BK病毒感染與腎移植研究

鄭冰冰 祝清國

摘要：BK病毒是腎移植術(shù)后常見致病源，以一種環(huán)狀雙鏈DNA病毒的形式普遍存在于人群中。當(dāng)移植患者自身免疫力下降時(shí)，腎小管上皮細(xì)胞的病毒可大量激活復(fù)制，導(dǎo)致腎功能異常，甚至是移植腎功能喪失。定期監(jiān)測BK病毒對腎移植患者術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后具有重要意義，為此，本文對腎移植術(shù)后BK病毒感染的預(yù)防、檢測、診斷及治療進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：BK病毒;腎移植;腎功能

中圖分類號：R699.2 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.015

文章編號：1006-1959（2020）05-0049-04

Abstract：BK virus is a common pathogen after renal transplantation and is widely distributed in humans in the form of a circular double-stranded DNA virus. When the transplant patient's own immunity declines， the virus of the renal tubular epithelial cells can activate a large number of replication， leading to abnormal renal function and even loss of renal function. Regular monitoring of BK virus is important for postoperative recovery and prognosis of renal transplant patients. To this end， this article reviews the prevention， detection， diagnosis and treatment of BK virus infection after renal transplantation.

Key words：BK virus;Kidney transplantation;Renal function

BK病毒（BK virus）屬于多瘤巨細(xì)胞病毒家族，定植于腎小管及尿路移行上皮細(xì)胞內(nèi)。BK病毒再激活常見于免疫受損患者，包括移植受體、感染人體免疫缺陷病毒（HIV）的患者以及接受免疫抑制治療者。對于腎移植術(shù)后常規(guī)應(yīng)用免疫抑制劑的群體，病毒激活無有效控制措施，最終會導(dǎo)致患者移植腎功能不可逆性喪失[1]。研究證實(shí)[2]，BK病毒也與腎移植術(shù)后膀胱癌的發(fā)生有關(guān)。本文就近年腎移植術(shù)后感染BK病毒的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)生在BK病毒監(jiān)測、診斷及治療提供合理參考。

1 BK病毒基因分型

BK病毒是一種雙鏈DNA病毒，成環(huán)狀，無包膜，可于免疫抑制情況下在宿主的細(xì)胞核中復(fù)制，且病毒具有一定的抵抗能力。根據(jù)核苷酸的多態(tài)性，可以用VP1編碼區(qū)域?qū)K病毒分為4個(gè)亞型（Ⅰ～Ⅳ），其中Ⅰ亞型普遍流行，Ⅳ亞型僅在亞洲和歐洲部分地區(qū)內(nèi)流行，亞型Ⅱ和Ⅲ較少見。研究表明[3]，BK分型屬Ⅰb2和Ⅳ型感染最為常見，且也最容易發(fā)展導(dǎo)致BK病毒相關(guān)腎病。BK病毒序列非沉默突變的區(qū)域位于編碼病毒主要衣殼蛋白的表面環(huán)，這些突變暫時(shí)出現(xiàn)和消失，被認(rèn)為BK病毒在患者體內(nèi)的變化。這些突變在BK病毒進(jìn)入細(xì)胞的過程中改變了受體聚糖結(jié)合的光譜[4，5]。HIV感染者VP1蛋白BC環(huán)突變頻率較高，最常見的突變位點(diǎn)是E82D。免疫抑制可能是BK病毒再激活的一個(gè)非常重要的因素，它可以提高病毒復(fù)制率，導(dǎo)致VP1的BC環(huán)突變頻率升高[6]。

2傳播途徑與移植易感人群

人群對BK病毒普遍易感，多在年少時(shí)感染，免疫功能正常時(shí)多半不致病[7]。目前認(rèn)為BK病毒主要的傳播途徑是呼吸道、消化道，其余傳播途徑包括通過胎盤、血液及血液制品[8]。BK病毒可以導(dǎo)致出血性膀胱炎，輸尿管狹窄及BK相關(guān)性腎病，在腎移植患者中可以導(dǎo)致移植腎功能異常，甚至是移植腎臟功能的喪失[9]。BK病毒在腎移植術(shù)后可導(dǎo)致相關(guān)腎病，感染致病因素主要與因長期服用免疫抑制劑有關(guān)?；颊呙庖吖δ荛L期受到抑制，病毒在宿主體內(nèi)可再激活。目前有針對供體和受體風(fēng)險(xiǎn)變量和免疫情況測試的研究，將腎移植患者術(shù)前的供受體情況歸納為4組：供體陽性受體陽性組、供體陽性受體陰性組、供體陰性受體陰性組、供體陰性受體陽性組。其中供體陽性受體陰性組的移植患者最為易感，且該組的病毒血癥患者數(shù)量明顯高于其他三組，而供體陰性受體陰性組BK病毒血癥患者數(shù)量最少。另外，該結(jié)論在兒童也被證實(shí)[10]。

