白細(xì)胞、血小板、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原檢測(cè)診斷新生兒感染性疾病的研究進(jìn)展

吳歡 王曉林

[摘要]新生兒感染性疾病指在新生兒期由于細(xì)菌、病毒、支原體、真菌等病原體感染機(jī)體引起的一類疾病，其中以細(xì)菌感染最為常見(jiàn)。盡管醫(yī)療衛(wèi)生條件得到顯著改善，更新、更有效的抗生素相繼問(wèn)世，但感染性疾病的發(fā)病率及死亡率仍居高不下。在全球范圍內(nèi)，感染是引起新生兒死亡和殘疾的主要原因，特別是在中-低等收入國(guó)家。早期診斷是治療的前提，但目前實(shí)驗(yàn)室尚不能提供具有高特異性、敏感性的指標(biāo)用于早期診斷感染性疾病。本文就實(shí)驗(yàn)室常用的感染指標(biāo)如白細(xì)胞、血小板、C-反應(yīng)蛋白、降鈣素原在診斷新生兒感染性疾病中臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]新生兒感染;白細(xì)胞;C-反應(yīng)蛋白;降鈣素原

[Abstract] Neonatal infectious diseases refer to diseases caused by bacterial， viral， mycoplasmal， fungal and other pathogens in the neonatal period， among which bacterial infections are the most common. Despite significant improvements in health conditions， newer and more effective antibiotics have emerged， but the incidence and mortality of infectious diseases remain high. Globally， infection is the main cause of death and disability in newborns， especially in middle-low income countries. Early diagnosis is the premise of treatment， but currently the laboratory is not able to provide indicators with high specificity and sensitivity for early diagnosis of infectious diseases. This article reviews the research progress of clinically used infection indicators such as white blood cells， platelet， C-reactive protein and procalcitonin in the diagnosis of neonatal infectious diseases.

[Key words] Neonatal infection; White blood cells; Platelet; C-reactive protein; Procalcitonin

新生兒感染性疾病在新生兒疾病譜占有相當(dāng)大的比例，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，全球每年約有100萬(wàn)患兒因此病死亡[1]。由于新生兒感染性疾病發(fā)生后缺乏特異性癥狀表現(xiàn)及體征改變，給早期診斷帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。新生兒免疫功能低下，病情易迅速惡化，在短時(shí)間內(nèi)可進(jìn)展為彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、肺動(dòng)脈高壓、充血性心力衰竭、休克等危重癥，如處理不及時(shí)將嚴(yán)重威脅患兒生命[2]。早期識(shí)別新生兒感染仍然是當(dāng)前臨床醫(yī)生面臨的最大挑戰(zhàn)之一，診斷的延遲及不恰當(dāng)?shù)闹委熍c患兒的死亡密切相關(guān)[3]。感染性疾病的確診檢查，如留取血、痰、分泌物、腦脊液等標(biāo)本行細(xì)菌分離培養(yǎng)、涂片鏡檢等方法，陽(yáng)性率低且耗時(shí)長(zhǎng)，不利于疾病的早期診斷，標(biāo)本的采集也常給患兒造成一定的損害，待結(jié)果回報(bào)后再確定相關(guān)治療方案易錯(cuò)過(guò)疾病的最佳治療時(shí)間[1]。目前，常用的感染指標(biāo)如白細(xì)胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、C-反應(yīng)蛋白（C-creative protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）或白細(xì)胞介素-8（IL-8）、血清降鈣素原（procalcitonin，PCT）可對(duì)新生兒感染疾病的診斷提供重要價(jià)值。另外，血液循環(huán)中的細(xì)胞表面標(biāo)志物質(zhì)，如CD14、CD64、HLA-DR等，也可提供一定的診斷價(jià)值，但尚未在臨床中廣泛開(kāi)展及應(yīng)用于感染性疾病診療中[2]。本文就WBC、PLT、CRP、PCT 4種臨床上常用于診斷感染性疾病的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)在新生兒感染性疾病中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 WBC

