卵巢卵黃囊瘤的治療及預后

宗璇，楊佳欣，張穎，曹冬焱，俞梅，沈鏗，向陽，潘凌亞，吳鳴

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730)

卵黃囊瘤是惡性生殖細胞腫瘤一種常見的組織學亞型，好發(fā)于性腺(卵巢和睪丸)，也可見于陰道、縱隔等[1-2]。卵巢卵黃囊瘤常見于兒童及年輕女性，其對化療敏感，多數(shù)患者經(jīng)過手術(shù)及正規(guī)化療后可得以長期生存，復發(fā)患者預后較差[2]。甲胎蛋白(AFP)是卵黃囊瘤較為特異的腫瘤標志物，可用于評估治療效果和監(jiān)測復發(fā)[3]。目前，關(guān)于卵巢卵黃囊瘤的認識多來自于單中心小樣本量回顧性分析，且多數(shù)研究納入其他組織學亞型，研究混雜因素多、統(tǒng)計效率低。本研究回顧性分析了2010年1月至2018年12月于北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科接受治療的94例單純性卵巢卵黃囊瘤患者的臨床資料，旨在總結(jié)其臨床特征、治療方案及其預后，以增加醫(yī)師對該疾病的認識。

資料與方法

一、臨床資料

收集2010年1月至2018年12月期間，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的94例卵巢卵黃囊瘤患者的臨床資料。其中64例患者于外院接受初次腫瘤手術(shù)。轉(zhuǎn)診患者原發(fā)腫瘤組織病理均經(jīng)我院病理科專家復核。

二、研究方法

1.資料收集：收集并分析患者的臨床資料，包括年齡、初發(fā)癥狀、血清腫瘤標志物、腫瘤大小、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)分期、手術(shù)途徑及方式、化療方案及療程、復發(fā)及復發(fā)后治療等。

2.隨訪：完成治療后，患者規(guī)律隨訪。治療完成后前2年每2～4個月隨訪1次，此后每年隨訪1次。隨訪內(nèi)容包括體格檢查、血清腫瘤標志物及影像學檢查，患者可于當?shù)蒯t(yī)院完成上述檢查項目。隨訪方式包括門診或電話隨訪，隨訪截止至2019年7月或患者死亡日。

3.指標定義：手術(shù)完全切凈的定義是術(shù)中探查無肉眼殘留病灶；復發(fā)的定義是腫瘤初始治療達臨床完全緩解，停止治療1月后出現(xiàn)血清腫瘤標志物AFP升高和/或腫瘤復發(fā)的影像學證據(jù)；總體生存期(OS)定義為自初次腫瘤手術(shù)至患者死亡日或隨訪截止日期的時間間隔；無進展生存期(PFS)定義為自初次腫瘤手術(shù)至患者復發(fā)或隨訪截止日期的時間間隔。

三、統(tǒng)計學方法

結(jié) 果

一、卵巢卵黃囊瘤患者的臨床特征

2010年1月至2018年12月于北京協(xié)和醫(yī)院接受治療的卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者共259例，其中病理確診為單純性卵巢卵黃囊瘤患者共94例，占36.3%。中位年齡21歲(1～39歲)，74.5%發(fā)病年齡集中在11～30歲(70/94)?；颊呔驮\原因較多，多為盆腔包塊、腹痛、腹脹等，值得注意的是，有5例患者因發(fā)生卵巢囊腫扭轉(zhuǎn)行急診手術(shù)，3例患者術(shù)前合并胸腔積液；4例患者因原發(fā)閉經(jīng)就診，術(shù)后診斷為“46，XY單純性腺發(fā)育不全”。91.5%的患者腫瘤為單側(cè)(86/94)，F(xiàn)IGO分期Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ分別占52.1%、5.3%、35.1%、7.5%。中位腫瘤直徑為13 cm(8～20 cm)，69例出現(xiàn)術(shù)前腫瘤破裂(表1)。除12例患者術(shù)前未行腫瘤標志物檢查外，余患者均有血AFP顯著升高(674～200 000 ng/ml)。4例術(shù)后證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中1例為初始治療前即出現(xiàn)盆腔、腹主動脈旁、縱隔及鎖骨下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，余3例為復發(fā)伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

表1 94例卵巢卵黃囊瘤患者臨床特征(n=94)

