向文強(qiáng) 蔡國響
結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是第三常見的惡性腫瘤,5%~15%的CRC 患者會發(fā)生同時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移(peritoneal metastasis,PM),20%左右會發(fā)生異時(shí)性PM。CRC PM 是僅次于肝肺轉(zhuǎn)移的第三常見轉(zhuǎn)移,TNM分期系統(tǒng)將其分為M1c期,通常采用姑息性治療,預(yù)后差。隨著藥物治療的進(jìn)展,轉(zhuǎn)移性CRC患者的預(yù)后有所改善。但是,PM 患者的生存獲益仍然較少。腹膜腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery,CRS)/腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC)治療手段的出現(xiàn)顯著改善了PM患者的預(yù)后[1]。CRS/HIPEC治療后,PM患者仍有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。因此,有學(xué)者探究了經(jīng)CRS/HIPEC 治療后復(fù)發(fā)的PM 患者再次應(yīng)用CRS/HIPEC的治療價(jià)值[2]。一些新的治療方法,如腹腔加壓氣溶膠化療(pressurised intraperitoneal aerosol chemothera?py,PIPAC)和腹腔MOC31PE抗毒素治療開始應(yīng)用于CRC PM 患者,并取得了一定成效[3]。本文擬對CRC PM 治療的臨床研究進(jìn)行綜述,為臨床實(shí)踐和研究提供參考。
影像學(xué)檢查評估是重要的手術(shù)前準(zhǔn)備工作。CT對PM的靈敏度與病灶大小正相關(guān),對于<0.5 cm的病灶,靈敏度為11%~70%,對于>3cm的病灶,靈敏度為90%~94%[4]。PET/CT對診斷PM的靈敏度為57%~86%,且對位于腸系膜和小腸的轉(zhuǎn)移灶更有優(yōu)勢[5]。全身彌散加權(quán)MRI對PM診斷的靈敏度和特異度分別為80.3%和84.5%,能更準(zhǔn)確評估腫瘤負(fù)荷[6]。PM腫瘤負(fù)荷的評估主要包括腹膜癌指數(shù)、腹膜表面疾病嚴(yán)重程度評分和結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)評分,有助于選擇合適的患者進(jìn)行CRS/HIPEC治療。
1.1.1 腹膜癌指數(shù)(peritoneal carcinomatosis index,PCI) 目前,臨床上評估腹膜腫瘤負(fù)荷常采用PCI,將整個(gè)腹腔分為13個(gè)區(qū):中央?yún)^(qū)、右上腹區(qū)、上腹中部區(qū)、左上腹區(qū)、左側(cè)腹區(qū)、左下腹區(qū)、盆腔區(qū)、右下腹區(qū)、右側(cè)腹區(qū)等共9個(gè)區(qū)和回腸近側(cè)區(qū)、回腸遠(yuǎn)側(cè)區(qū)、空腸近側(cè)區(qū)和空腸遠(yuǎn)側(cè)區(qū)等4個(gè)區(qū)。對應(yīng)的腹膜病灶大小評分(lesion size score,LS)分為四級:LS 0:未見腫瘤;LS 1:腫瘤≤0.5 cm;LS 2:0.5 cm<腫瘤≤5 cm;LS 3:腫瘤>5 cm或融合成團(tuán)。PCI評分即為每個(gè)區(qū)LS 評分的總和。PCI 是一種量化腹膜轉(zhuǎn)移病灶范圍的評分系統(tǒng)。研究表明,PCI 是CRC PM 的獨(dú)立預(yù)后因素[5]。此外,PCI 評分也可指導(dǎo)治療決策。目前認(rèn)為,PCI>20或25不建議進(jìn)行CRS/HIPEC治療[7]。