WBC是目前國(guó)內(nèi)外各級(jí)醫(yī)院用于診斷感染性疾病最常用的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之一，血常規(guī)檢測(cè)具有檢測(cè)速度快、方便、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)。WBC在非特異性免疫系統(tǒng)中起著十分重要的作用，處于抵御各種病原體的第一線，當(dāng)機(jī)體存在炎癥反應(yīng)時(shí)，血液中的WBC常升高。新生兒外周血象有其自身特點(diǎn)，出生后WBC計(jì)數(shù)較高，早期波動(dòng)大，生后第1天WBC為（15～20）×109/L，3 d后明顯下降，5 d后接近嬰兒值，其分類中以中性粒細(xì)胞為主，4～6 d與淋巴細(xì)胞相近，以后淋巴細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)[4]。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，WBC易受諸多因素的影響，如年齡、嬰兒啼哭、外界環(huán)境、藥物治療、自身免疫狀況等。因此，WBC水平升高不一定能準(zhǔn)確診斷疾病及反映病情的嚴(yán)重程度。外周血液循環(huán)中的WBC占全身WBC的比例不足50%，如果感染非常局限且輕微，WBC可正常，但中性粒細(xì)胞比例會(huì)增加;中度感染時(shí)，WBC升高，>20×109/L;嚴(yán)重感染時(shí)，WBC顯著增高，其中以中性粒細(xì)胞增多為主，且有明顯的核左移現(xiàn)象。由于新生兒WBC波動(dòng)大、受干擾因素多、機(jī)體反應(yīng)能力差等原因，機(jī)體受感染時(shí)WBC可升高、不變或降低。

一項(xiàng)多中心研究指出，出生后24 h檢測(cè)WBC與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，其值越低，血培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性率越高[3，6]。但王小芳等[7]的研究認(rèn)為，WBC不能很好地預(yù)測(cè)血培養(yǎng)結(jié)果，在早期診斷及區(qū)分革蘭陽(yáng)性球菌與革蘭陰性桿菌感染方面作用不大，可能與WBC的影響因素較多有關(guān);WBC在全身感染時(shí)既可升高也可降低，因此WBC升高并不一定能準(zhǔn)確反應(yīng)病情的嚴(yán)重程度。李素萍等[8]的研究認(rèn)為，PCT、超敏CRP（hs-CRP）和WBC在新生兒感染性疾病早期均具有一定的臨床診斷價(jià)值， PCT可作為新生兒感染性疾病早期快速、靈敏度和特異度均高的理想檢測(cè)指標(biāo)， hs-CRP可作為新生兒感染性疾病早期診斷的敏感卻非特異性的指標(biāo)，而WBC不宜單獨(dú)作為診斷早期新生兒感染性疾病的指標(biāo)。

2 PLT

PLT是血常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目中的重要組成部分，研究已證實(shí)感染會(huì)使PLT數(shù)量及血小板體積（mean platelet volume，MPV）發(fā)生改變，因此PLT可作為診斷感染性疾病的指標(biāo)之一。PLT由成熟骨髓巨核細(xì)胞經(jīng)胞質(zhì)裂解脫落產(chǎn)生，是最小的血細(xì)胞，其平均壽命為7～10 d。新生兒PLT計(jì)數(shù)為（150～450）×109/L，其在止血、傷口愈合、炎癥反應(yīng)、血栓形成等病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[9]。PLT減少原因分為先天性因素、感染因素、免疫因素。感染引起的PLT減少，發(fā)病機(jī)制包括：病原微生物作為抗原吸附于PLT表面，激活補(bǔ)體，從而破壞PLT;內(nèi)毒素可直接損害血管內(nèi)皮細(xì)胞及PLT，增加PLT破壞;感染導(dǎo)致的DIC可使PLT過(guò)度消耗;病原微生物侵入造血器官，導(dǎo)致PLT生成較少[10]。PLT<100×109/L即可診斷PLT減低，其中PLT為（20～100）×109/L為輕度減低，（5～<20）×109/L為中度減低，<5×109/L為重度減低。PLT減低可增加出血風(fēng)險(xiǎn)，最嚴(yán)重的會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)出血或肺出血，將直接導(dǎo)致患兒死亡或遺留嚴(yán)重后遺癥[11]。新生兒WBC易受多種因素影響，波動(dòng)較大，同WBC相比，PLT相對(duì)穩(wěn)定，在新生兒發(fā)生感染性疾病時(shí)PLT改變較成人更為敏感。在急性感染的早期，PLT數(shù)值就會(huì)下降，且隨著感染的進(jìn)展，其數(shù)值呈進(jìn)行性下降;若治療有效，PLT數(shù)值相應(yīng)增高[12]。新生兒敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎、慢性宮內(nèi)缺氧、TORCH感染、DIC等疾病均可引起新生兒（特別是早產(chǎn)兒）PLT減少，其中以新生兒敗血癥最為常見(jiàn)[11]。