注：a僅75例有腫瘤大小數(shù)值記錄

二、治療方案

1.初次手術(shù)方案：30例患者于我院完成初次腫瘤手術(shù)，64例患者于外院完成初次腫瘤手術(shù)，其中30例術(shù)后轉(zhuǎn)診于我院繼續(xù)后續(xù)化療。手術(shù)途徑包括經(jīng)腹(85例)和腹腔鏡(9例)，76例(80.9%)患者選擇保留生育功能，31例(33%)患者實施淋巴結(jié)切除，80例(85.1%)患者的腫瘤完全切凈(表2)。保留生育功能的患者選擇了單側(cè)附件切除(68/76，89.5%)和單純囊腫剝除(8/76，10.5%)。31例切除淋巴結(jié)的患者中，26例患者于初次手術(shù)時行腹盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，其中1例術(shù)后證實轉(zhuǎn)移；5例患者復發(fā)后行淋巴結(jié)切除，其中3例術(shù)后證實轉(zhuǎn)移。8例患者病灶累及雙側(cè)附件，其中2例行雙側(cè)卵巢囊腫剔除。

2.初次化療方案：88例患者術(shù)后接受化療，占93.6%，其中84例患者化療方案為順鉑/依托泊苷/博來霉素(PEB)，1例患者因依托泊苷過敏行順鉑/長春新堿/博來霉素(PVB)方案，1例患者行奧沙利鉑/依托泊苷/博來霉素方案，2例患者行紫杉醇/順鉑方案。中位化療療程為5.5個(3～10個)，八成以上患者術(shù)后化療療程≤6個(71/88)。AFP用于監(jiān)測化療效果，74例患者(84.1%)術(shù)后輔助化療3個療程后AFP降至正常。

表2 患者手術(shù)情況(n=94)

3.復發(fā)后治療：28例患者復發(fā)，治療手段包括挽救性手術(shù)及化療。2例患者復發(fā)后行挽救性化療，3例患者復發(fā)后先期化療1個療程后再行手術(shù)，余23例患者復發(fā)后先行挽救性手術(shù)。

三、隨訪結(jié)果

中位隨訪時間30.5個月(6～96個月)，隨訪期間9例死亡，28例復發(fā)，復發(fā)率29.8%。94例患者的5年總體生存率77.3%，5年無進展生存率68.6%。6例初始治療未行化療患者均復發(fā)，平均復發(fā)時間間隔3.3個月，5例患者經(jīng)過治療后得以完全緩解。術(shù)后接受輔助化療的88例患者，根據(jù)FIGO分期進行分層，分為Ⅰ/Ⅱ期和Ⅲ/Ⅳ期，5年OS分別為83.5%和60.6%，5年P(guān)FS分別為85.7%和56.8%。

四、影響卵黃囊瘤患者預后的單因素及多因素分析結(jié)果

1.單因素Cox回歸分析：結(jié)果顯示，卵黃囊瘤患者PFS的顯著影響因素包括FIGO分期、腫瘤單雙側(cè)、初次手術(shù)是否完全切凈、初次治療是否接受化療(P<0.05)，而OS的顯著影響因素僅為初次手術(shù)是否安全切凈(P<0.05)；年齡大小、初潮與否、腫瘤大小及是否破裂、大網(wǎng)膜及淋巴結(jié)是否切除、術(shù)前AFP及一程化療后AFP水平高低均不影響患者PFS和OS(P均>0.05)(表3)。

2.多因素Cox回歸分析：結(jié)果顯示，初次治療是否接受化療[HR=0.015，95%CI(0.003，0.069)，P<0.001]和初始手術(shù)是否殘留腫瘤[HR=3.753，95%CI(1.480，9.516)，P=0.005]為影響PFS的獨立危險因素，初次手術(shù)徹底性是影響OS的獨立危險因素[HR=7.518，95%CI(2.352，21.787)，P=0.001](表4)。

表3 單純性卵巢卵黃囊瘤患者預后的單因素分析

表4 單純性卵巢卵黃囊瘤患者預后的多因素分析

討 論

本研究為樣本量較大的卵黃囊瘤單中心回顧性研究。卵巢卵黃囊瘤多局限于單側(cè)且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低，多數(shù)患者可保留生育功能。術(shù)后化療以及初始手術(shù)徹底性是影響患者復發(fā)的獨立危險因素。

不同于其他腫瘤，卵巢惡性生殖細胞腫瘤(MOGCTs)預后較好[4]。對于早期患者，5年生存率可達90%以上，而復發(fā)和難治腫瘤多含卵黃囊瘤成分[4-5]。Nasioudis等[6]總結(jié)了2004年至2014年美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫中的卵巢卵黃囊瘤數(shù)據(jù)，分析顯示5年總體生存率為83.1%。而本研究中，患者5年總體生存率為77.3%，考慮可能是由于本中心作為全國疑難病例轉(zhuǎn)診中心，納入的復發(fā)耐藥患者數(shù)目較多。若僅分析我院初治病例，卵巢卵黃囊瘤患者5年總體生存率為85.7%，與目前的文獻報道基本一致。