1.1.2 腹膜表面疾病嚴(yán)重程度評分(peritoneal sur?face disease severity score,PSDSS) PSDSS 是基于患者臨床癥狀、腹腔播散程度(即PCI)以及原發(fā)腫瘤組織學(xué)特征的評分方法。根據(jù)所得三項(xiàng)分?jǐn)?shù)的總和將PSDSS分為四期:PSDSS Ⅰ:2~3分;PSDSS Ⅱ:4~7分;PSDSSⅢ:8~10分;PSDSS Ⅳ:>10分(表1)。研究表明,PSDSS 是獨(dú)立的預(yù)后因素,能預(yù)測接受CRS/HIPEC 的患者的長期生存可能性[8]。Arjona-Sanchez等[9]的研究顯示,RAS野生型CRC PM患者接受CRS/HIPEC 治療后PSDSS Ⅰ~Ⅳ的5年生存率分別為:61.8%,39.9%,24.4%和0;RAS 突變型患者的5年生存率分別為:28.4%,26.4%,27.1%和0。最后提出將RAS 突變狀態(tài)納入PSDSS 系統(tǒng),形成新的RAS-PS?DSS 體系。RAS-PSDSS分為Ⅰ~Ⅳ期,評判標(biāo)準(zhǔn)為:Ⅰ期:PSDSS 2~3分+RAS 野生型;Ⅱ期:PSDSS 4~7分+RAS 野生型;Ⅲ期:PSDSS 8~10+RAS 野生型或PSDSS 2~10分+RAS 突變型;Ⅳ期:PSDSS>10分+任何RAS突變狀態(tài)。
表1 PSDSS評分標(biāo)準(zhǔn)
1.1.3 結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)評分(biological score of colorectal peritoneal metastasis,BIOSCOPE) Schneider等[10]發(fā)現(xiàn),PCI,N1,N2,G3和KRAS/BRAF突變能顯著影響CRC PM患者CRS/HIPEC治療后的生存率,從而構(gòu)建了基于PCI、N分期、G分級和RAS/RAF狀態(tài)的腹膜轉(zhuǎn)移生物學(xué)評分標(biāo)準(zhǔn)BIOSCOPE(表2),并根據(jù)四個(gè)項(xiàng)目的總分?jǐn)?shù)分為四個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組。A風(fēng)險(xiǎn)組:0分,B風(fēng)險(xiǎn)組:1~3分,C風(fēng)險(xiǎn)組:4~7分,D風(fēng)險(xiǎn)組:≥8分。BIOSCOPE評分越高,患者預(yù)后越差。因此,BIOSCOPE有助于選擇患者進(jìn)行CRS/HIPEC治療。
與傳統(tǒng)的姑息性手術(shù)不同,CRC PM 的CRS治療要求盡可能切除所有肉眼可見的病灶及受累的器官組織,包括大網(wǎng)膜、小網(wǎng)膜、膽囊、闌尾和卵巢,甚至需要合并切除部分小腸、直乙結(jié)腸、子宮、肝包膜、脾臟和遠(yuǎn)側(cè)胃等臟器組織。盡管CRS 手術(shù)范圍較廣泛,但多數(shù)患者生活質(zhì)量在術(shù)后6個(gè)月可恢復(fù)至基線水平。CRS聯(lián)合HIPEC后,能改善CRC PM患者的預(yù)后[11]。對于可切除的PM,推薦CRS 聯(lián)合HIPEC 和系統(tǒng)性化療的多學(xué)科綜合治療。
一些CRC PM患者也同時(shí)合并肝轉(zhuǎn)移(LM)。合并LM曾被認(rèn)為是CRS/HIPEC治療的禁忌證。但是,Goere等[5]綜述了多項(xiàng)研究,其中一項(xiàng)報(bào)道當(dāng)PCI<12且LM病灶<3處時(shí),完全切除LM和PM后中位生存期(median overall survival,mOS)可達(dá)40月(95%CI,27~53個(gè)月),當(dāng)PCI≥12或LM病灶≥3處時(shí),mOS降至27個(gè)月(95%CI,19~35個(gè)月)。因此,對一些比較局限的CRC PM伴LM的患者可進(jìn)行CRS/HPEC治療聯(lián)合LM病灶切除。
