復方人參健體方的處方優(yōu)化及其抗疲勞活性和急性毒性研究

睢博文 馬翠霞 苗磊 王苗 張榮榕 馬馨桐 趙大慶 邵帥 嚴銘銘

摘 要 目的：優(yōu)化復方人參健體方4種組方藥材（人參、山藥、枸杞子、益智仁）的配比，并考察其抗疲勞活性及急性毒性。方法：通過水提取、濃縮、減壓干燥制備復方人參健體方水提物。采用單因素試驗，以小鼠負重游泳時間為指標，考察人參、山藥、枸杞子、益智仁的處方量等4個因素的影響。在單因素試驗的基礎上，以小鼠負重游泳時間和運動后血清尿素氮含量、肝糖原含量和血乳酸曲線下面積的綜合評分為評價指標，采用Box-Behnken響應面法優(yōu)化處方配比。將小鼠分為空白對照組（水）、陽性對照組（人參紅景天膠囊，0.135 g/kg）和復方低、中、高劑量組[最優(yōu)配比復方人參健體方提取物（以下簡稱“優(yōu)化復方”）4.08、8.16、12.24 g/kg，以生藥量計]，灌胃給藥或水20 mL/kg，每日1次，連續(xù)30 d。以給藥后小鼠的負重游泳時間和運動后血清尿素氮含量、肝糖原含量和血乳酸曲線下面積的綜合評分驗證優(yōu)化復方的抗疲勞活性;同時，以復方中劑量組小鼠的測定數(shù)據(jù)計算綜合評分，比較其與理論預測值的差距。對小鼠灌胃優(yōu)化復方（總劑量為16.00 g/kg，以提取物計），連續(xù)14 d觀察并記錄小鼠的一般狀態(tài)、體質量變化、中毒特征以及死亡情況等，并測定半數(shù)致死量（LD50）和最大耐受劑量（MTD）。結果：復方人參健體方的最優(yōu)處方配比為人參1.5 g、山藥10 g、枸杞子10 g、益智仁3 g?？蛊诨钚则炞C試驗顯示，優(yōu)化復方較空白對照組可顯著延長小鼠負重游泳時間，降低血清尿素氮含量和血乳酸含量及曲線下面積（低劑量組除外），提高肝糖原含量（P<0.05或P<0.01）;且復方中劑量組的綜合評分平均值為96.95分，與理論預測值97.01分僅相差0.06%。急性毒性實驗顯示，小鼠均未見死亡現(xiàn)象發(fā)生，優(yōu)化復方的經(jīng)口MTD均大于15 g/kg，屬無毒級。結論：優(yōu)化的復方人參健體方對小鼠具有顯著的抗疲勞活性，且未見明顯毒副作用。

關鍵詞 復方人參健體方;Box-Behnken響應面法;處方篩選;抗疲勞;安全性;小鼠

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To optimize the ratio of four components of Compound renshen jianti formulation （Panax ginseng， Dioscorea oppositifolia， Lycium barbarum fruit， Alpinia oxyphylla）， and to investigate its anti-fatigue activity and acute toxicity. METHODS： The water extract of Compound renshen jianti formulation was prepared by water extraction， concentration and decompression drying. By single factor tests， using weight-bearing swimming time as index， the effects of four factors were investigated， such as the amount of P. ginseng， D. oppositifolia， L. barbarum fruit， A. oxyphylla. On the basis of single factor tests， using comprehensive score of weight-bearing swimming time， serum urea nitrogen content， liver glycogen content and AUC of blood lactate after exercise as index， the formulation was optimized by Box-Behnken response surface method. The mice was divided into blank control group （water）， positive control group （Renshen hongjingtian capsules， 0.135 g/kg） and compound low-dose， medium-dose and high-dose groups [the optimal ratio of Compound renshen jianti formulation extract （called “optimal compound formulation” for short） 4.08， 8.16， 12.24 g/kg， by crude drug]， intragastric administration of drug or distilled water 20 mL/kg， once a day， for consecutive 30 d. The weight-bearing swimming time， the contents of serum urea nitrogen， liver glycogen and blood lactate AUC after exercise were used to optimize its anti-fatigue activity of optimal compound formulation. The comprehensive score was calculated based on the measured data of mice in the compound formulation middle-dose group， and the difference between it and the theoretical prediction value was compared. The mice were given optimal compound formulation intragastrically （total dose 16.00 g/kg， by extract）. The general state， body mass change， toxic characteristics and death of mice were observed and recorded for 14 days. Median lethal dose （LD50） and maximum tolerated dose （MTD） were measured. RESULTS： The optimal formulation ratio of Compound renshen jianti formulation included that P. ginseng 1.5 g， D. oppositifolia 10 g， L. barbarum fruit 10 g， A. oxyphylla 3 g. Results of anti-fatigue activity validation test showed that the optimal compound formulation could significantly prolonged weight-bearing swimming time， reduced serum content of urea nitrogen， blood lactate content and its AUC （except for low-dose group）， while significantly increased the content of liver glycogen （P<0.05 or P<0.01）. Average comprehensive score of medium-dose group was 96.95， which was only 0.06% different from the theoretical prediction value of 97.01. The results of acute toxicity test showed that there was no death in mice. The oral MTD of the optimal compound formulation was more than 15 g/kg， which was non-toxic. CONCLUSIONS： The optimal Compound renshen jianti formulation has effective anti-fatigue activity of mice， and has no significant toxic effect.

