張 瑾,封其華
(蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,江蘇 蘇州 215003)
抗合成酶綜合征(antisynthetase syndrome,ASS)是以肌肉非化膿性炎癥為特征的多系統(tǒng)自身免疫性結(jié)締組織病。病因尚不明確。多以肌無(wú)力為首發(fā)表現(xiàn),其特征是存在以下三種主要癥狀中的至少一種:肌炎,間質(zhì)性肺病,關(guān)節(jié)炎,機(jī)械手/腳可能出現(xiàn)的繼發(fā)癥狀,雷諾氏綜合征和/或發(fā)燒,以及在外周血中檢測(cè)到抗氨?;?tRNA合成酶抗體(ARS)[1]。它不易早期診斷,易累及肺部,未及時(shí)診治,病情可迅速發(fā)展至危重癥。本研究回顧分析確診的抗合成酶綜合征1 例的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、診斷和治療經(jīng)過(guò)及預(yù)后。
患兒,女,8 歲,因“間斷發(fā)熱20余天,四肢乏力3天”于2018年08月23日收治入院。入院前20余天前出現(xiàn)發(fā)熱,熱峰39 ℃,無(wú)抽搐,門(mén)診查血常規(guī)示白細(xì)胞11.35 ×109/L、淋巴細(xì)胞27.4%、中性粒細(xì)胞60.6%、C-反應(yīng)蛋白3.16 mg/L;先后予“頭孢克洛、阿莫西林克拉維酸鉀”治療后患兒體溫可降至正常。但入院前3天患兒出現(xiàn)四肢乏力,行走不穩(wěn),且入院當(dāng)天患兒再次出現(xiàn)發(fā)熱,為進(jìn)一步診治收住入院。既往史、個(gè)人史、家族史均無(wú)殊。入院體格檢查:心率108 次/min,呼吸26 次/min,體重25 kg,脈氧98%(未吸氧),血壓110/68 mmHg;神清,精神可,營(yíng)養(yǎng)良好,無(wú)特殊面容,全身無(wú)皮疹,雙手食指外側(cè)皮膚粗糙,呈機(jī)械手,頸部未及淋巴結(jié)腫大,扁桃體Ⅱ度腫大,無(wú)楊梅舌,無(wú)口唇皸裂,雙肺呼吸音粗,未聞及啰音,心律齊,未及雜音,腹軟,肝脾肋下未及,下肢肌力Ⅳ級(jí),肌張力正常,病理反射陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查:白蛋白30.1 g/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶832 U/L、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶961.9 U/L、肌酸激酶26 056.1 U/L;CKMB 419 ng/mL、肌紅蛋白>1 000.0 ng/mL;24 h尿總蛋白1 728 mg/24 h;補(bǔ)體C3 0.67 g/L、補(bǔ)體C4 0.14 g/L;鐵蛋白601 ng/mL;IL-6 10.9 pg/mL,IL-10 9.7 pg/mL;高敏C反應(yīng)蛋白、EB病毒DNA、曲霉菌抗原、隱球菌抗原、念珠菌抗原、G-試驗(yàn)、T-spot均陰性;自身抗體初篩:抗Jo-1強(qiáng)陽(yáng)性(+++)、抗Ro-52強(qiáng)陽(yáng)性(+++)、抗核抗體陽(yáng)性(+)、抗核抗體顆粒型1:100;肌炎抗體:抗Jo-1抗體IgG強(qiáng)陽(yáng)性(+++)、抗Ro-52抗體IgG強(qiáng)陽(yáng)性(+++);骨髓涂片、遺傳代謝(外送):未見(jiàn)異常。