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    HBP聯(lián)合PCT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒的診斷價(jià)值

    2020-05-23 03:32:52張志剛林慧卿方丹楓
    中國(guó)婦幼健康研究 2020年5期
    關(guān)鍵詞:化膿性腦膜炎腦脊液

    李 星,張志剛,林慧卿,葉 斌,方丹楓

    (浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院/臺(tái)州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院小兒內(nèi)科,浙江 臺(tái)州 318000)

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染是臨床上較為常見的感染性疾病,且在兒童中具有較高的發(fā)病率和致殘率。據(jù)2010年世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)流行病學(xué)調(diào)查顯示,全球兒童腦膜炎發(fā)病率約為10.5~13.8/100 000,病死率為30%,1/3的幸存患兒遺留有不同程度殘疾[1-2]。由于目前廣譜抗生素的濫用和病原體耐藥性的增加,中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染不典型的問題日益增多[3]。加之患兒在發(fā)病初期臨床表現(xiàn)尚不典型,僅靠傳統(tǒng)血液及腦脊液常規(guī)檢查常難以鑒別。因此,探尋簡(jiǎn)單、高效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)指導(dǎo)臨床工作,進(jìn)而達(dá)到早期快速診斷、及時(shí)針對(duì)治療,對(duì)降低患兒并發(fā)癥和致死率、改善預(yù)后具有重要的意義,也是目前小兒神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的研究熱點(diǎn)。

    近年來多項(xiàng)研究表明,血清學(xué)相關(guān)炎性因子在小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染發(fā)生發(fā)展中起著重要的干預(yù)作用,發(fā)病早期患兒血清和腦脊液多種炎性因子如降鈣素原(procalcitonin,PCT)、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等指標(biāo)即可出現(xiàn)異常高表達(dá)[4]。Morales[5]和Henry等[6]研究發(fā)現(xiàn),PCT在鑒別細(xì)菌性與病毒性顱內(nèi)感染具有較高的敏感度和準(zhǔn)確度,其異常表達(dá)升高可作為抗生素使用的依據(jù)。但Hoshina等[7]發(fā)現(xiàn)PCT并非在所有細(xì)菌性腦膜炎患者中均存在異常升高,其在局灶型中樞系統(tǒng)感染如腦膿腫、硬膜下積膿等中并無(wú)診斷作用,因此僅將其單獨(dú)作為篩查指標(biāo)仍存在不足。故有學(xué)者提出對(duì)早期腦膜炎患者采取多指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)的篩查方法。Mariscalco[8]和陳若虹[9]等研究發(fā)現(xiàn)血液及腦脊液肝素結(jié)合蛋白(heparin-binding protein,HBP)水平在診斷細(xì)菌性感染、評(píng)估感染嚴(yán)重程度和預(yù)后方面具有重要的價(jià)值。但上述研究均未對(duì)患者年齡進(jìn)行分層比較,研究對(duì)象多為成人或大齡兒童患者?;谝陨媳尘?,本研究擬對(duì)2016年9月至2018年1月在我院兒科病房收治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒進(jìn)行血漿和腦脊液HBP、PCT檢測(cè),探討二者單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)小兒顱內(nèi)感染的臨床診斷價(jià)值,以期為顱內(nèi)感染患兒的早期診斷、及時(shí)治療提供更多的參考指標(biāo)。