KEYWORDS? ?Compound renshen jianti formulation; Box-Behnken response surface method; Formulation screening; Anti-fatigue; Acute toxicity; Mice

疲勞在中醫(yī)學上屬于“勞”“虛勞”的范疇，《內經(jīng)·素問·舉痛論》言曰“勞則氣耗”，即勞動或運動可導致機體陽氣不足而引發(fā)肢軟乏力、神疲倦怠等氣虛證候，形成體力疲勞[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）的一項全球性調查結果表明，真正健康的人只占5%，患有疾病的人占20%，而75%的人則長期處于疲勞等“亞健康”狀態(tài)[2]。目前，市場上緩解體力疲勞的藥物主要以化學藥為主，但長期服用易使患者產(chǎn)生藥物依賴性，還可引起過度興奮、激素水平失衡等不良反應[3]。近年來，中藥在抗疲勞方面表現(xiàn)出效果明顯、毒副作用低且不會引發(fā)興奮中樞、焦慮、心血管疾病等優(yōu)勢，逐漸受到國內外學者的關注[4]。

復方人參健體方是長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院治未病中心的經(jīng)驗方，該方源由金櫻膏（《古今醫(yī)統(tǒng)》卷四十六）、大補元煎（《景岳全書》卷五十）、右歸丸（《景岳全書》卷五十一）、守中丸（《圣濟總錄》卷十六）、加味地黃丸（《壽世保元》卷五）、延齡固本方（《良朋匯集》卷二引王世功集方）、長生固本方（《壽世寶元》卷四）、固本健陽丹（《萬病回春》卷六）、大補丸（《竹林女科證治》）等古方經(jīng)加減而得，其組方藥材包括人參、山藥、枸杞子、益智仁。經(jīng)該院臨床實踐證明，該方健補脾胃、益腎固精、緩解疲勞、增強體力之功效顯著。為進一步開發(fā)利用該方劑，本課題組在上述研究背景下，對該復方進行處方配比的優(yōu)化，評價其抗疲勞功效并考察其安全性，為我國中藥傳統(tǒng)方劑的中藥現(xiàn)代化研發(fā)與應用奠定實驗基礎。

1 材料

1.1 儀器

ALB-224型萬分之一分析天平（德國Sartorius公司）;Infinite M200PRO型全自動酶標儀（瑞士Tecan公司）;DZTW型電子調溫電熱套（北京市永光明醫(yī)療儀器有限公司）;JM01-ZH-XSC型恒溫游泳箱（河南精邁儀器儀表有限公司）;D1008E型離心機（美國Scilogex公司）。

1.2 藥品與試劑

人參（批號：20170328）、山藥（批號：20170725）、枸杞子（批號：20170713）、益智仁（批號：20171025）各藥材飲片均購自吉林省仙草醫(yī)藥藥材有限公司，經(jīng)長春中醫(yī)藥大學藥學院姜大成教授鑒定，均為合格的飲片產(chǎn)品。