肌肉MRI:雙下肢軟組織彌漫性水腫考慮,關(guān)節(jié)未見(jiàn)異常;胸腹部CT:兩肺炎癥,兩側(cè)腋窩下多發(fā)小淋巴結(jié);肺功能:中度混合性通氣功能障礙。心臟超聲無(wú)殊。結(jié)合臨床癥狀及檢查確診為:1、抗合成酶綜合征,2、肺炎。予阿奇霉素、頭孢唑肟抗感染,入院后予小劑量甲潑尼龍靜滴,確診后予3 d大劑量甲潑尼龍沖擊后減量,并逐漸序貫為甲潑尼龍片口服;因入院后肌酶明顯升高,入院后予血液灌流及血漿置換,入院后半月后予環(huán)磷酰胺(0911-0912、1013-1014)、丙種球蛋白靜滴。后患兒體溫平穩(wěn),雙下肢肌力恢復(fù),出院時(shí)雙下肢肌力V級(jí),復(fù)查肌酸激酶1 056.6 U/L;自身抗體初篩:抗Jo-1陽(yáng)性(++)、抗核抗體陽(yáng)性;胸部高分辨CT:兩肺炎癥較前部分吸收。
出院后定期復(fù)診:長(zhǎng)期甲潑尼龍片口服,定期入院靜滴環(huán)磷酰胺共8 次,后期門(mén)診加用嗎替麥考酚酯口服治療。末次復(fù)診查肌力正常,復(fù)查CKMB、肌酸激酶正常;自身抗體:抗Jo-1可疑(±)、抗Ro-52弱陽(yáng)性(+)。
抗合成酶綜合征女性的發(fā)病率是男性的2~3倍,發(fā)病機(jī)制尚不完全明確,感染可能是誘因,可能存在HLA基因相關(guān)位點(diǎn)異常,值得探討??购铣擅妇C合征表現(xiàn)為肌炎為主,肺和/或關(guān)節(jié)受累,在某些情況下還表現(xiàn)為典型的皮膚癥狀,雷諾氏綜合征和/或發(fā)熱。若有肺間質(zhì)性改變,可能迅速進(jìn)展危及生命。
提示抗合成酶綜合征的肌炎特異性抗體,是ARS。目前已知有11 種抗合成酶抗體,其中8 種已被確定為有皮肌炎的臨床表現(xiàn)。迄今為止,抗Jo-1抗體是最常見(jiàn)的[1]。主要的8 種ARS為:Jo-1、PL-7、PL-12、EJ、OJ、KS、ZO、YRS/HA[2-3]。每個(gè)抗ARS的亞組中有抗合成酶綜合征的部分表現(xiàn),但每個(gè)表現(xiàn)出現(xiàn)幾率不同,雷諾現(xiàn)象在抗PL-12和抗PL-7患者中更常見(jiàn),機(jī)械手在抗Jo-1患者的頻率最高,多發(fā)性關(guān)節(jié)炎在抗Jo-1患者中最常見(jiàn),在抗OJ患者中很少見(jiàn),皮膚表現(xiàn)主要見(jiàn)于抗PL-12、抗PL-7、抗EJ的患者;抗Jo-1,抗EJ和抗PL-7屬于肌炎相關(guān),抗PL-12、抗KS和抗OJ與肌炎關(guān)系不大,大量抗PL-12陽(yáng)性的患者為無(wú)肌病性皮肌炎(CADM),抗KS和抗OJ幾乎僅與間質(zhì)性肺疾?。↖LD)相關(guān),幾乎所有患者在疾病過(guò)程中都會(huì)發(fā)生ILD[4-7]。可將這些患者分為三組:先肌炎后ILD的患者,先ILD后肌炎的患者,ILD、肌炎同時(shí)發(fā)生的患者[2]。抗Jo-1皮肌炎患者具有更多的肌肉和關(guān)節(jié)受累,更少的血管和皮膚受累,非Jo-1的ARS抗體與早期、更嚴(yán)重的ILD相關(guān),并且預(yù)后不良,生存率低。抗ARS抗體的篩選和鑒定有益于預(yù)測(cè)ILD的發(fā)作[3]。
其他檢查有助于診斷、鑒別診斷。根據(jù)臨床情況,這些可能包括以下各項(xiàng):肌肉酶、肌肉MRI、肌電圖(EMG)、肌肉活檢、肺功能檢查、肺部高分辨CT。