3致病機(jī)制及組織學(xué)

BK病毒DNA經(jīng)由細(xì)胞核核孔蛋白進(jìn)入宿主細(xì)胞核內(nèi)，在宿主的細(xì)胞核內(nèi)進(jìn)行組裝、表達(dá)及復(fù)制，最終引起感染細(xì)胞壞死溶解，造成組織炎癥性浸潤[11，13]。當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞脫落或局部基底膜暴露時(shí)，BK病毒會釋放大量的表達(dá)產(chǎn)物，侵犯臨近組織細(xì)胞，在破壞腎小管毛細(xì)血管基底膜后，病毒進(jìn)入血液，引起血液病毒載量過高，進(jìn)一步破壞并加重腎小管的損傷，致使腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化[12，14]。BK病毒可導(dǎo)致相關(guān)性腎?。˙KVN），隨機(jī)的感染腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)多處，形成多個(gè)病灶，病灶區(qū)域可與正常薄壁組織共存，活檢可觀察到超過1/3的組織與正常組織學(xué)不同?；级嗔霾《鞠嚓P(guān)腎病的患者，尿液中普遍存在誘餌細(xì)胞（decoy cells），同時(shí)伴有顯著的病毒尿癥和病毒血癥。另外，組織學(xué)研究也表明病毒尿癥和病毒血癥與腎移植后BK病毒感染息息相關(guān)[15]。BK病毒是否也與移植后腫瘤的發(fā)生有關(guān)，還有待考證，但目前已知BK病毒是以一個(gè)潛在的腫瘤病毒，其普遍存在于腎移植后膀胱癌患者中[16]。

4實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)

實(shí)驗(yàn)技術(shù)：①通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR進(jìn)行BK病毒核酸測定，該方法快速有效，可測量血液、尿液的BK病毒載量，了解患者感染情況，從而進(jìn)行載量監(jiān)控[17]。②通過ELISA的方法測定循環(huán)干擾素誘導(dǎo)蛋白10（IP-10）和BKV特異性IgG。對IP-10測量可以進(jìn)行BK病毒既往感染分析。IP-10水平在BK病毒復(fù)制時(shí)，會顯著高于BK病毒復(fù)制前，在恢復(fù)后的隨訪中，隨著血清病毒水平的下降，IP-10也明顯降低且低于診斷病毒復(fù)制前水平。值得注意的是，無論是BK病毒復(fù)制的移植患者，還是復(fù)制后恢復(fù)的患者，任何時(shí)間點(diǎn)IP-10的水平都要高于BK病毒從未復(fù)制的腎移植患者，這一點(diǎn)可以應(yīng)用在對移植期間隱匿感染情況分析[18]。測量IgG水平可以了解激活初期個(gè)體免疫反應(yīng)情況，在診斷BK病毒激活時(shí)。BK病毒特異性抗體IgG會升高，且在術(shù)后6～9個(gè)月內(nèi)達(dá)到峰值。特異性抗體IgG的增加在病毒激活初期就可以檢測到，它比BK病毒特異性細(xì)胞免疫反應(yīng)更早[20]。③通過ELISPOT方法分析BK病毒特異性干擾素-γ（IFNg）水平，可以了解個(gè)體免疫應(yīng)答情況。在移植早期30 d內(nèi)IFNγ有下降趨勢，增加了移植早期的病毒激活風(fēng)險(xiǎn)，給病毒復(fù)制創(chuàng)造有利條件[18]。血清IFNγ來源于BK病毒特異性T細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)具有穩(wěn)定或上升趨勢的BK病毒特異性T細(xì)胞，不易發(fā)生BK病毒的復(fù)制與激活，在腎移植患者中起到保護(hù)作用[18，21]。④通過流式細(xì)胞學(xué)方法量化宿主的免疫應(yīng)答，計(jì)數(shù)淋巴細(xì)胞亞群來了解免疫抑制和炎癥活動的程度，可選取CD3+、CD4+和CD8+的淋巴細(xì)胞進(jìn)行分析[19]。當(dāng)發(fā)生病毒血癥時(shí)，CD3+、CD4+和CD8+有明顯降低。移植30 d內(nèi)，血樣的淋巴細(xì)胞與術(shù)前相比有降低，在移植術(shù)后1～3個(gè)月，BK病毒復(fù)制的移植患者白細(xì)胞水平要高于未曾復(fù)制的移植患者，大約40%的病毒復(fù)制患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)高于11/nl[22]。通過這一特性對淋巴細(xì)胞亞群進(jìn)行分析，可以確定移植早期的炎癥活化程度。