    1資料與方法

    1.1研究對(duì)象

    選取2016年9月至2018年1月在浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院兒科病房收治的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):①納入患兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染包括化膿性腦(膜)炎(簡(jiǎn)稱化腦組)、結(jié)核性腦(膜)炎(簡(jiǎn)稱結(jié)腦組)和病毒性腦(膜)炎(簡(jiǎn)稱病腦組)診斷明確,癥狀、體征及腦脊液檢查均符合江載芳等[10]主編第8版《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡1歲~13歲;③初次入院,住院時(shí)間≥48h;④自愿配合治療及后續(xù)動(dòng)態(tài)隨訪且病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):①排除入院時(shí)Glasgow昏迷評(píng)分<8分患兒;②合并有其他部位感染、嚴(yán)重肝腎功能疾病、腫瘤、凝血功能障礙者;③合并有代謝性疾病或自身免疫病者;④排除入院前已使用抗生素治療患兒。共納入符合上述標(biāo)準(zhǔn)患兒97例,其中化腦組患兒39例,男23例,女16例;年齡1歲~11歲,平均(4.8±3.2)歲;病腦組患兒35例,男21例,女14例;年齡1.6歲~12歲,平均(4.4±3.6)歲;結(jié)腦組患兒23例,男14例,女9例;年齡3歲~13歲,平均(4.9±3.1)歲。同期隨機(jī)選取我院30例非感染性無(wú)熱驚厥患兒作為正常對(duì)照組,男18例,女12例;年齡2歲~12歲,平均(5.1±4.2)歲。行三大常規(guī)、血清生化檢查、腦脊液檢查及影像學(xué)檢查均排除神經(jīng)系統(tǒng)感染及其他系統(tǒng)炎癥。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析四組受試者年齡、性別比較無(wú)明顯差異(F=17.044和22.541,P>0.05)。本研究數(shù)據(jù)由醫(yī)院病例管理中心提供,并由專業(yè)數(shù)據(jù)處理人員進(jìn)行校驗(yàn)。研究方案符合我院倫理委員會(huì)要求,所有受試者及家屬均獲得了解研究目的并簽訂知情同意書,并享受隨時(shí)退出權(quán)力。

    1.2方法

    ①美國(guó)BECKMAN公司生產(chǎn)的DXI800電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀;②美國(guó)Bio Tek公司生產(chǎn)的Synergy H1全功能酶標(biāo)儀;③HBP配套試劑盒及質(zhì)控品由BECKMAN公司提供;④PCT配套試劑盒及質(zhì)控品則由江蘇晶美公司提供。

    所有受試者均在入院后24 h內(nèi)空腹?fàn)顟B(tài)下(>2h)采集靜脈血4mL,常溫下靜置30min,然后以1 500×g(2 500rpm)下離心15min,分離血漿后置于-70℃超低溫冰箱內(nèi)保存。同時(shí)在患兒入院后行腰椎穿刺采集腦脊液2mL,將腦脊液以200×g(3 000rpm)下離心5min后-70℃冰箱內(nèi)保存待用。

    受試者PCT水平檢測(cè)采取電化學(xué)發(fā)光免疫分析法,操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。血漿HBP水平測(cè)定采取雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA),將分離血漿從冷藏冰箱中取出后常溫解凍,按照HBP試劑盒相關(guān)參考說明對(duì)試劑標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行濃度稀釋,每小孔內(nèi)滴定100μL,在37℃恒溫箱中孵育1.5h,每小孔內(nèi)滴定酶結(jié)合物100μL(空白孔除外),再次在37℃下孵育0.5h,然后每小孔滴定底物顯色試劑100μL,37℃下孵育15min(注意避光處理),最后每小孔滴定終止液100μL,充分搖勻后立即測(cè)定其在波長(zhǎng)450nm下的吸光度值(A450值),按照標(biāo)準(zhǔn)品濃度和A450值設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)曲線,測(cè)出標(biāo)準(zhǔn)品A450值下對(duì)應(yīng)的HBP含量。

    1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    采用雙人雙錄入法將所得數(shù)據(jù)錄入Epidata 3.0軟件建立中樞系統(tǒng)感染患兒數(shù)據(jù)庫(kù)。采用SPSS 19.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。經(jīng)單樣本K-S檢驗(yàn),三組患者血漿及腦脊液HBP、PCT水平均為非正態(tài)分布,采用中位數(shù)(第25百分位數(shù),第75百分位數(shù))[M(P25,P75)]表示,多組間比較采取Kruskal-Wallis H秩和檢驗(yàn),組間兩兩比較用Nemenyi檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用秩相關(guān)分析法;患兒血漿及腦脊液HBP、PCT水平對(duì)化膿性腦膜炎的診斷效能比較采用受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線,曲線下面積(area under curve,AUC)比較采用手工Z檢驗(yàn);靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度比較采用χ2檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2結(jié)果

    2.1各組患兒血漿和腦脊液HBP、PCT水平比較

    化腦組患兒血漿和腦脊液HBP、PCT水平均明顯高于病腦組、結(jié)腦組和對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);病腦組和結(jié)腦組血漿和腦脊液HBP水平均明顯高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);而病腦組血漿和腦脊液PCT水平與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    表1 各組患兒血漿和腦脊液HBP、PCT水平比較 [M(P25,P75)]

