I型子宮內(nèi)膜癌的分子病理學(xué)特點

文靜

【摘 要】I型子宮內(nèi)膜癌為雌激素依賴型，以PTEN表達缺失伴（或不伴）微衛(wèi)星不穩(wěn)定、K-RAS突變和（或）CTNNB1（β-聯(lián)蛋白）激活，造成PI3K/AKT/mTOR、MAPK和Wnt通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常為主?，F(xiàn)從分子病理學(xué)角度分析I型子宮內(nèi)膜癌的特點。

【關(guān)鍵詞】I型子宮內(nèi)膜癌;雌激素;分子病理學(xué)

【中圖分類號】R473.7【文獻標(biāo)識碼】A【文章編號】1005-0019（2020）08--02

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，以腺癌為主，是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一[1]。根據(jù)發(fā)病機制和生物學(xué)行為特點可分為Ⅰ型雌激素依賴型和II型非雌激素依賴型。Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌（約占新發(fā)病例的70%～80%）與肥胖、高脂血癥、高雌激素血癥及不孕不育相關(guān)，常發(fā)生于圍絕經(jīng)期，組織學(xué)上為子宮內(nèi)膜樣分化，多分化好、肌層浸潤表淺，對孕激素敏感，雌孕激素受體陽性率高，預(yù)后較好。現(xiàn)從分子病理學(xué)角度分析I型子宮內(nèi)膜癌的特點。

1 子宮內(nèi)膜上皮細胞的增殖與凋亡

在細胞內(nèi)外因素的作用下，細胞通過產(chǎn)生調(diào)節(jié)蛋白（或調(diào)節(jié)其活性），參與胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，調(diào)控細胞增殖和凋亡。細胞周期有4個調(diào)控關(guān)卡：G1晚期限制點;G1/S和G2/M轉(zhuǎn)折的DNA損傷關(guān)卡;M中期關(guān)卡。在子宮內(nèi)膜上皮細胞中，Cyclin D最早于G1中期出現(xiàn)，在G1晚期達高峰;Cyclin E最早于G1晚期出現(xiàn)，在G1/S轉(zhuǎn)折達高峰。它們通過G1晚期限制點和G1/S轉(zhuǎn)折兩個關(guān)卡調(diào)控細胞周期的進程。生長因子等作用于相應(yīng)的膜受體，通過胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)啟動細胞分裂周期，發(fā)生增殖分裂。子宮內(nèi)膜上皮細胞在DNA損傷時，通過Ink4抑制CDK4/6與Cyclin D結(jié)合使細胞周期停滯;經(jīng)轉(zhuǎn)錄因子p53激活p21抑制Cyclin/CDK1阻止細胞周期的進行[2]。在細胞凋亡過程中，bcl-2是重要的凋亡調(diào)節(jié)蛋白，其家族成員有4個BH特征域[3]。僅含有BH3的成員（Bim、Bik、Bad、Bid等）作為凋亡起始的啟動因子，在凋亡途徑上游促凋亡;僅缺少BH4的成員（Bax、Bak、Bok等）在凋亡途徑下游促凋亡;4個域都擁有的成員（bcl-2、bcl-xl、bcl-w等）與促凋亡成員作用，產(chǎn)生抗凋亡作用。生長因子通過MAPK和PI3K途徑磷酸化激活BOPs啟動凋亡途徑上游，活化的BOPs激活Bax等啟動凋亡途徑下游，最后Bax等再啟動線粒體/細胞色素C完成凋亡[4]。TRAF-NF-κB FLIP通過抑制caspase8活化有抗凋亡作用;以survivin為代表的凋亡抑制蛋白（IAPs）通過封閉輔助性線粒體源性caspase激活因子（SMAC）抑制內(nèi)源性途徑中的caspase活性，發(fā)揮抗凋亡作用。