人參紅景天膠囊（湖南金六谷藥業(yè)有限公司，批號：10619002，規(guī)格：0.45 g）;尿素氮檢測試劑盒、糖原檢測試劑盒、乳酸檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號：20180628、20180719、20180718）;0.9%氯化鈉注射液（江西省創(chuàng)欣藥業(yè)集團有限公司，作為生理鹽水使用）;其余試劑均為分析純或實驗室常用規(guī)格，水為蒸餾水。

1.3 動物

SPF級昆明種小鼠，雌雄各半，體質量18～22 g，購自遼寧長生生物技術股份有限公司，實驗動物生產(chǎn)合格證號：SCXK（遼）2015-0003。飼養(yǎng)環(huán)境為清潔級，室溫為20～25 ℃，相對濕度為40%～60%，通風換氣次數(shù)為14次/h，光照良好，每日更換墊草料，提供標準飼料喂養(yǎng)。小鼠均適應性飼養(yǎng)7 d后，進行相應抗疲勞分組實驗。

2 方法

2.1 復方健體方提取物制備

按照一定的處方配比稱取人參、山藥、枸杞子、益智仁4味藥材，混合后適當粉碎，加8倍量水（mL/g），加熱回流提取2次，每次1 h;濾過，合并濾液，水浴蒸干濃縮，減壓干燥，粉碎，過80目篩，即得。

2.2 不同配比復方人參健體方提取物的抗疲勞效果比較

2.2.1 給藥劑量確定 假設復方人參健體方4味組方藥材人參、山藥、枸杞子、益智仁的人日服處方量分別為a、b、c、d（以生藥量計，單位均為g，下同），按成人體質量60 kg以及人與小鼠的體表面積換算[5]得小鼠的等效處方量為9.2×（a+b+c+d）g/60 kg，為操作方便并取等效劑量的2倍，將小鼠的給藥劑量設置為20×（a+b+c+d）g/60 kg。在前期預實驗基礎上，小鼠每日灌胃復方人參健體方提取物藥液，灌胃體積為20 mL/kg，每日灌胃1次，連續(xù)30 d后，進行后續(xù)抗疲勞效果考察。

2.2.2 小鼠負重游泳時間測定 實驗前1 h小鼠禁食不禁水，在其末次給藥30 min后，在尾根部負荷占體質量5%的鉛皮，然后將其置于水深30 cm、水溫（30±2）℃的恒溫游泳箱中進行游泳負重實驗。每次下水的小鼠不超過4只，彼此不得靠近。用秒表記錄小鼠從入水至頭部全部沒入水中（以小鼠鼻孔下沉入水并持續(xù)8 s未能浮出水面為準）為止的時間，作為小鼠負重游泳時間。

2.2.3 小鼠運動后血清尿素氮含量的測定 在末次給藥30 min后，將小鼠置于“2.2.2”項下恒溫游泳箱中不負重游泳90 min，游泳結束休息30 min后，摘其眼球采血，以3 000 r/min離心10 min。取上層血清，按尿素氮檢測試劑盒說明書方法操作，測定血清中尿素氮含量。

2.2.4 小鼠運動后肝糖原含量的測定 在末次給藥30 min后，將小鼠置于“2.2.2”項下恒溫游泳箱中不負重游泳90 min，游泳結束后立即頸椎脫臼處死，取出肝臟，置于冰生理鹽水中剔除結締組織，然后以濾紙吸干。稱取適量肝臟組織，按糖原檢測試劑盒說明書方法操作，測定肝糖原含量。

2.2.5 小鼠運動后血乳酸含量及其曲線下面積的測定 末次給藥30 min后，于小鼠眼眶靜脈叢取血0.1 mL（血樣置于肝素鈉處理的采集管中抗凝，下同），然后將其置于“2.2.2”項下恒溫游泳箱中不負重游泳10 min。分別于游泳結束后第0、20 min時于其眼眶靜脈叢再取血0.1 mL。取上述全血樣品，按乳酸檢測試劑盒說明書方法分別測定游泳前后3個不同時間點血乳酸含量，并按公式計算血乳酸曲線下面積[6-7]：血乳酸曲線下面積=5×（游泳前血乳酸含量+3×游泳結束后第0 min時的血乳酸含量+2×游泳結束后第20 min時的血乳酸含量）。