化療敏感是MOGCTs的特征之一。既往文獻報道，輔助化療是影響卵黃囊瘤預后的獨立危險因素[6-7]。Nasioudis等[6]回顧性分析561例卵巢卵黃囊瘤患者臨床資料，發(fā)現(xiàn)接受了化療的患者總體生存率較高。Cicin等[7]發(fā)現(xiàn)接受順鉑/依托泊苷/博來霉素化療的卵巢卵黃囊患者預后優(yōu)于接受其他化療方案的患者。故美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南指出，無論期別，卵巢卵黃囊瘤術(shù)后均應接受一線化療[8]。但化療對肺臟、腎臟等長期不可逆損傷不容忽視[9-10]。近年來，國外腫瘤專家嘗試對I 期MOGCTs采取術(shù)后隨訪觀察的管理策略，即初始手術(shù)完全切凈、無殘留腫瘤、術(shù)后密切監(jiān)測腫瘤標志物而非立即采取輔助化療。既往研究多為無性細胞瘤或未成熟畸胎瘤，而卵巢卵黃囊瘤例數(shù)較少。Billmire等[11]報道了25例I 期兒童及青少年MOGCTs(0～16歲)采取了上述隨訪觀察策略，術(shù)前AFP升高的患者23例，其中12例于術(shù)后1～8月內(nèi)復發(fā)，11例復發(fā)患者經(jīng)過挽救性治療后得以完全緩解。Newton等[12]報道了4例Ⅰ期術(shù)后未行化療的卵巢卵黃囊瘤患者，其中3例復發(fā)，但均得以控制。本研究中6例未行術(shù)后化療患者均復發(fā)，其中5例得以緩解。由此可見，不接受化療的患者復發(fā)率較高，但復發(fā)后被挽救的幾率也非常高。2018年歐洲腫瘤學會(ESMO)指南指出，對于術(shù)后腫瘤標志物正常的I期卵巢卵黃囊瘤患者，在充分知情同意情況下，可采取術(shù)后密切隨診[13]。未來，需要前瞻性臨床研究進一步探討早期卵巢卵黃囊瘤治療策略，并尋找可用于危險分層的指標。

手術(shù)徹底性是否影響卵巢卵黃囊瘤患者的預后一直存在爭議。Kawai等[14]首次報道術(shù)后殘余腫瘤超過2 cm的患者5年生存率僅36%，顯著低于術(shù)后殘余腫瘤小于2 cm的卵巢卵黃囊瘤患者5年生存率(82%)(P<0.05)。隨后，Nawa等[15]和Wang等[16]也報道了初始手術(shù)術(shù)后殘余病灶小的患者預后更好。而2017年發(fā)表的納入樣本量最大的卵巢卵黃囊瘤回顧性研究中并沒有發(fā)現(xiàn)術(shù)后存在殘余腫瘤與患者預后差相關(guān)，作者推測可能是由于卵巢卵黃囊瘤化療治療效果好[6]。本研究中結(jié)果顯示初始手術(shù)切凈與否是影響卵黃囊瘤PFS和OS的獨立危險因素。而既往文獻中報道的其他與卵巢卵黃囊瘤預后相關(guān)的因素，包括年齡、FIGO分期、腫瘤直徑，術(shù)前AFP水平及AFP下降至正常的時間等[6-7，14-17]，在本研究中均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學意義。

卵巢卵黃囊瘤發(fā)病年齡早，既往研究多比較兒童及青少年與青年患者之間預后有無差別，很少有研究比較圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后患者與青年患者之間的預后。近期大規(guī)模回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡大的卵巢卵黃囊瘤患者(年齡超過35歲或40歲)往往腫瘤分期晚，即使經(jīng)過更徹底的手術(shù)以及化療，其總體生存率仍顯著低于年輕患者，考慮兩者在發(fā)病機制上可能存在不同[6，18]。在本研究中，2例患者年齡超過35歲(36歲和39歲)，F(xiàn)IGO分期均為Ⅲc期，且術(shù)前AFP均超過100 000 ng/ml，1例患者復發(fā)，目前仍在治療中；另1例患者距初始治療結(jié)束已經(jīng)12個月，目前隨訪中。

綜上所述，卵巢卵黃囊瘤多局限于單側(cè)，無論分期均可行保留生育功能的手術(shù)。術(shù)后未行化療的患者，復發(fā)幾率顯著升高，但多數(shù)可經(jīng)挽救性治療得以完全緩解。初始手術(shù)徹底性是影響卵巢卵黃囊瘤患者復發(fā)和預后的關(guān)鍵因素。