盡管CRS給PM患者帶來生存獲益,48%~70%患者術(shù)后仍會復(fù)發(fā),其中31%~57%的患者復(fù)發(fā)部位仍然局限于腹膜[12]。因此,一系列研究開始探索,是否能選擇合適的患者進(jìn)行再次CRS。Huang等[13]發(fā)現(xiàn),CRC PM復(fù)發(fā)患者接受二次CRS比單次手術(shù)患者的生存期(overall survival,OS)更長(56.1個(gè)月vs.27.4個(gè)月,P<0.01),5年生存率更高(42.6%vs.27.7%,P<0.01)。同樣,Choudry等[2]也發(fā)現(xiàn),CRC PM復(fù)發(fā)患者再次CRS/HIPEC治療組的OS較單純HIPEC治療組顯著延長(82.9個(gè)月vs.32.9個(gè)月,P<0.001)。因此,合適的CRC PM復(fù)發(fā)患者也可再次進(jìn)行CRS/HIPEC治療。
表2 BIOSCOPE評分標(biāo)準(zhǔn)
腹膜減瘤手術(shù)的徹底程度通常采用CC(com?pleteness of cytoreduction)評分和R 評分進(jìn)行評價(jià)。CC 評分通過測量殘留腫瘤組織的最大徑進(jìn)行分級:CC 0:無腫瘤殘留;CC 1:殘留腫瘤組織<0.25 cm;CC 2:0.25 cm<?xì)埩裟[瘤組織<2.5 cm;CC 3:殘留腫瘤組織>2.5 cm。R評分分為:R0指無肉眼可見腫瘤殘留,并且鏡下切緣陰性;R1指無肉眼可見腫瘤殘留,鏡下切緣陽性;R2指有肉眼可見腫瘤殘留。R2進(jìn)一步分為R2a:殘留病灶<5 mm;R2b:5 mm<?xì)埩舨≡睿? cm;R2c:殘留病灶>2 cm。CC 評分和R 評分均是患者預(yù)后的預(yù)測因素[14-15]。
腹腔化療按照介質(zhì)可分為:液體、固體和氣體腹腔化療。其中,液體為介質(zhì)的腹腔化療最為常用。按照液體的溫度,進(jìn)一步分為常溫腹腔化療和腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemothera?py,HIPEC)。以固體為介質(zhì)的腹腔化療主要是氟尿嘧啶類的腹腔緩釋藥物治療。以氣體為介質(zhì)的腹腔加壓氣溶膠化療(pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy,PIPAC)是近年來興起的腹腔化療。
在局部手術(shù)治療方法出現(xiàn)之前,CRC PM主要采用全身化療,但生存獲益不明顯。由于應(yīng)用化療后腹膜轉(zhuǎn)移患者預(yù)后仍然較差,考慮到腹膜的厭氧環(huán)境及化療藥物滲透作用差,發(fā)明了HIPEC和CRS。研究報(bào)道,CRC PM應(yīng)用HIPEC顯著改善了給藥效果,聯(lián)合CRS后,并發(fā)癥、死亡率以及長期生存均有所改善[11]。多中心研究指出,CRS/HIPEC的并發(fā)癥和死亡率均在可接受范圍內(nèi);在較大的醫(yī)學(xué)中心,其并發(fā)癥發(fā)生率與其他常見胃腸手術(shù)相當(dāng)[14]。常見的并發(fā)癥可分為手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥,包括吻合口瘺、出血、傷口感染和腹腔感染,化療相關(guān)并發(fā)癥包括中性粒細(xì)胞減少、心律失常和腎功能不全,以及其他并發(fā)癥如血栓形成、肺栓塞以及肺炎等,死亡率為0~12%[7,14]。
