慢性萎縮性胃炎的診治進(jìn)展

王曉楠，張亞峰，許翠萍*

(山西醫(yī)科大學(xué)1.第一臨床醫(yī)學(xué)院，2.第一醫(yī)院，山西 太原 030001)

慢性萎縮性胃炎(Chronic Atrophic Gastritis，CAG)是消化系統(tǒng)常見的慢性炎癥性疾病，以胃黏膜上皮反復(fù)受損導(dǎo)致胃固有腺體萎縮、數(shù)目減少，伴或不伴腸上皮化生為主要病理表現(xiàn)，被世界衛(wèi)生組織公認(rèn)為癌前病變。CAG是多種因素共同作用的結(jié)果，幽門螺桿菌(Helicobactor pylori ，H.pylori)感染是CAG的主要致病因素。研究發(fā)現(xiàn)，有H.pylori感染史和有CAG血清學(xué)證據(jù)的病人，白細(xì)胞端粒長度明顯縮短[1]。此外，CAG還與環(huán)境、宿主對H.pylori感染的反應(yīng)性、膽汁反流、免疫、遺傳、年齡、高鹽飲食、吸煙、過量飲酒等因素有關(guān)。流行病學(xué)資料顯示，其患病率隨年齡增長而升高[2]，約0.1%～0.25%的CAG可進(jìn)展為胃癌。進(jìn)展期胃癌的5年生存率不足20%,相反，早期胃癌的5年生存率高達(dá)90%～95%，預(yù)后良好[3]。因此，早期診斷與及時(shí)治療CAG可降低胃癌的發(fā)生率和病死率。

1 慢性萎縮性胃炎診斷

CAG病人臨床癥狀及體征均無明顯特異性，診斷主要依靠血清學(xué)檢測和胃鏡檢查，以胃黏膜組織病理學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn)。在中醫(yī)學(xué)范疇，病情嚴(yán)重者可表現(xiàn)為典型的暗紅舌、胖大舌以及黃厚苔。

1.1 血清學(xué)檢測

1.1.1 血清胃蛋白酶原檢測 胃蛋白酶原(Pepsinogen，PG)是胃蛋白酶的無活性前體，可反映胃黏膜分泌功能，分為PGⅠ和PGⅡ兩種亞型，通常將PGI≤70 g/L且PGR≤3.0作為診斷CAG的臨界值。最近一項(xiàng)對PG作為CAG篩查試驗(yàn)在中國健康體檢人群中有效性的評估建議將PGI≤50.3 g/L作為診斷CAG的臨界值，當(dāng)H.pylori陽性時(shí)，將PGR≤4.28作為診斷重度萎縮的臨界值，H.pylori陰性時(shí)，PGR值可適當(dāng)放寬至6.28[4]。

1.1.2 血清胃泌素-17檢測 胃泌素-17(Gastrin-17，G-17)是一種由胃竇G細(xì)胞特異性分泌的蛋白質(zhì)，血清G-17水平波動(dòng)可提示萎縮的部位，胃竇萎縮時(shí)，G-17降低；胃體萎縮時(shí)，G-17升高；多灶萎縮時(shí)，G-17降低或正常。除此之外，G-17與萎縮程度也具有一定相關(guān)性，胃竇萎縮時(shí)，G-17隨著萎縮程度加重逐漸降低，胃體萎縮時(shí)，G-17隨著萎縮程度加重逐漸升高。

1.1.3 H.pylori感染檢測 超過90%的感染者都有H.pylori特異性IgG抗體，70%存在IgA抗體和H.pylori蛋白，包括VacA蛋白和CagA蛋白，可用于H.pylori檢測。尿素呼氣試驗(yàn)(Urea Breathing Test，UBT)：包括13C UBT和14C UBT，是臨床最常用的檢測H.pylori的非侵入性試驗(yàn)。一項(xiàng)薈萃分析肯定了PG、G-17和血清抗H.pylori抗體檢測聯(lián)合診斷CAG的可靠性，其總敏感性為74.7%，總特異性為95.6%[5]。

1.1.4 壁細(xì)胞抗體的檢測 壁細(xì)胞抗體(Parietal Cell Antibody，PCA)是漿細(xì)胞分泌的針對胃壁細(xì)胞表面H+/K+-ATP酶和胃泌素受體的免疫球蛋白，是自身免疫性萎縮性胃炎(Autoimmune Atrophic Gastritis，AAG)的標(biāo)志物，且有研究發(fā)現(xiàn)PCA陽性病人紅細(xì)胞減少和高同型半胱氨酸發(fā)生率遠(yuǎn)高于對照組，可為AAG的預(yù)測與發(fā)現(xiàn)提供重要意義[6]。