5診斷方法

目前，關(guān)于BK病毒的診斷方法眾多，應(yīng)用率較高，且操作簡單便捷有以下幾種方法：①尿液細(xì)胞學(xué)檢測：尿液中Decoy細(xì)胞是BK病毒侵襲尿道上皮細(xì)胞后壞死脫落產(chǎn)生的。在移植術(shù)后早期，檢測尿液中Decoy細(xì)胞對BK病毒尿癥具有篩查意義。該方法敏感性、陰性預(yù)測值為大于99%，但陽性預(yù)測值小于30%[23]。②實(shí)時(shí)PCR技術(shù)可檢測尿液和血液中病毒水平，當(dāng)前認(rèn)為的臨界值是103拷貝/ml，當(dāng)血液或尿液PCR結(jié)果大于此數(shù)值時(shí)，定義為病毒激活。當(dāng)PCR結(jié)果為尿液中大于107拷貝/ml或血液中大于104拷貝/ml時(shí)，對預(yù)測BKVN的發(fā)生有較高的臨床意義。實(shí)時(shí)PCR技術(shù)可監(jiān)測移植后BK病毒情況，敏感性100%，特異性大于90%，可作為腎移植術(shù)后常規(guī)檢測[17，24]。③組織學(xué)活檢是診斷BKVN金標(biāo)準(zhǔn)。BK病毒一般存在于腎皮質(zhì)和髓質(zhì)中，具有局灶性分布特點(diǎn)，因此穿刺部位應(yīng)至少達(dá)到腎髓質(zhì)處。取下的活檢組織可采用小鼠抗 SV40 BK病毒T抗原行免疫組織化學(xué)染色法明確診斷 BKVN。需注意的是穿刺結(jié)果陰性時(shí)，也不可以排除BKVN，因早期出現(xiàn)的病理改變并不典型。病毒的早期激活可引起B(yǎng)K病毒尿癥，但臨床癥狀不明顯，血清肌酐一般處于正常水平。中期BK病毒復(fù)制到一定的數(shù)量，侵入血液，則發(fā)展為BK病毒血癥。晚期則可出現(xiàn)不同程度的移植腎功能減退，引起急性腎小管上皮細(xì)胞壞死和出血性膀胱炎，進(jìn)展為BKVN，并且可伴隨發(fā)熱、蛋白尿、輸尿管狹窄等癥狀[25]。

6治療

目前國內(nèi)外治療上選用減少免疫抑制劑用量方案，這種方案是治療持續(xù)性BK病毒血癥和BKVN的有效干預(yù)措施，該方案的有效性已被組織學(xué)活檢證實(shí)。感染BKV的腎移植受者在執(zhí)行減少免疫抑制劑方案后，5年內(nèi)存活率較未感染者沒有顯著差異[26]。通過每兩周一次的血清病毒載量和肌酐水平監(jiān)測，了解患者病毒復(fù)制情況與對腎功能的影響。權(quán)衡測評后，謹(jǐn)慎的縮減免疫抑制劑，直至停止使用或出現(xiàn)病毒水平下降趨勢為止。關(guān)于考慮哪種免疫抑制劑首先被減量以及每次減少劑量值的問題，可針對患者個(gè)人情況進(jìn)行靈活決斷[27]。另外當(dāng)BK病毒血癥持續(xù)性的超過10000拷貝/ml的高水平時(shí)，僅單一停用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑類藥物是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，往往還需要在此基礎(chǔ)上停用抗代謝增殖藥物。隨著免疫抑制劑逐步減少過程中，可能有急性排斥反應(yīng)的發(fā)生。發(fā)生排斥反應(yīng)時(shí)，部分國外機(jī)構(gòu)會考慮將藥物他克莫司換成環(huán)孢素或直接停用抗代謝增殖類免疫抑制劑[28]。來氟米特作為抗病毒的免疫抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物A77 1726可抑制BK病毒復(fù)制途徑中的關(guān)鍵酶二氫乳酸脫氫酶，這種酶的缺失會直接減少病毒大T抗原的表達(dá)及DNA的復(fù)制，但最近的研究表明該藥在清除BK病毒血癥方面沒有明顯的收益。來氟米特活性產(chǎn)物的濃度與BKV載量間沒有明顯的關(guān)聯(lián)，且藥物在短時(shí)間若沒有達(dá)到負(fù)荷劑量，則至少要2個(gè)月才能達(dá)到目標(biāo)水平，在對病毒的清除上，它不會產(chǎn)生快速影響。同時(shí)這種藥物療效有限又伴有多種嚴(yán)重副作用，在多國家已逐漸失寵[29]。其他抗病毒藥物如西多福韋與布里西多福韋，目前，正應(yīng)用于部分國內(nèi)外腎移植中心，報(bào)告表明，在免疫抑制劑減量的同時(shí)，輔助性應(yīng)用西多福韋治療BK病毒血癥和BKVN是有效的，不僅能清除血清BKV-DNA，還能提高移植腎存活率。西多福韋副作用包括腎毒性和眼葡萄膜炎。因此仍有很多移植中心不會考慮應(yīng)用西多福韋。布里西多福韋是西多福韋脂酯配方的藥物前體，一些報(bào)道稱應(yīng)用在兒童腎移植方面，除偶有腹瀉發(fā)生外，其余均耐受性良好，但缺乏隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，因此應(yīng)用也不廣泛[26，30]。目前靜脈應(yīng)用免疫球蛋白被認(rèn)為是有前景的治療手段，應(yīng)用劑量可參考1～2 g/kg，分2～5 d執(zhí)行。雖然治療BK病毒的機(jī)制認(rèn)識是不明確的，但是在減量使用免疫抑制劑和來氟米特等治療方案均失敗時(shí)，該方案被認(rèn)為是有效的[31]。針對喹諾酮類藥物，曾有回顧性研究顯示預(yù)防性應(yīng)用環(huán)丙沙星在降低早期BKV感染中的可潛在獲益[32]，但近幾年多文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)無論是3個(gè)月還是6個(gè)月應(yīng)用環(huán)丙沙星在預(yù)防BK感染的發(fā)生率上無顯著性差異，與BK病毒載量間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義存在，應(yīng)用后反而會出現(xiàn)耐藥菌群的增加，嚴(yán)重影響喹諾酮類藥物在治療腸道桿菌和銅綠假單胞菌引起的泌尿系疾病中的作用[33]。二次腎移植方案作為選項(xiàng)之一也適用于腎移植術(shù)后BKVN導(dǎo)致的移植腎功能喪失上，需要格外注意的是應(yīng)先盡可能的清除BK病毒血癥后再行移植術(shù)，以預(yù)防BKVN的再次發(fā)生。