Yang等[13]將早產(chǎn)兒分為細(xì)菌性敗血癥組、真菌性敗血癥組及無(wú)感染組患兒，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)敗血癥組患兒的PLT明顯低于無(wú)感染組患兒，且真菌性敗血癥組患兒PLT降低較細(xì)菌性敗血癥組更為顯著（P<0.05）。該研究提示PLT在早期診斷新生兒敗血癥具有重要價(jià)值，且對(duì)真菌性敗血癥的診斷價(jià)值更大。陳取永[14]的研究分析了PCT、IL-6、IL-8、CRP、PLT、MPV等6項(xiàng)指標(biāo)在新生兒細(xì)菌性敗血癥的臨床診斷價(jià)值，認(rèn)為以上指標(biāo)均可為新生兒早期感染提供診斷線索，其中PLT的敏感性及特異性可高達(dá)80%、69%，新生兒細(xì)菌性敗血癥患兒PLT顯著降低，MPV代償性增加，兩者成負(fù)相關(guān)。MPV代償性增加可彌補(bǔ)血小板減少引起的不良后果，有利于更大限度地發(fā)揮PLT功能[15]。

3 CRP

CRP是目前研究最為廣泛的感染性標(biāo)志物，具有檢測(cè)方便、快速、成本低等特點(diǎn)。1930年，由來(lái)自洛克菲勒大學(xué)的Tillett和Francis在肺炎鏈球菌患者的血清中首次發(fā)現(xiàn)CRP并對(duì)其進(jìn)行描述。截至20世紀(jì)50年代，已在70多種疾病中檢測(cè)到了CRP，包括急性細(xì)菌、病毒及其他感染性疾病，以及非感染性疾病，如急性心肌梗死、風(fēng)濕性疾病、惡性腫瘤等，所有這些不同病因的疾病都存在炎癥反應(yīng)和（或）組織損傷[16]。新生兒窒息、顱內(nèi)出血、急性呼吸窘迫綜合征、產(chǎn)程延長(zhǎng)等非感染性因素也可使新生兒血漿CRP水平升高。CRP是在炎性細(xì)胞因子的作用下由肝臟產(chǎn)生的非特異性急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，在外傷、手術(shù)、感染等炎癥反應(yīng)性疾病中具有減輕炎癥反應(yīng)，促進(jìn)組織修復(fù)的作用。正常人血清中的CRP含量極低，一般不超過(guò)8 mg/L，當(dāng)機(jī)體存在急性炎癥反應(yīng)和/或組織損傷時(shí)，血漿CRP可在4～6 h內(nèi)迅速上升，48 h達(dá)高峰，其血漿水平可達(dá)正常時(shí)的1000倍以上，當(dāng)炎癥得到控制后其水平迅速下降[7]。CRP的半衰期為19 h左右，其分解代謝速率與疾病種類、血漿水平無(wú)關(guān)[17]。新生兒血漿CRP的升高表明其自身合成增加，因?yàn)樵谔浩冢阁wCRP幾乎不通過(guò)胎盤傳遞給胎兒，因此在臨床上可通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)CRP來(lái)早期診斷并監(jiān)測(cè)相關(guān)疾病的活動(dòng)狀態(tài)[18]。但新生兒在出生后3 d內(nèi)，CRP有一個(gè)生理性的增高過(guò)程，考慮與分娩及母體因素有關(guān)[16]。

有研究學(xué)者認(rèn)為，新生兒肝臟功能不成熟，且免疫功能尚未完善，免疫功能低下致使免疫應(yīng)答延遲甚至無(wú)應(yīng)答，新生兒CRP水平較成人低，CRP反應(yīng)的靈敏度也較低[19]。王小芳等[7]的研究顯示，細(xì)菌感染時(shí)CRP顯著升高，病毒感染時(shí)CRP可正?；蜉p度升高;革蘭陰性桿菌感染較革蘭陽(yáng)性球菌感染時(shí)的CRP水平要高。因此，CRP檢測(cè)有助于細(xì)菌性感染與病毒性感染的診斷與鑒別診斷，對(duì)抗生素的選擇亦有指導(dǎo)作用。在細(xì)菌感染性疾病的治療過(guò)程中，CRP對(duì)抗生素使用效果的反應(yīng)較緩慢，而PCT對(duì)抗生素使用效果的反應(yīng)較快。Chiu等[20]回顧性分析了1231例年齡在0～3個(gè)月具有發(fā)熱癥狀的急診患兒，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染組患兒的體溫、中性粒細(xì)胞百分比、CRP值較其他組高，但血紅蛋白值低于正常，且CRP>25 mg/L可很好地預(yù)測(cè)急性細(xì)菌感染。