2.3 單因素試驗初步篩選復方人參健體方的處方配比

結合臨床用藥劑量及本課題組前期預試驗結果，以人參處方量（A）2 g，山藥處方量（B）7 g、枸杞子處方量（C）8 g、益智仁處方量（D）3 g為基礎因素條件。單獨調整每個因素水平，具體為：（1）固定山藥、枸杞子、益智仁處方量分別為7、8、3 g，考察人參不同處方量（1、1.5、2、2.5、3 g）;（2）固定人參、枸杞子、益智仁處方量分別為2、8、3 g，考察山藥不同處方量（3、5、7、9、11 g）;（3）固定人參、山藥、益智仁處方量分別為2、7、3 g，考察枸杞子不同處方量（4、6、8、10、12 g）;（4）固定人參、山藥、枸杞子處方量分別為2、7、8 g，考察益智仁不同處方量（1、2、3、4、5 g）。按上述配比共設計20組試驗，每組10只小鼠，按“2.2.1”“2.2.2”項下方法給藥后進行小鼠負重游泳時間考察，初步比較復方人參健體方不同處方配比的抗疲勞效果。

2.4 Box-Behnken響應面法優(yōu)化復方人參健體方的處方配比

以單因素試驗結果為基礎，進行Box-Behnken響應面試驗。以人參處方量（A，g）、山藥處方量（B，g）、枸杞子處方量（C，g）、益智仁處方量（D，g）為自變量，以小鼠負重游泳運動時間和運動后血清尿素氮、肝糖原、血乳酸等4個指標的綜合評分值為因變量（響應面值），設計不同處方配比的4因素3水平響應面試驗方案并進行分組實驗，每組10只小鼠，按“2.2”項下方法給藥后進行小鼠抗疲勞效果考察?？紤]到抗疲勞活性以小鼠運動能力為主、血液/組織中相關生化指標為輔，分別對小鼠負重游泳時間、血清尿素氮含量、肝糖原含量、血乳酸曲線下面積等4項指標賦予權重0.4、0.2、0.2、0.2，則綜合評分（Y）=0.4×小鼠負重游泳時間/小鼠負重游泳時間最大值+0.2×血清尿素氮含量最小值/血清尿素氮含量+0.2×肝糖原含量/肝糖原含量最大值+0.2×血乳酸曲線下面積最小值/血乳酸曲線下面積。采用Y值綜合比較復方人參健體方不同處方配比的抗疲勞效果。Box-Behnken設計的因素與水平見表1。

2.5 最優(yōu)配比復方人參健體方的抗疲勞活性驗證試驗

按“2.4”項下Box-Behnken響應面法優(yōu)選的復方人參健體方日服處方量配比稱取4種組方藥材飲片，混合后適當粉碎，按“2.1”項下方法提取，得提取物4.9 g（得率為20.00%）。按成人體質量60 kg計算每1 kg體質量的成人日服總生藥量（4種組方飲片質量之和為24.5 g，下同）為0.408 g/kg。分別以該人體服用劑量的10、20、30倍作為小鼠給藥的低、中、高劑量（4.08、8.16、12.24 g/kg，以生藥量計）。

取200只小鼠，分為空白對照組、陽性對照組（人參紅景天膠囊，0.135 g/kg，劑量參考“2.2.1”項下方法進行設置，相當于人日用量的20倍）和復方低、中、高劑量組[最優(yōu)配比復方人參健體方提取物（以下簡稱為“優(yōu)化復方”），以生藥量計算]，每組40只。復方各劑量組小鼠灌胃優(yōu)化復方溶液，陽性對照組小鼠灌胃人參紅景天膠囊藥液，空白對照組小鼠灌胃等體積水，灌胃體積均為20 mL/kg，每日灌胃1次，連續(xù)30 d。

首次灌胃給藥前及末次灌胃給藥前測定并記錄小鼠體質量，觀察小鼠生長發(fā)育及活動情況。末次給藥后按“2.2.2”～“2.2.5”項下操作，分別測定小鼠抗疲勞試驗4項指標（每項指標10只小鼠），驗證優(yōu)化復方對小鼠的抗疲勞活性。以復方中劑量組小鼠的測定數(shù)據(jù)計算綜合評分（Y），比較其與理論預測值的差距。