抗合成酶綜合征屬于特發(fā)性肌病(IIM)范疇,EULAR/ACR在2017年制定并驗(yàn)證了成人和青少年IIM的修訂分類(lèi)和診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。目前抗合成酶綜合征診斷依據(jù)主要為:檢出抗合成酶抗體,同時(shí)有其中兩種特征(ILD,炎性肌病、炎性關(guān)節(jié)炎)[9];抗ARS患者首次臨床診斷可為皮肌炎、多發(fā)性肌炎、無(wú)肌病性皮肌炎或間質(zhì)性肺炎;抗ARS患者常具有更突出或嚴(yán)重的肌炎和ILD,并且它們通常缺乏其他肌炎抗體的一些臨床特征[10]。臨床上除了與神經(jīng)肌肉疾病、內(nèi)分泌代謝疾病相鑒別外,與其他肌無(wú)力為首要表現(xiàn)的結(jié)締組織病鑒別也是一難點(diǎn),特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、系統(tǒng)性硬化癥、重疊綜合征及混合性結(jié)締組織病。關(guān)于SLE及系統(tǒng)性硬化癥都有明確的診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)。
目前抗合成酶綜合征的治療方案依據(jù)皮肌炎或多發(fā)性肌炎,主要為病情較輕者,首選潑尼松,劑量應(yīng)逐月減少,至肌肉功能改善的最小有效劑量。逐漸減量治療的總持續(xù)時(shí)間至少2 年;聯(lián)合甲氨蝶呤聯(lián)合免疫抑制,但對(duì)于患有肺間質(zhì)病變的患者,考慮甲氨蝶呤的肺毒性不建議選用,可選用嗎替麥考酚酯。對(duì)于臨床表現(xiàn)、病情較重者,建議予甲潑尼龍沖擊:20 mg/(kg·d),最大1 g,連3 d[11]。對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性患者(對(duì)激素?zé)o反應(yīng)/合并有間質(zhì)性肺炎),加用靜脈用丙種球蛋白(IVIG):1~2 g/(kg·月),IVIG還可以有效治療難治性ILD和與PM和DM相關(guān)的食道受累[12];免疫抑制劑可改為環(huán)孢素A(CsA),鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑在治療與肌炎相關(guān)的ILD中的有效性較好[13];對(duì)于嚴(yán)重危及生命的抗合成酶綜合征或合并間質(zhì)性肺炎,建議靜滴環(huán)磷酰胺[14];治療效果欠佳者可考慮生物制劑治療。本例患兒未治療前肌酶譜明顯升高,期間查高分辨CT提示兩肺炎癥,不排除肺間質(zhì)改變,為危重型,予血液透析、大劑量激素沖擊、環(huán)磷酰胺靜滴后病情明顯好轉(zhuǎn),后期定期復(fù)診評(píng)估預(yù)后較好。
綜上所述,抗合成酶綜合征多以肌無(wú)力為首發(fā)表現(xiàn),可有發(fā)熱、機(jī)械手、肺間質(zhì)病變?yōu)楸憩F(xiàn),易延誤診斷。引起抗合成酶綜合征的肌炎特異性抗體以抗Jo-1抗體陽(yáng)性最為常見(jiàn);兒童無(wú)力或肌酶明顯升高可有神經(jīng)內(nèi)外科、內(nèi)分泌遺傳代謝科等疾病的交叉,所以臨床醫(yī)師均應(yīng)對(duì)此疾病有所認(rèn)識(shí)。需結(jié)合臨床表現(xiàn)、皮膚查體、肌酶譜、血清肌炎特異性抗體、肌肉MRI及肺部高分辨CT等,以及時(shí)診斷、預(yù)防危重癥并及時(shí)合理治療,改善預(yù)后。