吲哚美辛腸溶片與布洛芬口服治療早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉的效果及對血清FC、cTnT、CK-MB水平的影響

梁穎娜　包莉娜　李立新

【摘要】 目的：探討吲哚美辛腸溶片與布洛芬口服治療早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）的療效及對血清游離膽固醇（FC）、血清肌鈣蛋白T（cTnT）、磷酸肌酸激酶雜化型（CK-MB）水平的影響。方法：選取2016年6月-2019年6月本院80例PDA早產(chǎn)兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組，每組各40例。對照組進(jìn)行吲哚美辛腸溶片口服治療，試驗(yàn)組進(jìn)行布洛芬口服治療。比較兩組PDA關(guān)閉率、血清FC、cTnT、CK-MB水平及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：試驗(yàn)組PDA關(guān)閉率（97.50%）與對照組（95.00%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后血清FC、cTnT及CK-MB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后血清FC、cTnT及CK-MB水平均明顯低于治療前（P<0.05）。試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%明顯低于對照組的32.50%（P<0.05）。結(jié)論：吲哚美辛腸溶片與布洛芬口服均可促進(jìn)PDA早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管閉合，療效顯著，但口服布洛芬不良反應(yīng)更少，安全性更高。

【關(guān)鍵詞】 早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管未閉 布洛芬 吲哚美辛腸溶片

Effect of Indomethacin Enteric-coated Tablets and Ibuprofen Oral Therapy of Premature Infants with Patent Ductus Arterioides and Its Effect On Serum Levels of FC， cTnT and CK-MB/LIANG Yingna， BAO Lina， LI Lixin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（10）： 053-056

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Indomethacin Enteric-coated Tablets and Ibuprofen oral therapy on premature infants with patent ductus arteriosus （PDA） and its effect on serum free cholesterol （FC）， troponin T （cTnT） and phosphocreatine kinase hybridized type （CK-MB）. Method： From June 2016 to June 2019， 80 premature infants with PDA in our hospital were selected. According to the random number table method， they were divided into the control group and the experimental group， 40 cases in each group. The control group was treated with oral therapy of Indomethacin Enteric-coated Tablets， and the experimental group was treated with oral therapy of Ibuprofen. PDA closure rate， serum FC， cTnT， CK-MB levels and adverse reactions were compared between the two groups. Result： The PDA closure rate of the experimental group （97.50%） was compared with that of the control group （95.00%）， the difference was not statistically significant （P>0.05）. There were no statistically significant differences in the levels of serum FC， cTnT and CK-MB in the two groups before and after treatment （P>0.05）. The levels of serum FC， cTnT and CK-MB in the two groups after treatment were significantly lower than before treatment （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the experimental group was 7.50% significantly lower than 32.50% in the control group （P<0.05） . Conclusion： Indomethacin Enteric-coated Tablets and Ibuprofen oral therapy can promote the closure of ductus arteriosus in premature infants with PDA， with significant efficacy. But oral Ibuprofen has fewer adverse reactions and is safer.

[Key words] Premature infants with patent ductus arterioides Ibuprofen Indomethacin Enteric-coated Tablets

First-authors address： Baiyun Maternal and Child Health Hospital， Guangzhou 510400， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.10.013

動脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）多見于早產(chǎn)兒，偶爾見于足月兒，一般體重越低、胎齡越小的早產(chǎn)兒，發(fā)生PDA的概率越高[1]。PDA一方面會增加肺部血流量，對其呼吸狀態(tài)造成嚴(yán)重不良影響;另一方面會減少體循環(huán)血流量，使腦、腎臟、腸系膜血流速以及流量異常，是導(dǎo)致早產(chǎn)兒后遺癥發(fā)生率較高、存活率較低的重要原因之一[2-3]。血清游離膽固醇（FC）、血清肌鈣蛋白T（cTnT）及磷酸肌酸激酶雜化型（CK-MB）均為重要的心肌損傷標(biāo)志物，PDA患兒心肌細(xì)胞受到不同程度的損傷，F(xiàn)C、cTnT、CK-MB水平均會明顯升高。布洛芬以及吲哚美辛均為臨床治療PDA的常用藥，為進(jìn)一步探究吲哚美辛腸溶片與布洛芬口服治療早產(chǎn)兒PDA對血清FC、cTnT、CK-MB水平的影響，本研究隨機(jī)選取2016年6月-2019年6月在本院兒科住院治療的80例PDA早產(chǎn)兒進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月-2019年6月在本院兒科住院治療的80例PDA早產(chǎn)兒。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和試驗(yàn)組，每組各40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡均小于35周;（2）均經(jīng)超聲心動圖檢查確診為PDA，并且滿足以下一項(xiàng)或多項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：①胸骨左上緣存在不規(guī)律雜音。②少尿。③血壓波動較大，壓差大于25 mm Hg（133 Pa=1 mm Hg）。④胸部X線示肺充血;（3）體重小于2 000 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他先天畸形、遺傳性疾病者;（2）存在藥物過敏史者;（3）缺血缺氧性腦病者;（4）重度感染者;（5）休克難以控制、敗血癥者;（6）凝血功能、染色體異常者;（7）合并心肌炎等疾病者;（8）研究前接受過對癥治療者。所有患兒家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 對照組予以0.2 mg/kg吲哚美辛（生產(chǎn)廠家：上海新黃河制藥有限公司;批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H31020148，規(guī)格：25 mg），以95%乙醇充分溶解，溫水稀釋，每隔12 h口服1次，共計(jì)用藥3次。試驗(yàn)組予以布洛芬（生產(chǎn)廠家：中美天津史克制藥有限公司;批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10900089，規(guī)格：0.3 g）口服，首次劑量為10 mg/kg，第2、3次劑量為5 mg/kg，每隔24 h用藥1次，共計(jì)用藥3次。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）比較兩組PDA關(guān)閉率。在治療結(jié)束后，兩組均以超聲心動圖檢查確認(rèn)PDA是否關(guān)閉。（2）比較兩組治療前后血清FC、cTnT及CK-MB水平。治療前后，抽取兩組2 mL空腹靜脈血，離心處理5 min，離心速率3 000 r/min，以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清FC、cTnT及CK-MB，試劑均由上海斯信生物科技有限公司提供，一切操作謹(jǐn)遵相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)完成。（3）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。包括腹脹、上消化道出血、血尿素氮升高、血小板減少及壞死性小腸結(jié)腸炎（NEC）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 試驗(yàn)組男22例，女18例;胎齡28～35周，平均（32.12±1.04）周;出生時(shí)體重1 052～2 314 g，平均（1 685.26±106.55）g;

分娩方式：自然分娩13例、剖宮產(chǎn)27例;動脈導(dǎo)管直徑1.2～2.3 mm，平均（1.72±0.22）mm。對照組男24例，女16例;胎齡27～35周，平均（32.18±1.02）周;出生時(shí)體重1 058～2 324 g，平均（1 685.37±106.42）g;分娩方式：自然分娩

14例、剖宮產(chǎn)26例;動脈導(dǎo)管直徑1.3～2.2 mm，平均（1.74±0.21）mm。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組PDA關(guān)閉率比較 試驗(yàn)組PDA關(guān)閉率為97.50%（39/40），對照組PDA關(guān)閉率為95.00%（38/40），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=0.346，P=0.556）。

2.3 兩組治療前后血清FC、cTnT、CK-MB水平比較 治療前后，兩組血清FC、cTnT及CK-MB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組FC、cTnT及CK-MB水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=7.813，P=0.005），見表2。

3 討論

PDA是早產(chǎn)兒中極為常見、多發(fā)的一種心臟問題，在先天性心臟病病例中PDA占21%，與早產(chǎn)兒管徑較大、管壁較薄密切相關(guān)[4-5]。有臨床研究表明，體重及胎齡越小的早產(chǎn)兒，PDA發(fā)生率越高，一般胎齡在30周以下的早產(chǎn)兒，PDA發(fā)生率高達(dá)33%，28周以下早產(chǎn)兒，則高達(dá)60%[6-8]。PDA如果治療不及時(shí)、方法不當(dāng)，病情嚴(yán)重的患者會出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、肺出血、腦室內(nèi)出血、充血性心力衰竭等并發(fā)癥，上述并發(fā)癥的發(fā)生均與左向右分流有著極為密切的聯(lián)系[9-10]。