7預(yù)防

BK病毒感染激活的問題，可以參考以下4點(diǎn)：①供體和受體各自承載病毒的情況分析，針對供體病毒陽性，受體陰性的移植組，需格外注意移植后定期對受體病毒的監(jiān)測。特別是當(dāng)受體出現(xiàn)持續(xù)性不明原因血清肌酐水平上升時(shí)，應(yīng)建議受體行腎組織活檢[10]。②免疫抑制劑劑量掌控，根據(jù)國外長期隨訪實(shí)驗(yàn)表明：無論是否患有BK病毒感染的腎移植患者，選擇優(yōu)先降鈣調(diào)磷酸酶抑制劑方案后，中長期預(yù)后結(jié)果是類似的，對于清除BK病毒感染的患者患抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)僅低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此尿液中出現(xiàn)BK病毒時(shí)，應(yīng)開始逐漸降低血藥濃度FK506（他克莫司）至7 ng/ml，CsA（環(huán)孢素）可降至220～240 ng/ml;出現(xiàn)BK病毒尿癥時(shí)，可分別降至5 ng/ml或150～180 ng/ml;出現(xiàn)病毒血癥時(shí)則可考慮以CsA替換藥物FK506，MMF（霉酚酸酯）或EC-MPS（霉酚酸鈉腸溶）換為布累迪寧[34]。③適時(shí)應(yīng)用免疫球蛋白。針對免疫抑制減少后仍持續(xù)性BK病毒血癥的患者，當(dāng)感染癥狀較重時(shí)，靜脈滴注免疫球蛋白，大于90%的患者會出現(xiàn)血液中病毒載量下降[26]。④患者病毒載量情況進(jìn)行定期監(jiān)測分析，特別是移植術(shù)后短期內(nèi)的2～6個(gè)月，是病毒復(fù)制高峰期[18]。KDIGO臨床實(shí)踐指南建議：腎臟移植患者定期測血清中BK病毒載量，監(jiān)測時(shí)間是移植術(shù)后3～6個(gè)月，每月應(yīng)監(jiān)測1次，隨后每3個(gè)月應(yīng)監(jiān)測1次直至移植滿一年[35]。

8總結(jié)

目前BK病毒所致的相關(guān)腎病，是同種異體移植物丟失的重要原因之一。由于有效的監(jiān)測和早期減少免疫抑制藥物等治療手段，BKVN所致移植物衰竭已逐漸減少。有效的定期監(jiān)測有助于了解患者病情發(fā)展變化，特別是應(yīng)用較高劑量免疫抑制劑的早期，對保護(hù)BK病毒感染的腎移植群體，免受病毒侵害具有重要意義。早期減少免疫抑制劑治療也有助于在病毒復(fù)制、免疫控制和免疫抑制治療間找到平衡。隨著對疾病的深入了解和診療的日趨改進(jìn)，相信BK病毒所引起的移植物損傷率在未來會顯著下降。

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收稿日期：2019-09-01;修回日期：2019-09-14

編輯/成森