2.6 最優(yōu)處方配比復方人參健體方的小鼠急性毒性實驗

參照本課題組前期研究[8]，取小鼠20只，雌雄各半，灌胃優(yōu)化復方溶液（以水配制成0.40 g/mL的藥液，以提取物計），每次20 mL/kg，灌胃2次，給藥間隔6 h[灌胃總劑量為16.00 g/kg（以提取物計），相當于“2.4”項下優(yōu)選的成人日服用劑量的約196倍]。給藥后，連續(xù)14 d觀察并記錄小鼠的一般狀態(tài)、體質量變化、中毒特征以及死亡情況等，并測定半數(shù)致死量（LD50）和最大耐受劑量（MTD）。

2.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件處理所得數(shù)據(jù)。計量資料以x±s表示，采用單因素分析數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，符合正態(tài)分布時采用單因素方差分析進行多組間比較，采用t檢驗進行組間兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 復方人參健體方的單因素試驗篩選結果

單因素試驗結果顯示，當人參處方量為1.5 g、山藥處方量為9 g、枸杞子處方量為10 g、益智仁處方量為3 g時，相應給藥組小鼠的負重游泳時間即可達到最大值并趨于穩(wěn)定。以此為基礎，采用Box-Behnken響應面法進一步優(yōu)化復方人參健體方處方。單因素試驗結果見圖1。

3.2 復方人參健體方的Box-Behnken響應面法優(yōu)化結果

按Box-Behnken響應面試驗設計方案的不同配比復方人參健體方的試驗結果見表2。

采用Design-Expert 8.0.5.0軟件對人參、山藥、枸杞子、益智仁的處方量與綜合評分（Y）進行多元回歸擬合，得到二元多項回歸方程：Y=96.348+0.529 2A+1.551 67B+1.249 1C-2.041 67D-3.862 5AB-2.952 5AC+0.907 5AD+0.117 5BC-1.59BD-0.682 5CD-5.134A2-4.170 25B2-4.792 75C2-4.792 75D2。

對模型回歸方程各項進行方差分析，結果見表3。由表3可見，模型F=11.314 6，P<0.000 1，說明模型極顯著;失擬項F=0.173 3，P=0.476 1，說明模型失擬項不顯著;模型的確定系數(shù)R 2為0.928 8，接近1，說明該回歸模型與試驗數(shù)據(jù)擬合度較高，可采用此模型對綜合評分進行分析和預測。回歸方程的一次項B、C、D和交互項AB、AC（P<0.05），以及二次項A2、B2、C2、D2（P<0.01）對綜合評分的影響均可達到顯著水平。根據(jù)回歸分析中F值排序（F值越大，影響越大），可知各因素對綜合評分的影響大小排序為：益智仁處方量（D）>山藥處方量（B）>枸杞子處方量（C）>人參處方量（A）。

采用Design-Expert 8.0.5.0軟件對響應面試驗數(shù)據(jù)進行回歸擬合，得到響應面圖，見圖2～圖7。以Y值的回歸模型的極值分析得到最優(yōu)處方量為：人參1.42 g、山藥9.72 g、枸杞子10.24 g、益智仁2.71 g。在上述最優(yōu)處方量條件下，Y的預測值為97.01?？紤]實際操作的可行性，將處方優(yōu)化為人參1.5 g、山藥10 g、枸杞子10 g、益智仁3 g。

3.3 最佳配比復方人參健體方的抗疲勞活性驗證結果

3.3.1 對小鼠體質量的影響 實驗過程中，各組小鼠生長發(fā)育及健康狀況均良好，且活動正常，無異常表現(xiàn);灌胃給藥前及末次灌胃給藥前，與正常對照組比較，陽性對照組和復方低、中、高劑量組小鼠的體質量差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），詳見表4。

3.3.2 對小鼠負重游泳時間的影響 與空白對照組比較，各給藥組小鼠負重游泳時間均顯著延長（P<0.05或P<0.01），詳見表4。

3.3.3 對小鼠運動后血清尿素氮含量的影響 與空白對照組比較，各給藥組小鼠血清尿素氮含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表5。