4 PCT

PCT是近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究最熱的感染性標(biāo)志物，具有較高的特異性及敏感性。PCT是降鈣素的前體，在甲狀腺C細(xì)胞合成的一種無(wú)生物活性的生物多肽，相對(duì)分子量為13 KD，由116個(gè)氨基酸組成，半衰期為25～30 h[21]。PCT可通過(guò)蛋白水解酶水解為許多小的片段，最終形成氨基PCT、成熟的降鈣素和鈣抑肽[22]。PCT在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞合成，正常人體內(nèi)含量往往低于0.1 ng/l，且表達(dá)區(qū)域局限，僅存在于甲狀腺中[23]。當(dāng)機(jī)體存在感染時(shí)，外周各臟器均可表達(dá)分泌PCT，如肝、腎、肺等，致使其水平迅速增高。相關(guān)研究表明[24]，PCT的增高與細(xì)菌內(nèi)毒素和一些炎癥細(xì)胞因子（如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-26等）密切相關(guān)，其水平和炎性反應(yīng)程度成正相關(guān)，增高水平與病死率正相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明，在健康志愿者體內(nèi)注射小劑量的細(xì)菌內(nèi)毒素后，1 h即可在血漿中檢出PCT，6～8 h迅速上升，12 h達(dá)平臺(tái)期，2～3 h下降至正常范圍[25]。PCT在機(jī)體受感染后上升較CRP時(shí)間早，在體內(nèi)外穩(wěn)定性好，采集標(biāo)本后室溫下數(shù)小時(shí)不受影響，檢測(cè)方法簡(jiǎn)便、可靠、耗時(shí)短，但同血常規(guī)及CRP檢測(cè)相比，其成本高，在很多基層醫(yī)院尚未開(kāi)展此項(xiàng)檢查[26]。據(jù)報(bào)道[27]，足月新生兒出生后血漿PCT會(huì)有生理性的升高，在生后24 h達(dá)最高值，隨后逐漸下降，3 d降至正常成人水平。

Su等[28]在臍血或母體血液炎癥標(biāo)志物的檢測(cè)對(duì)新生兒敗血癥的早期診斷的系統(tǒng)回顧性及Meta分析中指出，臍血PCT對(duì)新生兒早期感染的診斷具有十分重要的價(jià)值，而CRP及WBC對(duì)其診斷及排除診斷的價(jià)值較小。有資料顯示，PCT與細(xì)菌感染及膿毒癥等疾病的關(guān)系密切，在有嚴(yán)重的細(xì)菌感染并伴全身性表現(xiàn)時(shí)，血清PCT水平會(huì)明顯升高，經(jīng)抗生素治療后其水平迅速下降，對(duì)臨床上抗生素的使用具有指導(dǎo)意義[29]。Adib等[26]在對(duì)比PCT與CRP在診斷新生兒敗血癥的研究中指出，PCT的敏感性明顯高于CRP，PCT對(duì)于評(píng)估感染的嚴(yán)重程度具有更重要的意義。Quadir等[30]對(duì)近年來(lái)在學(xué)術(shù)會(huì)議上多次提出的PCT在診斷新生兒敗血癥及細(xì)菌感染的高敏感性及特異性提出質(zhì)疑，認(rèn)為PCT不能獨(dú)立作為診斷新生兒感染的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，仍需結(jié)合臨床實(shí)際及其他檢查結(jié)果綜合分析。

5小結(jié)

臨床上用于診斷感染的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)很多，但都存在各自的不足，目前尚無(wú)一種指標(biāo)能完全、準(zhǔn)確、快速、經(jīng)濟(jì)的診斷感染性疾病。現(xiàn)如今，人們對(duì)醫(yī)療救治水平的要求極高，特別是對(duì)新生兒這一特殊群體。綜合比較，PCT是目前診斷新生兒感染價(jià)值較好的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，特別是在早期診斷細(xì)菌感染性疾病上，具有高特異性及敏感性。PCT與CRP聯(lián)合檢測(cè)可提高感染性疾病診斷的準(zhǔn)確性，減少漏診率。血常規(guī)檢測(cè)具有方便、經(jīng)濟(jì)、快速等特點(diǎn)，其中包括的WBC、PLT對(duì)診斷感染性疾病可提供一定的參考價(jià)值，但敏感性及特異性相較于PCT、CRP低，WBC、PLT、CRP、PCT四者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)早期診斷新生兒感染的價(jià)值更高，臨床可操作性大，但目前關(guān)于四者聯(lián)合檢測(cè)用于診斷新生兒感染的研究數(shù)據(jù)尚不多。新生兒感染早期缺乏特異性表現(xiàn)及體征，加上新生兒免疫功能低下，感染易加重，早期識(shí)別至關(guān)重要，關(guān)于感染標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)用于診斷新生兒感染研究很多，但對(duì)哪些感染指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)無(wú)統(tǒng)一定論。聯(lián)合檢測(cè)能夠提高感染性疾病的檢出率，但要達(dá)到100%的靈敏度、特異度仍很難做到。聯(lián)合檢測(cè)用于診斷感染性疾病是當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，還需大量研究深入探索。

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（收稿日期：2019-10-24? 本文編輯：閆? 佩）