    注:與病腦組、結(jié)腦組和對(duì)照組比較,aP<0.05;與對(duì)照組比較,bP<0.05;與對(duì)照組比較,cP>0.05。

    2.2各組患兒血漿、腦脊液HBP、PCT水平的相關(guān)性

    秩相關(guān)分析結(jié)果顯示,化腦組患兒血漿HBP和PCT水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.544,P<0.01),腦脊液HBP和PCT水平也呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.627,P<0.01)。病腦組血漿PCT水平接近正常,患兒血漿和腦脊液HBP和PCT水平均無(wú)明顯相關(guān)性(r值分別為0.127、0.204,P>0.05)。結(jié)腦組患兒血漿HBP和PCT水平呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.461,P<0.01),腦脊液HBP和PCT水平也呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.552,P<0.01)。

    2.3血漿HBP和PCT單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)化膿性腦膜炎患兒的診斷價(jià)值

    以病腦組、結(jié)腦組和對(duì)照組為對(duì)照,繪制血漿HBP和PCT單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷化膿性腦膜炎的ROC曲線,單項(xiàng)檢測(cè)時(shí),HBP和PCT的ACU分別為0.866(95%CI:0.779~0.952)和0.777(95%CI:0.667~0.888),而二者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)AUC面積最大,為0.943(95%CI:0.893~0.994),經(jīng)手工Z檢驗(yàn)比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。選取上述三種指標(biāo)ROC曲線約登指數(shù)最大值所對(duì)應(yīng)值為cut-off值,HBP和PCT分別為27.76 ng/mL和0.23 ng/mL。當(dāng)上述指標(biāo)取cut-off值時(shí),聯(lián)合檢測(cè)時(shí)的準(zhǔn)確度均較單項(xiàng)檢測(cè)明顯提高,靈敏度和特異度均高于PCT單項(xiàng)檢測(cè),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見圖1和表2。

    圖1 血漿HBP和PCT診斷化膿性腦膜炎的ROC曲線

    表2 血漿HBP和PCT對(duì)化膿性腦膜炎患兒的診斷效能

    注:組間比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017,a與聯(lián)合檢測(cè)比較,P<0.05。

    2.4 腦脊液HBP和PCT單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)化膿性腦膜炎患兒的診斷價(jià)值

    同樣方法繪制腦脊液HBP和PCT單項(xiàng)及聯(lián)合檢測(cè)診斷化膿性腦膜炎的ROC曲線,單項(xiàng)檢測(cè)時(shí),HBP和PCT的ACU分別為0.907(95%CI:0.838~0.976)和0.810(95%CI:0.708~0.911),而二者聯(lián)合檢測(cè)時(shí)AUC面積最大,為0.952(95%CI:0.902~0.972),經(jīng)手工Z檢驗(yàn)比較,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。選取上述三種指標(biāo)ROC曲線約登指數(shù)最大值所對(duì)應(yīng)值為cut-off值,當(dāng)HBP含量取21.07ng/mL或PCT取0.12ng/mL為診斷化膿性腦膜炎的截?cái)帱c(diǎn)時(shí),其特異度、準(zhǔn)確度均低于聯(lián)合檢測(cè),差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖2和表3。

    圖2 腦脊液HBP和PCT診斷化膿性腦膜炎的ROC曲線

    表3 腦脊液HBP和PCT對(duì)化膿性腦膜炎患兒的診斷效能

    注:組間比較檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.017,a與聯(lián)合檢測(cè)比較,P<0.01。