一項(xiàng)荷蘭的前瞻性臨床研究結(jié)果顯示,與單純接受姑息性全身化療相比,CRS/HIPEC聯(lián)合全身化療可顯著延長mOS(22.3個(gè)月vs.12.6個(gè)月,P<0.05)[14]。法國Gustave Roussy醫(yī)院的研究顯示,CRC PM患者積極進(jìn)行CRS/HIPEC治療,5年生存率可達(dá)36.5%,接近CRC LM的治療水平[5]。瑞典一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究報(bào)道,對于可切除的孤立性PM,CRS/HIPEC優(yōu)于單純的姑息性全身化療(mOS 25個(gè)月vs.18個(gè)月,P<0.05)[1]。但是,2018年ASCO年會上公布的PRODGIE 7研究結(jié)果顯示,CRC PM(PCI≤25)接受完全CRS聯(lián)合HIPEC治療組與單純接受CRS治療組的mOS分別為41.7個(gè)月和41.2個(gè)月,二者無顯著差異。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn),PCI在11~15分的亞組可以從HIPEC治療中獲益,HIPEC治療組與非HIPEC治療組的mOS分別為41.6個(gè)月和32.9個(gè)月(P<0.05)[16]。該研究尚未正式發(fā)表論文,一些可能影響結(jié)果的數(shù)據(jù)并沒有披露,包括治療組和試驗(yàn)組接受圍手術(shù)期化療的具體方案和完成度、腹膜轉(zhuǎn)移率等。對照組也有一部分患者,因再次出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移而接受了HIPEC治療,這可能會對總生存結(jié)果產(chǎn)生干擾。目前,美國NCCN指南、ESMO指南以及CRC PM診治中國專家意見,均推薦有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心可對PM較局限、且能達(dá)到完全切除的患者進(jìn)行CRS+/-HIPEC治療[17-19]。
近年來,PIPAC被提出作為一種新的腹腔內(nèi)給藥方式,具有藥物分布均勻、組織吸收良好以及耐受性好等特點(diǎn)。結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移PIPAC 藥物主要是奧沙利鉑,也有研究指出,PIPAC 聯(lián)合全身細(xì)胞毒化療以及貝伐單抗是可行的、安全的且耐受性較好,但潛在的生存獲益有待證實(shí)[20]。PIPAC可單獨(dú)使用,也可與全身化療交替使用,即每隔6±2 周進(jìn)行1 次PIPAC治療,間歇期全身化療一個(gè)療程,一般進(jìn)行3 次。隨后可根據(jù)患者耐受性及治療反應(yīng)性,決定是否需要繼續(xù)PIPAC治療。
2019年7月,Alyami等[3]在Lancet Oncology上發(fā)表的系統(tǒng)綜述中指出,接受PIPAC治療的患者,安全性良好。在前瞻性研究中,術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥分別為3%;在回顧性研究中,其分別為0~11%和0~6%。并發(fā)癥主要為腸梗阻(0~5%)、出血(0~4%)和腹痛(0~4%)。在前瞻性研究中,死亡率為0,回顧性研究中為2.7%。PIPAC治療外周藥物攝取量少,肝腎毒性?。?1-22],34%患者的腹膜轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀得到改善或完全緩解,生活質(zhì)量相對穩(wěn)定或有所提高[23]。Girshally等[24]對無法進(jìn)行CRS/HIPEC的患者采用PIPAC作為新輔助治療,影像學(xué)及組織病理學(xué)分別發(fā)現(xiàn),78%和89%患者的病灶縮小,使CRS/HIPEC治療成為可能。