3.3.4 對小鼠肝糖原含量的影響 與空白對照組比較，各給藥組小鼠肝糖原含量顯著升高（P<0.05或P<0.01），詳見表6。

3.3.5 對小鼠運動后血乳酸含量及曲線下面積的影響 與空白對照組比較，陽性對照組和復方中、高劑量組小鼠在3個不同時間點的血乳酸含量及曲線下面積均顯著降低（P<0.05或P<0.01），詳見表6。

3.3.6 綜合評分驗證結果 按復方中劑量組的驗證試驗結果，小鼠負重游泳運動時間為26.80 min，運動后血清尿素氮為6.58 mmol/L、肝糖原含量為1 494.73 mg/100 g、血乳酸曲線下面積為118.23，則綜合評分平均值為96.95，與理論預測值97.01僅相差0.06%，由此可見經(jīng)Box-Behnken響應面設計優(yōu)化的處方配比可行。

3.4 小鼠急性毒性實驗結果

兩種性別的小鼠均未見死亡現(xiàn)象發(fā)生，優(yōu)化復方的經(jīng)口MTD均大于15 g/kg，急性毒性分級屬無毒級[8]，詳見表7。

4 討論

本課題組以中醫(yī)經(jīng)典古方為參照，確定復方人參健體方的組方藥材分別為人參、山藥、枸杞子和益智仁。為優(yōu)化該方的藥材組方配比，本研究先后采用單因素試驗及Box-Behnken響應面優(yōu)化法，通過抗疲勞實驗，以小鼠運動能力結合其血液/組織中相關生化指標的綜合評分確定了4種藥材的最佳處方用量。同時，對此優(yōu)化配比組方進行了小鼠抗疲勞活性驗證實驗以及急性毒性實驗，考察優(yōu)選復方人參健體方的抗疲勞功效和安全性。

經(jīng)查閱相關文獻中常用陽性藥[9-11]，同時考慮本復方后續(xù)研發(fā)方向為抗疲勞制劑，故采用紅景天膠囊為陽性對照藥，與所優(yōu)選的復方健體方進行抗疲勞活性的比較。

負重游泳實驗是經(jīng)典抗疲勞活性，本研究在此基礎上結合小鼠運動后體內血清尿素氮、肝糖原的含量和血乳酸含量及曲線下面積變化，多指標綜合評價不同配比復方人參健體方的抗疲勞效果，使其結果更加可靠。其中，血清中尿素是蛋白質的代謝產(chǎn)物，當機體劇烈運動時，蛋白質及氨基酸的分解代謝增強，氨基酸會代謝轉化生成尿素進入血液，使血清尿素氮含量增加，這也是疲勞時出現(xiàn)肌肉酸痛的主要原因，血清尿素氮含量越高，表明身體對運動負荷的適應性越差、越易產(chǎn)生疲勞[12-14]。肝糖原的重要性主要體現(xiàn)在饑餓或運動狀態(tài)下肝糖原分解進入血液以維持血糖的恒定，當肝糖原被大量消耗時，機體便會產(chǎn)生疲勞[15-16]。因此，肝糖原的含量是檢測疲勞是否發(fā)生的一項重要指標。乳酸是糖無氧酵解的產(chǎn)物，血乳酸的堆積會使肌肉發(fā)生收縮而擠壓血管，使得血流不暢、肌肉功能下降，繼而使機體產(chǎn)生疲勞[17-18]。因此，血乳酸被認為是影響運動性疲勞的重要因素，可作為評判機體疲勞程度的指標。本研究結果顯示，最優(yōu)配比的復方人參健體方可以顯著降低運動后小鼠的血清尿素氮水平，顯著提高其肝糖原水平，顯著減少其血乳酸的產(chǎn)生和加快乳酸的分解，加之還可顯著延長小鼠負重游泳時間，因此證實其可增強小鼠的抗疲勞能力。小鼠急性毒性實驗結果顯示，小鼠經(jīng)口MTD均大于15 g/kg，屬無毒級。

綜上所述，復方人參健體方的最優(yōu)組方配比為人參1.5 g、山藥10 g、枸杞子10 g、益智仁3 g;該優(yōu)化復方提取物對小鼠具有顯著的抗疲勞活性，且未見明顯毒副作用，具有良好的開發(fā)應用前景，但其具體作用機制還需要一步研究。

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（收稿日期：2019-11-19 修回日期：2020-03-15）

（編輯：段思怡）