當(dāng)前，臨床治療PDA有手術(shù)治療、藥物治療，但由于手術(shù)治療需要切開胸廓，極易引發(fā)喉神經(jīng)麻痹、感染、乳糜胸、氣胸等，安全性較差，因此手術(shù)治療一般作為藥物治療失敗的最終選擇[11-12]。本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組PDA關(guān)閉率（97.50%）與對照組（95.00%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示吲哚美辛腸溶片與布洛芬在PDA早產(chǎn)兒治療中，PDA關(guān)閉率均較高。布洛芬與吲哚美辛均為前列腺素合成酶抑制劑，促進(jìn)、誘導(dǎo)開放動脈導(dǎo)管閉合的原因均與對前列腺素的抑制作用有關(guān)，兩者的作用機(jī)制相似。本研究結(jié)果接近于張小玲[13]研究結(jié)果。PDA早產(chǎn)兒由于心肌細(xì)胞相對較小，心肌纖維含量不足，心臟儲備能力以及心臟收縮能力明顯比正常胎兒弱，心肌細(xì)胞受損的概率更高。心肌酶譜檢測、心電圖、超聲心動圖等均可檢測、診斷患兒心肌受損程度，其中超聲心動圖是診斷PDA的金標(biāo)準(zhǔn)，可準(zhǔn)確反映出心臟血流狀態(tài)、心臟結(jié)構(gòu)等，但對于早產(chǎn)兒心肌損傷的診斷敏感性相對較低[14-15]。心電圖可以診斷出心肌缺氧、缺血改變，但由于早產(chǎn)兒胸廓直徑相對較小且配合度較差，診斷難度較大。CK-MB主要來源是心肌細(xì)胞，也是目前臨床公認(rèn)的判定心肌細(xì)胞損害程度的敏感性指標(biāo)。血清cTnT不僅僅是成人急性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛的重要標(biāo)志物，而且是早產(chǎn)兒PDA、窒息新生兒疾病診斷的重要指標(biāo)，因?yàn)镻DA早產(chǎn)兒動脈導(dǎo)管部位左向右分流，會引起心肌缺血，進(jìn)而導(dǎo)致cTnT含量升高[16-17]。PDA早產(chǎn)兒由于動脈導(dǎo)管長期未閉合，血清FC含量明顯升高。因此本研究通過檢測血清FC、cTnT、CK-MB水平變化情況，判定口服吲哚美辛腸溶片與布洛芬的治療效果。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清FC、cTnT與CK-MB水平均明顯低于治療前（P<0.05）。提示吲哚美辛以及布洛芬均可降低PDA早產(chǎn)兒機(jī)體血清FC、cTnT及CK-MB水平。吲哚美辛屬于前列腺素合成抑制劑，對前列腺素合成具有明顯的抑制作用，可有效降低PDA患者機(jī)體血清前列腺素水平，誘導(dǎo)動脈導(dǎo)管平滑肌收縮，減少肺動脈、主動脈分流、壓差，加快動脈導(dǎo)管閉合，降低血清FC、cTnT、CK-MB水平。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%明顯低于對照組的32.50%（P<0.05）。提示布洛芬與吲哚美辛腸溶片比較，不良反應(yīng)相對更少。吲哚美辛應(yīng)用于早產(chǎn)兒PDA治療中，其作用效果與藥物濃度有著極為密切的聯(lián)系，一般血藥濃度大于600 mg/L時(shí)，導(dǎo)管閉合率在50%，血藥濃度大于1 400 mg/L時(shí)，導(dǎo)管閉合率在75%，1 400 mg/L的血藥濃度，就會引起腎毒性，因此吲哚美辛在早產(chǎn)兒PDA治療中，安全范圍狹窄[18-19]。吲哚美辛腸溶片極易引起腸系膜、腎臟血流減少，具體表現(xiàn)為腹脹、上消化道出血、血尿素氮升高、血小板減少等，安全性較差，患者耐受性、接受度較低。吲哚美辛口服制劑的溶解度較差，會刺激胃腸道，引起消化道損傷。但布洛芬價(jià)格低廉、口感好、服用方便、易于掌握劑量、胃腸道不耐受概率較低，是目前早產(chǎn)兒PDA治療中的一種理想藥物。本研究結(jié)果與郭明等[20]研究結(jié)果類似。

綜上所述，吲哚美辛腸溶片與布洛芬治療PDA早產(chǎn)兒均可促進(jìn)動脈導(dǎo)管關(guān)閉，降低機(jī)體血清FC、cTnT及CK-MB水平，而布洛芬治療不良反應(yīng)更少，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，可作為PDA早產(chǎn)兒首選的治療藥物。

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（收稿日期：2019-10-30） （本文編輯：田婧）