1.1.5 其他 此外，有研究證實(shí)，Runx3啟動(dòng)子區(qū)CpG13、CpG14和CpG15的甲基化可作為CAG診斷和臨床治療的生物標(biāo)志物[7]。Edith Lahner等人發(fā)現(xiàn)，以胃壁細(xì)胞H+/K+-ATPase質(zhì)子泵為靶點(diǎn)的循環(huán)自身抗體ATP4A和ATP4B亞組對CAG診斷的準(zhǔn)確率極高[8]。有資料顯示，miR-101-3p的血清表達(dá)在CAG病人中顯著低于正常對照組，聯(lián)合PG檢測對CAG具有較高的診斷價(jià)值[9]。另有日本一項(xiàng)研究表明乳酸菌在腸道菌群中的比例與CAG的嚴(yán)重程度有關(guān)[10]，但其能否為CAG的診斷提供新的方法仍有待驗(yàn)證。

1.2 內(nèi)鏡及組織病理學(xué)檢查

白光內(nèi)鏡是判斷胃黏膜萎縮的基本方法，然而它存在低靈敏度、低特異性和觀察者間主觀判斷差異的可能性。采用NBI、FICE、激光共聚焦顯微內(nèi)鏡(CLE)等檢查能提高診斷準(zhǔn)確性。放大內(nèi)鏡結(jié)合染色、窄帶成像或藍(lán)光成像可以識別化生性改變，從而可以在高度懷疑腸化的區(qū)域進(jìn)行“目標(biāo)活檢”，從而提高診斷準(zhǔn)確性。最新發(fā)現(xiàn)顯示，人工智能卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)-CAG模型可通過胃鏡圖像進(jìn)行診斷，提高準(zhǔn)確性、敏感性和特異性[11]。

1.2.1 內(nèi)鏡表現(xiàn) CAG內(nèi)鏡下可見黏膜白相增多，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露，可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)。根據(jù)悉尼系統(tǒng)要求取5塊標(biāo)本，胃竇2塊取自距幽門2～3 cm的大彎和小彎，胃體2塊取自距賁門8 cm的大彎和小彎(約距胃角近側(cè)4 cm)和胃角1塊。病理提示固有腺體萎縮，即可診斷為CAG。

圖1 內(nèi)鏡下胃炎分類(H&E，×400)A：正常；B：非萎縮性胃炎；C：萎縮性胃炎；D：腸化[3]

1.2.2 萎縮程度和范圍的評估 萎縮程度以胃固有腺體減少各1/3來計(jì)算，減少不超過原有腺體的1/3為輕度，介于原有腺體的1/3～2/3之間為中度，超過2/3、僅殘留少數(shù)腺體甚至完全消失為重度。

Kimura-Takemoto分型：根據(jù)胃鏡下萎縮的部位和范圍，將CAG分為閉合型(C-Ⅰ、C-Ⅱ、C-Ⅲ)和開放型(O-Ⅰ、O-Ⅱ、O-Ⅲ)。

OLGA(Operative Link for Gastritis Assessment)分期：胃鏡下取胃竇、胃體黏膜標(biāo)本，采用病理對萎縮進(jìn)行部位和程度的評定(如表1)。OLGA Ⅲ/Ⅳ期病人胃癌風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，主要是腸型胃癌[12]。

表1 胃癌風(fēng)險(xiǎn)的OLGA分期 (萎縮)

萎縮胃體無輕度中度重度胃竇無0ⅠⅡⅡ輕度ⅠⅠⅡⅢ中度ⅡⅡⅢⅣ重度ⅢⅢⅣⅣ

2 慢性萎縮性胃炎治療

CAG的治療以去除病因、對癥治療及中醫(yī)治療為主，目標(biāo)是改善病人的臨床癥狀，延緩或阻滯病變的進(jìn)展、降低癌變風(fēng)險(xiǎn)。

2.1 一般治療

CAG病人應(yīng)注意調(diào)整生活方式，合理飲食，保持愉悅的心情，盡量避免服用對胃黏膜損傷的藥物，積極治療慢性口、鼻、咽部感染病灶。

2.2 病因治療

根除H.pylori治療：CAG是H.pylori感染的結(jié)局，伴有H.pylori感染的CAG病人應(yīng)首先接受根除治療。根除H.pylori的最佳時(shí)機(jī)是在胃炎發(fā)展為萎縮和腸化生之前，最優(yōu)的H.pylori根除時(shí)間是在胃黏膜未發(fā)生損傷之前。按照我國第五次H.pylori感染處理共識意見，推薦鉍劑+質(zhì)子泵抑制劑+2種抗生素四聯(lián)療法。