綜上所述,PIPAC 的可行性、安全性、耐受性、腫瘤學(xué)效應(yīng)以及患者生活質(zhì)量均較好,PIPAC已經(jīng)在歐洲應(yīng)用。但由于臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中,長期結(jié)果有待觀察。同時(shí)PIPAC的禁忌證需要重視,包括預(yù)期壽命不足3個(gè)月、腸梗阻、全腸外營養(yǎng)、腹水失代償、腫瘤減滅同時(shí)切除腸管、化療藥物過敏史;相對禁忌證包括腹腔外轉(zhuǎn)移、ECOG 評分大于2 以及門靜脈血栓形成[3]。由于目前尚無大型前瞻性對比研究,無法明確PIPAC的適應(yīng)證。其潛在的適應(yīng)證包括:無法進(jìn)行CRS/HIPEC、二三線全身化療后疾病進(jìn)展、難治性腹水、全身化療不耐受以及不良組織病理學(xué)類型(印戒細(xì)胞癌)等PM患者。
CRS/HIPEC使CRC PM患者獲得長期生存,有時(shí)甚至可以達(dá)到治愈效果。然而,多數(shù)患者還會復(fù)發(fā)。因此,現(xiàn)有治療方案仍有待改進(jìn)。基于此,F(xiàn)r?ysnes等[25]開展了ImmunoPeCa Ⅰ期臨床試驗(yàn),評價(jià)CRC PM患者接受CRS/HIPEC后,應(yīng)用腹腔MOC31PE抗毒素治療的安全性及毒副作用。研究結(jié)果顯示,腹腔MOC31PE治療安全性和耐受性好,腹腔藥物濃度高,全身藥物暴露量極少。MOC31PE抗毒素由靶向腫瘤相關(guān)抗原上皮細(xì)胞黏附分子(EpCAM)的MOC31單克隆抗體和假單胞菌外毒素A(PE)組成,可被整合入表達(dá)EpCAM的腫瘤細(xì)胞,通過干擾蛋白合成和誘導(dǎo)凋亡等導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
2019年4月,F(xiàn)r?ysnes等[26]公布ImmunoPeCa試驗(yàn)的隨訪結(jié)果:中位隨訪時(shí)間34個(gè)月,mOS未達(dá)到,3年OS為78%,平均無病生存期(mean disease-free survival,mDFS)21月,3年DFS為33%。排除具有良好預(yù)后特征的患者后再次分析,mDFS為13個(gè)月,3年OS為72%。擴(kuò)展隊(duì)列中無3級及以上的毒副反應(yīng)。因此,CRC PM患者接受CRS/HIPEC后,應(yīng)用MOC31PE治療安全性良好,但MOC31PE的臨床療效還需要更多大型研究進(jìn)一步證實(shí)。
隨著新的化療藥物的出現(xiàn),轉(zhuǎn)移性CRC 患者的預(yù)后顯著改善,OS從不到6個(gè)月延長到20個(gè)月以上,肝肺轉(zhuǎn)移灶切除率也增加。然而,PM 患者的生存獲益仍然較少。直到CRS/HIPEC 治療手段的出現(xiàn)后,才顯著改善了PM患者的預(yù)后[27]。
隨后,一些研究者開始探索全身化療作為CRS/HIPEC 治療前的新輔助治療或CRS/HIPEC 治療后的輔助治療價(jià)值。Ceelen等[28]發(fā)現(xiàn),在CRS/HIPEC治療前應(yīng)用全身化療聯(lián)合貝伐單抗,可延長CRC PM患者的OS。Vassos等[7]發(fā)現(xiàn),接受新輔助化療后,16.9%的的CRC PM患者組織病理學(xué)反應(yīng)良好,且這些患者的生存時(shí)間比沒有接受新輔助化療的患者顯著延長(P=0.003)。然而,Waite等[29]的研究未能證實(shí)新輔助治療能延長OS。因此,全身化療作為CRS/HIPEC 治療前的新輔助治療價(jià)值尚不能確定。同時(shí),有學(xué)者探討了全身化療作為CRS/HIPEC 之后的輔助治療的價(jià)值。Waite 等[29]的系統(tǒng)性綜述指出,全身化療作為CRS/HIPEC 后輔助化療能改善OS,但還需要開展隨機(jī)對照臨床研究進(jìn)一步證實(shí)此結(jié)論。
隨著CRS/HIPEC的出現(xiàn),合適的CRC PM患者接受包括CRS、HIPEC 和全身治療的多學(xué)科綜合治療后,預(yù)后得到顯著改善。PIPAC 和MOC31PE 等新型治療方法的出現(xiàn),也為CRC PM 患者帶來一定獲益,但長期結(jié)果有待大型臨床研究進(jìn)行證實(shí)。