    3討論

    3.1肝素結(jié)合蛋白與患兒顱內(nèi)感染

    HBP又稱天青殺素或CAP37,最先是由王亮等[11]在激活的中性粒細(xì)中分離獲得的一種多功能蛋白,是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶家族中的一員,因其具有極強(qiáng)肝素結(jié)合能力而得名。既往研究證實(shí),HBP具有趨化細(xì)胞因子、致炎、抗凋亡、提高血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性等多種炎性介質(zhì)功能,是構(gòu)成人體非特異性免疫系統(tǒng)的重要組成部分[12]。Linder等[13]研究發(fā)現(xiàn),HBP在通常情況處于低表達(dá)狀態(tài),故健康成人中HBP水平一般不超過10ng/mL,僅在中性粒細(xì)胞受到菌體本身或者細(xì)菌釋放的毒素激活后,患者血漿HBP水平呈現(xiàn)爆發(fā)式增長(zhǎng),甚至可超過100ng/mL。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),化腦組患兒血漿和腦脊液HBP水平均明顯高于病腦組、結(jié)腦組和對(duì)照組;病腦組和結(jié)腦組血漿和腦脊液HBP水平均明顯高于對(duì)照組。這與Kandil等[14]研究結(jié)果相似,該研究發(fā)現(xiàn),細(xì)菌性腦膜炎患者HBP水平明顯高于病毒性腦膜炎組和正常對(duì)照組,當(dāng)患者腦脊液和血漿中的HBP最佳截?cái)帱c(diǎn)為56.7ng/mL和45.3ng/mL,細(xì)菌性腦膜炎總體準(zhǔn)確度可達(dá)100%。表明血漿或腦脊液HBP水平在腦膜炎尤其是細(xì)菌性腦膜炎患兒的診斷具有重要的臨床價(jià)值,其升高程度可能成為鑒別患兒腦膜炎類型尤其是細(xì)菌性和病毒性顱內(nèi)感染的有效指標(biāo)。故筆者建議對(duì)于臨床上伴有明顯中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀且血漿HBP濃度明顯升高的患兒,可進(jìn)一步行有創(chuàng)性腦脊液檢查明確診斷,以降低對(duì)腦膜炎患兒的漏診率和延誤治療時(shí)間。

    此外,本研究以病腦組、結(jié)腦組和對(duì)照組為對(duì)照,進(jìn)一步繪制血漿或腦脊液HBP檢測(cè)在診斷化膿性腦膜炎的ROC曲線,結(jié)果發(fā)現(xiàn),血漿和腦脊液AUC分別為0.943和0.907,而腦脊液cut-off值為21.07ng/mL時(shí),敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為84.61%、84.09%和84.25%。另有學(xué)者研究結(jié)果顯示,腦脊液HBP在診斷細(xì)菌性腦膜炎AUC可達(dá)到0.994,且當(dāng)最佳截?cái)帱c(diǎn)取20 ng/mL時(shí),檢驗(yàn)效能中敏感度、特異度可達(dá)到100%和99.2%[15]。本研究結(jié)果與上述究結(jié)果有所差異,分析原因可能如下:①本研究納入對(duì)象為13歲以下患兒,且已排除入院時(shí)Glasgow昏迷評(píng)分<8分患兒,納入人群年齡階段更為集中,更具有代表性;②本研究部分對(duì)象入院前已自行或在外院接受過部分治療(抗生素除外),可能對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成影響;③由于患兒血液及腦脊液HBP濃度存在時(shí)間依賴型,且與病情嚴(yán)重程度相關(guān),故不同標(biāo)本采集時(shí)間也會(huì)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果造成一定誤差[6,16]。

    3.2降鈣素原與患兒顱內(nèi)感染

    PCT是由116個(gè)氨基酸組成的降鈣素前肽物質(zhì),正常生理?xiàng)l件下,機(jī)體僅有甲狀腺C細(xì)胞分泌微量PCT,故健康成人血清PCT處于低水平狀態(tài),一般不超過0.05ng/mL[5]。而在細(xì)菌感染狀態(tài)下,PCT可在細(xì)菌毒素和炎性細(xì)胞因子刺激下大量產(chǎn)生,感染后2 h內(nèi)即可在血清中測(cè)出,達(dá)峰時(shí)間在12~24 h。另有研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于病毒性感染患者,即便處于病毒感染急性期,多數(shù)患者PCT水平仍處正常水平或輕微升高狀態(tài)[17]。故目前PCT已廣泛用于細(xì)菌性感染和病毒感染鑒別診斷、預(yù)后評(píng)價(jià)和療效觀察中。一項(xiàng)納入了8項(xiàng)研究共616名患兒的大型Meta分析研究發(fā)現(xiàn),血清PCT測(cè)定對(duì)區(qū)分患兒腦膜炎病因具有較高的準(zhǔn)確性,其靈敏度和特異度匯總值分別為0.96和0.89,是快速區(qū)分細(xì)菌和病毒性腦膜炎患兒的有效指標(biāo)[18]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),化腦組血漿和腦脊液PCT水平明顯高于病腦組,而病腦組血漿和腦脊液PCT水平與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。任磊等[19]也發(fā)現(xiàn)PCT在小兒細(xì)菌性腦膜炎與病毒性腦膜炎的鑒別診斷具有較高的價(jià)值,其敏感性及特異性均優(yōu)于血沉診斷。上述研究均表明血漿和腦脊液PCT水平均可對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒的感染病因進(jìn)行初步篩查,有望成為細(xì)菌性腦膜炎患兒鑒別診斷的有效輔助指標(biāo)。此外,本研究中有4例病毒性腦膜炎患兒血漿PCT水平高于正常范圍,這與既往認(rèn)為病毒性腦膜炎患兒PCT水平無(wú)明顯變化存在差異,筆者分析原因認(rèn)為可能與病毒性腦膜炎患兒合并有多臟器功能損傷有關(guān)。