2 Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌與雌激素通路的關(guān)系

Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌其發(fā)生是在長期無孕激素拮抗的雌激素長期作用下，發(fā)生子宮內(nèi)膜增生癥，繼而癌變。雌激素作為胞外刺激直接或間接的調(diào)控基因和（或）信號分子，干預(yù)子宮內(nèi)膜腺上皮的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞周期和凋亡。雌激素可減少G0-G1期、S期及凋亡細胞比例，增加G2-M期細胞比例;孕激素可增加G0-G1期及凋亡細胞比例，減少S期、G2-M期細胞比例。在雌激素對VEGFR調(diào)控的研究中，體內(nèi)實驗證實月經(jīng)增殖期和分泌中期VEGFR2表達升高，去勢小鼠使用雌激素后可上調(diào)子宮內(nèi)膜VEGFR2水平。這提示雌激素對VEGFR2的間接調(diào)節(jié)作用[5]。雌激素與胞膜上的雌激素受體結(jié)合，啟動下游PI3K通路，p85亞單位與活化的RTK結(jié)合后，激活p110催化亞單位（原癌基因PIK3CA的產(chǎn)物），將PIP2磷酸化為PIP3，最終激活PKB（原癌基因CAKT的產(chǎn)物，故又稱為Akt）通路，調(diào)節(jié)代謝、干預(yù)細胞存活[6]。在子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分級中，ER與PR隨分級升高而表達減少，即癌細胞惡性度越高ER與PR表達越少。因此，ER與PR陽性率在一定程度上提示了癌細胞的分化程度，具有臨床指導(dǎo)意義。

3 I型子宮內(nèi)膜癌的基因突變

目前，I型子宮內(nèi)膜癌涉及的基因突變主要有PTEN失活、K-RAS突變CTNNB1（β-聯(lián)蛋白）激活，這些基因的異?？稍斐蒔I3K通路、MAPK通路、Wnt通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MI）等。PTEN為腫瘤抑制基因，位于染色體10q23.1位點，PTEN的缺失會導(dǎo)致PI3K失去拮抗，進而導(dǎo)致PIP3的合成增多，引起PI3K-AKT通路異常[7]。MI+I型的增生組織中檢測到存在PTEN突變，這表明PTEN突變發(fā)生與早期腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)[8]。一些研究表明PTEN突變的I型常伴有染色體組的不穩(wěn)定性。24%～39%的Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中檢測到PIK3CA突變。PIK3CA突變或擴增可導(dǎo)致PI3K活化，介導(dǎo)下游AKT的活化，激活PI3K/AKT/mTOR通路，導(dǎo)致腫瘤的轉(zhuǎn)化和促進腫瘤進展。K-RAS突變可致RAS-RAF-MEK-ERK通路異?；罨?也可直接活化AKT，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。部分研究在EC中檢測到FGFR2（成纖維生長因子受體2）突變，有趣的是FGFR2突變和K-RAS突變互不相交，然而FGFR2和PTEN突變則常伴隨發(fā)生，F(xiàn)GFR2是一個特殊的靶向治療點，其抑制劑的使用也在研究中[9]。β-聯(lián)蛋白基因（CTNNB1）是E-鈣黏著蛋白-聯(lián)蛋白單位的成分。突變時，與DNA連接蛋白形成復(fù)合物，參與Wnt/CTNNB1/LEF-1/Tcf信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致腫瘤形成[10]。隨著子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)分級升高，表達增加的分子有：癌基因Ki67等，促凋亡蛋白Bax等，C-erbB-2，野生型p53，生長因子bFGF等;表達下降的分子有：PIK3CA、PTEN、核內(nèi)catenin、bcl-2、TGFβ1與TGFβR2等。分子病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，原癌基因使子宮內(nèi)膜上皮細胞由G0期進入G1期進行細胞增殖，抑癌基因則使之由G1期回到G0期。原癌基因激活后的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物主要有生長因子、核轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵分子。生長因子等轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的終末靶點核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，能阻斷細胞分化、抑制凋亡;也是信號通路的中間成分，位于胞膜或胞漿，能減少細胞對生長因子的依賴，使細胞持續(xù)增生。抑癌基因于正常細胞表達，突變后可引起子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。抑癌基因的主要作用：調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)卡，如RB、p53、MTS（p15、p16）等;調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，如PTEN通過拮抗PTK特異性地抑制PI3K通路，SMAD4抑制TGFβR信號通路[11]等;作為DNA修復(fù)基因修復(fù)突變的原癌、抑癌基因等，如MSH2、MLH1等可修復(fù)DNA復(fù)制時錯配的堿基，這種錯配的堿基常擁有串聯(lián)的簡單重復(fù)序列（SRS），可造成DNA的不對稱分配，出現(xiàn)堿基丟失或增加，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定[12]。

綜上所述，I型子宮內(nèi)膜癌是癌基因激活、抑癌基因失活，細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常表達，細胞增殖過度和凋亡減少的結(jié)果。隨著對I型子宮內(nèi)膜癌的深入研究，越來越了解其分子病理發(fā)病機制，這更有助于疾病的預(yù)防、診斷和治療，

從而降低疾病的發(fā)生率以及提高疾病的生存率。

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