雷公藤多苷藥理作用及肝毒性機(jī)制研究

付曉春 沈小莉 蔣平

摘要：雷公藤多苷是從中藥雷公藤中提取的有效組分，主要活性成分二萜內(nèi)酯類化合物具有抗炎及免疫抑制活性，因其臨床療效顯著，被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎病綜合征、過(guò)敏性紫癜、哮喘等疾病的治療。但在治療過(guò)程中，雷公藤多苷可引起肝臟損傷，其肝毒性作用主要由脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、肝細(xì)胞凋亡、免疫損傷、肝藥酶活性改變及代謝異常等引起。為進(jìn)一步了解雷公藤多苷的肝毒性作用，本文通過(guò)對(duì)雷公藤多苷的藥理作用及其肝毒性作用作一綜述，旨在為臨床研究雷公藤多苷提供參考。

關(guān)鍵詞：雷公藤多苷;抗炎免疫;肝臟毒性;肝毒性機(jī)制

中圖分類號(hào)：R969 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.05.012

文章編號(hào)：1006-1959（2020）05-0037-03

Abstract：Tripterygium glycosides is an effective component extracted from the traditional Chinese medicine tripterygium wilfordii， and the main active ingredient of diterpene lactone compounds has anti-inflammatory and immunosuppressive activities. Because of its significant clinical efficacy， it is widely used in the treatment of rheumatoid arthritis， nephrotic syndrome， allergic purpura， asthma and other diseases. However， in the course of treatment，tripterygium glycosides can cause liver damage， and its hepatotoxicity is mainly caused by lipid peroxidation， hepatocyte apoptosis， immune damage， liver drug enzyme activity changes and metabolic abnormalities. In order to further understand the hepatotoxicity of triptolide， this article reviews the pharmacological effects of tripterygium glycosides and its hepatotoxicity in order to provide a reference for clinical research of tripterygium glycosides.

Key words：Tripterygium glycosides;Anti-inflammatory immunity;Hepatotoxicity;Hepatotoxicity mechanism

雷公藤多苷（triptergium）是我國(guó)的傳統(tǒng)中藥制劑，是中國(guó)科學(xué)院皮膚病研究所率先從衛(wèi)科植物雷公藤的根部提取精制而成的一種極性較大的脂溶性成分混合物，具有抗炎、免疫、抗菌等活性，是目前臨床上使用較多的非甾體類免疫抑制劑，于1978年國(guó)內(nèi)上市銷售，臨床上廣泛應(yīng)用于免疫亢進(jìn)型疾病的治療，如腎小球腎炎、風(fēng)濕性和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)紅斑狼瘡、皮膚病、哮喘等多種疾病[1]。但在臨床應(yīng)用過(guò)程中，其毒性反應(yīng)事件報(bào)道頻繁，首先是對(duì)肝、腎、生殖系統(tǒng)及消化系統(tǒng)的損害，其次是對(duì)皮膚黏膜和造血系統(tǒng)的損傷。為了進(jìn)一步深入研究和合理應(yīng)用雷公藤多苷，現(xiàn)將其藥理作用及作用機(jī)制作一綜述。

1雷公藤多苷的藥理作用

1.1雷公藤多苷對(duì)免疫的影響 ?雷公藤多苷具有一定的免疫抑制作用，能抑制與免疫反應(yīng)有關(guān)細(xì)胞（T細(xì)胞和B細(xì)胞等淋巴細(xì)胞）的增殖功能，降低抗體免疫反應(yīng)，目前臨床上應(yīng)用于自身免疫性疾病和移植排斥反應(yīng)的防治。