    3.3 HBP和PCT在患兒顱內(nèi)感染的聯(lián)合診斷價(jià)值

    既往多項(xiàng)研究認(rèn)為血漿HBP和PCT水平在膿毒癥患者中存在相關(guān)性,二者聯(lián)合檢測(cè)有助于對(duì)膿毒癥患者診斷和病情進(jìn)展評(píng)估[20-21]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn),化腦組和結(jié)腦組血漿、腦脊液HBP和PCT水平均存在異常升高。秩相關(guān)性分析結(jié)果也證實(shí)了化腦組和結(jié)腦組患兒血漿、腦脊液HBP和PCT水平均呈正相關(guān)關(guān)系。這提示HBP和PCT可能在細(xì)菌性腦膜炎的發(fā)生發(fā)展中存在交互作用,但需進(jìn)一步研究控制其余炎性指標(biāo)過表達(dá)是否會(huì)對(duì)各指標(biāo)產(chǎn)生影響,如Liu等[22]發(fā)現(xiàn)在膿毒癥患者血清中除了HBP和PCT外,血管生成素-2也存在mRNA水平增加。此外,值得注意的是,病腦組血漿和腦脊液PCT水平與對(duì)照組相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該組患兒血漿和腦脊液HBP、PCT水平均無(wú)明顯相關(guān)性。這提示單采取PCT檢測(cè)對(duì)于病毒性腦膜炎具有局限性,應(yīng)結(jié)合其他指標(biāo)來進(jìn)一步驗(yàn)證病毒性腦膜炎的診斷。但目前可以證實(shí)的是HBP和PCT間存在信號(hào)通路的相互調(diào)節(jié)和聯(lián)系,這就為臨床上聯(lián)合檢測(cè)診斷提供了理論依據(jù)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),在血漿中二者聯(lián)合檢測(cè)診斷化膿性腦膜炎時(shí),AUC面積最大,為0.952,準(zhǔn)確度可達(dá)到90.55%。腦脊液中二者聯(lián)合檢測(cè)AUC面積最大可達(dá)0.952,準(zhǔn)確度為96.85%,均明顯高于單項(xiàng)檢測(cè)準(zhǔn)確度。上述結(jié)果表明不論是在血漿還是腦脊液中,二者聯(lián)合檢測(cè)均能顯著提高細(xì)菌性腦膜炎患兒檢出率,具有較高的診斷效能,且腦脊液中兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)更具有優(yōu)勢(shì)。但由于目前尚缺乏臨床大樣本量支持,因此該研究仍存在較大的拓展空間。

    綜上所述,HBP、PCT在化膿性腦膜炎患兒血漿和腦脊液中均呈高表達(dá)狀態(tài),其表達(dá)水平與病原體類型明顯相關(guān),是鑒別小兒中樞系統(tǒng)感染類型的有效指標(biāo)。且在血漿與腦脊液中聯(lián)合檢測(cè)均可提高化膿性腦膜炎患兒的檢出率和準(zhǔn)確度,有利于早期診斷和及時(shí)判斷顱內(nèi)感染病情。此外,由于受技術(shù)及設(shè)備的限制,本研究仍存在不足之處。主要是納入患兒例數(shù)較少,且未研究其他腦膜炎類型如真菌性腦膜炎等血漿及腦脊液上述指標(biāo)變化情況。本研究后續(xù)將進(jìn)一步納入更多腦膜炎患兒及將病原體細(xì)化分組,并采取前瞻性研究系統(tǒng)分析二者聯(lián)合在不同致病類型腦膜炎患兒的診斷價(jià)值。

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