2.3 對癥治療

目前對CAG的治療主要包括抑酸、胃黏膜保護(hù)、助消化及抗焦慮等治療。對于胃體萎縮的病人，不建議使用質(zhì)子泵抑制劑等抗分泌藥物。補(bǔ)充葉酸、維生素、胡蘿卜素等非甾體類藥物可作為CAG預(yù)防胃癌的方法，但仍有爭議。

2.4 中醫(yī)治療

2.4.1 中草藥治療 某些草藥提取物被發(fā)現(xiàn)可以通過抑制一氧化氮、前列腺素E2、環(huán)氧合酶-2、TNF-α、IL-6和白細(xì)胞介素-1β有效地顯示出抗炎活性，緩解消化道癥狀，逆轉(zhuǎn)癌前病變[13]。治療主藥包括太子參、茯苓、白術(shù)、甘草、浙貝母、海螵蛸、大腹皮、枳殼、紫蘇梗、白花蛇舌草、半枝蓮、醋莪術(shù)，方劑的制定應(yīng)注重補(bǔ)氣化瘀、活血化瘀、清痰化濁、清熱解毒。

2.4.2 中成藥治療 研究表明，四君子湯可通過調(diào)節(jié)JAK-STAT信號通路的基因表達(dá)，改善炎癥，減輕組織病理損傷，增強(qiáng)體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答，改善大鼠的免疫功能[14]，是治療CAG的有效藥物。小檗堿可通過IRF8-IFN-γ信號軸抑制作用下調(diào)血清學(xué)指數(shù)，如IL-17，CXCL1和CXCL9，改善胃黏膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞活力和形態(tài)變化，緩解胃粘膜的組織學(xué)損傷，從而治療H.pylori誘發(fā)的CAG[15]。另有多種中成藥可緩解慢性胃炎的消化不良癥狀，甚至可能有助于改善胃黏膜病理狀況，如胃復(fù)春、荊花胃康膠丸、摩羅丹、胃爾康、羔羊胃提取物維B12膠囊等，但仍需要多中心、安慰劑對照、大樣本、長期隨訪的臨床研究證據(jù)。

2.4.3 針灸治療 研究表明，針灸可以改善免疫功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)胃腸激素，增加胃血流量，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，增加胃動(dòng)力，控制胃酸分泌，改善炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，增強(qiáng)胃粘膜屏障，是臨床上有效治療CAG的方法之一[16]。

2.5 中西醫(yī)結(jié)合治療

西醫(yī)認(rèn)為，CAG以胃黏膜萎縮、腸化為主要表現(xiàn)，因此可選擇具有逆轉(zhuǎn)萎縮和癌前病變作用的中成藥，也可選用具有抑菌、促動(dòng)力、抗腫瘤作用的中藥從病因、癥狀及胃黏膜病理等方面綜合治療。中醫(yī)認(rèn)為，CAG多由肝郁氣滯、脾失健運(yùn)、胃氣上逆，或肝郁化火、灼傷胃陰、濕濁內(nèi)阻引起，肝郁者可給予心理疏導(dǎo)或抗焦慮藥物治療，氣滯者可給予促動(dòng)力治療，熱證本質(zhì)系指胃黏膜炎癥活動(dòng)、充血水腫糜爛明顯，可給予抑酸、保護(hù)胃黏膜、根除H.pylori治療。有研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療CAG較單純西醫(yī)治療有優(yōu)勢，也是一種符合中國國情的治療模式。因此，在臨床工作中，醫(yī)師可按病史癥狀、內(nèi)鏡病理和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行辨病，明確病人的胃黏膜病變和病理生理改變，同時(shí)根據(jù)中醫(yī)基本理論對病人具體辨證，將病證合參進(jìn)行個(gè)體化的中西醫(yī)結(jié)合治療[17]。

3 監(jiān)測與隨訪

早期積極干預(yù)CAG可改善甚至逆轉(zhuǎn)胃黏膜萎縮，延緩其向腸化、上皮內(nèi)瘤變、胃癌的進(jìn)展。輕度CAG者應(yīng)每3年接受一次內(nèi)鏡檢查(或根據(jù)病人情況調(diào)整)；中度CAG者應(yīng)每2年接受一次內(nèi)鏡檢查；廣泛CAG和/或腸化者應(yīng)每1年接受一次內(nèi)鏡檢查；伴有低級別上皮內(nèi)瘤變，并證實(shí)此標(biāo)本并非來源于癌旁者，根據(jù)內(nèi)鏡和臨床情況縮短至6個(gè)月左右隨訪一次；高級別上皮內(nèi)瘤變需立即確認(rèn)，證實(shí)后行內(nèi)鏡下治療或手術(shù)治療[18]。