1.1.1雷公藤多苷對(duì)淋巴細(xì)胞的影響 ?何敏等[2]研究表明，雷公藤多苷可抑制淋巴細(xì)胞增殖、細(xì)胞內(nèi)白介素17（IL-17）的表達(dá)頻數(shù)和細(xì)胞產(chǎn)生IL-17的水平，并抑制外周血單核細(xì)胞（PBMCs）產(chǎn)生IL-17，說(shuō)明雷公藤內(nèi)酯醇可抑制Th17細(xì)胞的分化。研究顯示[3-5]，雷公藤甲素可通過(guò)抑制IL-6誘導(dǎo)STAT3（Th17細(xì)胞增長(zhǎng)的關(guān)鍵信號(hào)分子）磷酸化，從而達(dá)到抑制Th17細(xì)胞分化的作用;同時(shí)，其可降低BALB/c小鼠T淋巴細(xì)胞的增殖能力及成熟淋巴細(xì)胞（CD3+）﹑T輔助性及T誘導(dǎo)性淋巴細(xì)胞亞群（CD4+）的表達(dá)，說(shuō)明雷公藤多苷具有細(xì)胞免疫抑制作用。

1.1.2雷公藤多苷對(duì)抗原遞呈細(xì)胞的影響 ?樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是一種專職的抗原提呈細(xì)胞，能有效刺激初始型T細(xì)胞的增殖功能，是機(jī)體免疫反應(yīng)的始動(dòng)者。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[6]，雷公藤內(nèi)酯醇（≥10 ng/ml）不僅可完全阻礙人單核細(xì)胞向樹(shù)突狀細(xì)胞分化，還能夠誘導(dǎo)不成熟DC、DC祖細(xì)胞、各個(gè)分化階段的DC以及脂多糖（LPS）誘導(dǎo)成熟的DC凋亡，其誘導(dǎo)DC凋亡的機(jī)制是通過(guò)p38 MAP激酶磷酸化-Caspase 3的活化途徑實(shí)現(xiàn)的。因此，雷公藤多苷可通過(guò)抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的分化和促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的凋亡，進(jìn)一步抑制T、B淋巴細(xì)胞的發(fā)育、成熟，影響其活化、增殖和分化，從而抑制異常免疫亢進(jìn)。

1.1.3雷公藤多苷對(duì)體液免疫的影響 ?體內(nèi)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[7]，雷公藤多苷治療IgA腎病大鼠，可明顯降低大鼠血清IgA水平，光學(xué)顯微鏡下可觀察到腎系膜基質(zhì)增生緩解，熒光下IgA團(tuán)塊狀沉積減少，凝集素親和ELISA法觀察到IgA異常糖基化程度減弱，這說(shuō)明雷公藤多苷對(duì)實(shí)驗(yàn)性IgA腎病大鼠有較好的治療作用，對(duì)出現(xiàn)的體液免疫失調(diào)有調(diào)節(jié)作用。曾菊麗等[8]對(duì)30例彌漫性毒性甲狀腺腫（Graves病）患者加用雷公藤多苷片后炎癥因子水平變化進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示患者血清中含量較高的甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺微粒體抗體明顯減少，提示雷公藤多苷對(duì)體液免疫有很好的抑制作用。

1.1.4雷公藤多苷對(duì)巨噬細(xì)胞的影響 ?馮利等[9]將不同劑量的雷公藤多苷（6.25～100 μg/L）分別與從子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中分離純化的巨噬細(xì)胞和被LPS激活的小鼠腹腔巨噬細(xì)胞進(jìn)行共同孵育，采用間接MIT法和RT-PCR法監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷對(duì)兩種不同激活狀態(tài)的巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子α，TNF-α）的能力，均具有明顯的抑制作用，且具有劑量相關(guān)性。巨噬細(xì)胞不僅具有吞噬異物功能，還具有強(qiáng)大的抗原識(shí)別及呈提作用，分泌多種細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)，這提示雷公藤多苷可通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的作用來(lái)抑制免疫反應(yīng)。

1.2雷公藤多苷的抗炎作用 ?有研究顯示[10]，雷公藤多苷可下調(diào)CIA大鼠外周血和關(guān)節(jié)腔內(nèi)的TNF-α和IL-6的含量，從而上調(diào)IL-10的含量。此外，IL-18在RA的發(fā)病過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用，過(guò)度表達(dá)的IL-18可促進(jìn)T輔助細(xì)胞1（Th1）的分化并刺激Th1分泌產(chǎn)生大量的干擾素-γ（IFN-γ），從而打破機(jī)體內(nèi)Th1/Th2的平衡，刺激RA惡性發(fā)展。雷公藤多苷能有效抑制佛波酯誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)滑膜成纖維細(xì)胞上IL-18和IL-18R的表達(dá)，從而間接減少I(mǎi)FN-γ的生成，維持體內(nèi)Th1/Th2的平衡，減輕RA的炎癥狀態(tài)。環(huán)氧化酶-2（COX-2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）在RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中過(guò)度表達(dá)，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的前列腺素E2（PGE2）和一氧化氮（NO），引起炎細(xì)胞浸潤(rùn)、滑膜組織異常增生等，導(dǎo)致患者的關(guān)節(jié)腫脹、退變。另有研究表明[11]，雷公藤多苷可通過(guò)抑制炎癥細(xì)胞因子誘導(dǎo)的NF-κB活性，使類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞中COX-2和iNOS基因的表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)滑膜的PGE2和NO的生成減少，最終抑制RA病程發(fā)展，減輕關(guān)節(jié)炎癥和改善臨床癥狀。雷公藤制劑對(duì)炎癥因子的抑制可能是其在臨床上發(fā)揮抗RA作用的重要機(jī)制之一。

2雷公藤多苷致肝毒性及肝毒性作用機(jī)制

2.1雷公藤多苷肝毒性研究的概況 ?雷公藤多苷引起的肝損傷臨床表現(xiàn)相似，均先引起急性肝損傷，患者多數(shù)有食欲不振、乏力、惡心、嘔吐、尿黃、皮膚和鞏膜黃染等癥狀，并存在肝臟腫大、有壓痛、血清ALT、AST升高、肝汁瘀積明顯等臨床表現(xiàn)[12]。此外，有少數(shù)患者表現(xiàn)為起病緩慢，出現(xiàn)重癥膽汁瘀積性肝臟損。近年來(lái)，有關(guān)雷公藤多苷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)肝損傷方面有較多的報(bào)道，王曉東[13]等研究表明，雷公藤多苷在劑量為15 mg/kg時(shí)可引起大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高、肝臟組織脂肪變性、肝細(xì)胞壞死等病變，肝毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)成份可能為雷公藤木栓烷型、齊墩果烷型和烏蘇烷型三萜類化合物中的5種成份。Wang J等[14]研究表明，雷公藤多苷的肝毒性呈劑量依賴性，雷公藤多苷所致大鼠肝損傷機(jī)制可能與自然殺傷（NK）細(xì)胞活性受到抑制及肝Kupffer細(xì)胞活化并誘導(dǎo)TNF-α的合成有關(guān)。趙小梅等[15]采用液質(zhì)聯(lián)用的方法檢測(cè)了空白組大鼠與口服雷公藤多苷片高劑量模型組大鼠的代謝指紋譜，并比較了兩組的代謝譜差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷片致肝損傷可能與三羧酸循環(huán)中能量代謝和尿素循環(huán)中氨基酸代謝，以及糖代謝異常密切有關(guān)。

2.2雷公藤多苷肝毒性的作用機(jī)制 ?雷公藤引起肝毒性的機(jī)制復(fù)雜，其毒理學(xué)基礎(chǔ)也不完全清楚，目前研究認(rèn)為，雷公藤致肝毒性主要可歸納為以下4個(gè)因素。

2.2.1脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng) ?藥物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用主要為藥物在肝內(nèi)經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化為親電子基、自由基及氧基，這些產(chǎn)物與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合或造成脂質(zhì)過(guò)氧化而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死[16]。有研究發(fā)現(xiàn)[17]，雷公藤多苷引起小鼠肝損傷時(shí)，血清中的超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽還原酶（GSH-Px）明顯降低，肝勻漿中過(guò)氧化脂質(zhì)（LPO）明顯升高，提示雷公藤多苷可引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)從而導(dǎo)致肝毒性。

2.2.2免疫損傷 ?雷公藤原藥或其代謝產(chǎn)物可激發(fā)肝內(nèi)免疫應(yīng)答，引起免疫介導(dǎo)性肝毒性[14，18]，有著強(qiáng)大的吞噬作用，并能釋放多種活性介質(zhì)，如腫瘤壞死因子（TNF）、IL-18和NO等，TNF和NO的Kupffer細(xì)胞占機(jī)體吞噬細(xì)胞的80%～90%過(guò)度釋放對(duì)機(jī)體有毒性作用，這也可能是雷公藤原藥或其代謝產(chǎn)物引起急性肝毒性的機(jī)制之一;另外，血清IL-18水平明顯升高，其能夠誘導(dǎo)產(chǎn)生多種與肝細(xì)胞損害有關(guān)的細(xì)胞因子，并能增強(qiáng)FasL的表達(dá)，而Fas-FasL系統(tǒng)與某些肝損害也密切相關(guān)。

2.2.3肝細(xì)胞凋亡 ?研究發(fā)現(xiàn)[19]，雷公藤多苷誘導(dǎo)斑馬魚(yú)肝細(xì)胞發(fā)生凋亡而表現(xiàn)出肝毒性，免疫組織化學(xué)檢測(cè)到Bcl-2蛋白表達(dá)微弱，Bax蛋白表達(dá)增強(qiáng)，提示雷公藤多苷可能是通過(guò)改變凋亡蛋白Bcl/Bax比例誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，從而表現(xiàn)肝毒性。

2.2.4肝臟P450酶系代謝異常 ?藥物代謝主要在肝臟，依賴于肝微粒體中的多種酶系，最重要的是P450酶系，其對(duì)藥物的代謝表現(xiàn)為代謝解毒或代謝活化，因此P450酶系的代謝異常將通過(guò)影響藥物在體內(nèi)的消除速率，進(jìn)而改變藥物的毒性作用[20]。體外研究顯示[21]，P450酶系中CYP3A4和CYP2C19可能參與雷公藤甲素的代謝，CYP3A4是其主要代謝酶。淡墨等[22]研究顯示，雷公藤甲素在大鼠肝微粒體中代謝主要由CYP3A介導(dǎo)，其次由CYP2C和CYP2B介導(dǎo)。另有研究發(fā)現(xiàn)[23]，經(jīng)口分別給予P450酶基因敲除小鼠和正常小鼠0.5 mg/kg的雷公藤甲素后，前者5 d內(nèi)全部死亡，而后者全部存活，P450酶基因敲除小鼠發(fā)生了嚴(yán)重的肝毒性。雷公藤甲素血漿藥代動(dòng)力學(xué)變化和組織分布動(dòng)力學(xué)表明[24]，雷公藤甲素在P450酶基因敲除小鼠體內(nèi)的清除速率明顯減慢，在肝臟內(nèi)分布含量明顯升高，提示雷公藤肝毒性作用與P450酶系代謝能力降低有關(guān)。Xue X等[25]研究報(bào)道，P450酶系的遺傳多態(tài)性使得少數(shù)特異性體質(zhì)的患者服用雷公藤后可能會(huì)發(fā)生肝毒性，此外年齡、性別和人種不同，P450酶系對(duì)雷公藤的代謝能力不同，也會(huì)引起肝毒性。

3總結(jié)

雷公藤多苷的肝毒性作用主要由脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、肝細(xì)胞凋亡、免疫損傷、肝藥酶活性改變及代謝異常引起，其中雷公藤多苷可降低血清中SOD及GSH-Px，升高肝勻漿LPO，從而引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)導(dǎo)致肝毒性;通過(guò)改變凋亡蛋白Bcl/Bax比例誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡，從而表現(xiàn)肝毒性;通過(guò)激發(fā)肝內(nèi)免疫應(yīng)答反應(yīng)而引起免疫介導(dǎo)性肝毒性;通過(guò)降低P450酶系代謝能力，從而引起肝毒性作用。因此全面了解雷公藤多苷對(duì)肝臟的毒性作用機(jī)制，有助于在臨床上盡早建立肝毒性早期檢測(cè)指標(biāo)和致敏篩查診斷方法，及時(shí)準(zhǔn)確地采取相應(yīng)的防控措施，避免雷公藤與其他藥物相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)，有效降低雷公藤的肝臟毒性，并合理干預(yù)使其減毒增效，更好的服務(wù)于臨床，為中藥臨床安全用藥提供科學(xué)數(shù)據(jù)與方法，繼承和發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)。

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收稿日期：2019-09-09;修回日期：2019-11-29

編輯/杜帆