改良微血管及表面結(jié)構(gòu)分型對(duì)早期胃癌診斷的臨床意義

賈萌萌，周英發(fā)

(鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科, 河南 鄭州 450014)

胃癌發(fā)病率位于全球第五，病死率可達(dá)75%, 是全球癌癥的第三大死因[1]。我國(guó)胃癌發(fā)病率和病死率均超過(guò)世界平均水平的2倍左右，大部分胃癌診斷時(shí)多位于晚期階段, 5年生存率低[2]。胃癌的預(yù)后與診斷的時(shí)機(jī)密切相關(guān)[3]，早期胃癌(early gastric cancer, EGC)的5年生存率可達(dá)84%～99%，但我國(guó)EGC的檢出率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于日本和韓國(guó)EGC的檢出率，提高內(nèi)鏡下EGC及癌前病變的檢出率是EGC治療的關(guān)鍵[4-5]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展放大結(jié)合窄帶成像(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)能夠進(jìn)一步清晰的顯示胃黏膜和黏膜下血管變化，與普通白光內(nèi)鏡(white light imaging, WLI)相比其診斷EGC的準(zhǔn)確性和特異性顯著升高[6-7]。本研究在八尾建史教授[8]提出的血管及表面結(jié)構(gòu)分型(vessel plus surface classification, VS)方法的基礎(chǔ)上納入“腺管密度和黏膜微血管密度”, 作為改良的微血管及表面結(jié)構(gòu)分型(reform vessel-plus-surface classification, RVS)。通過(guò)對(duì)納入的胃部腫瘤性疾病內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection, EMR)或黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)術(shù)后病例分析其病變部位、內(nèi)鏡下形態(tài)、ME-NBI的RVS分型、內(nèi)鏡下診斷結(jié)果與病理診斷結(jié)果的關(guān)系以及WLI和ME-NBI對(duì)病變部位、腺管開(kāi)口、毛細(xì)血管形態(tài)清晰度對(duì)比，評(píng)估RVS分型的診斷準(zhǔn)確性，比較RVS分型和VS分型對(duì)EGC的診斷價(jià)值，以探討RVS分型對(duì)診斷EGC的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2015年1月至2017年1月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科病區(qū)住院并在消化內(nèi)鏡室行WLI和ME-NBI檢查后發(fā)現(xiàn)EGC及癌前病變患者60例，男46例(76.67%)，女14例(22.33%)，平均年齡(61.03±9.87)歲, 共計(jì)病灶63處。所有患者均行EMR或ESD術(shù)，有完整的臨床和病理資料，入選患者均自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①EMR或ESD術(shù)后病理診斷為胃部炎性病變以及平滑肌瘤、脂肪瘤等良性腫瘤；②進(jìn)展期和晚期胃癌或有胃部手術(shù)患者；③病灶表面附著粘液或泡沫影響?zhàn)つの⒓?xì)結(jié)構(gòu)辨識(shí)，病灶全貌攝圖不完整；④檢查前已明確胃癌診斷者。

1.2 器材 胃鏡檢查使用胃鏡均由Olympus公司(東京)制造，主機(jī)型號(hào)：CV-260，CV-290, 胃鏡型號(hào)為：GIF-H260、GIF-H260Z、GIF-H260J或GIF-H290及NBI系統(tǒng)。

1.3 方法 檢查當(dāng)天禁食飲水10～12 h。術(shù)前患者需提前15 min口服達(dá)克羅寧膠漿充分祛除泡沫和黏液，靜脈全麻下進(jìn)行。胃鏡檢查由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師操作, 先在內(nèi)鏡前端安裝黑色帽, 發(fā)現(xiàn)可疑病變后按下列順序進(jìn)行觀察并記錄: ①WLI初步觀察病灶部位、內(nèi)鏡形態(tài)分型、邊界及病變部位的清晰度, 采集圖片; ②轉(zhuǎn)換至普通白光放大模式(magnifying endoscopy, ME)觀察病灶黏膜微結(jié)構(gòu)與微血管形態(tài)及其清晰度，采集圖片; ③在ME-NBI模式下, 仔細(xì)觀察可疑病灶的黏膜微結(jié)構(gòu)與微血管形態(tài)及其清晰度。胃部參考RVS分型，采集圖像。④行EMR或ESD手術(shù)，術(shù)后測(cè)量標(biāo)本大小，固定標(biāo)本送病理檢查。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 內(nèi)鏡圖像清晰度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[9]1分: 圖像看不清楚；2分: 圖像可見(jiàn), 但模糊；3分: 圖像較清晰； 4分:圖像十分清晰。

1.4.2 胃早期腫瘤性病變內(nèi)鏡下的形態(tài) 采用巴黎消化管淺表癌分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[10]，淺表性癌浸潤(rùn)深度限于黏膜下層為0型。0～Ⅰ型為隆起病灶，0～Ⅱ型為平坦型病變(Ⅱa型：淺表隆起病灶；Ⅱb為淺表平坦病灶；Ⅱc為淺表凹陷病灶)，0～Ⅲ型為凹陷病灶。有2種類(lèi)型的形態(tài)表現(xiàn)為混合型。

1.4.3 病理分型標(biāo)準(zhǔn) 采用消化道上皮腫瘤維也納修訂標(biāo)準(zhǔn)[11]：高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasi, HGIN)及進(jìn)一步發(fā)展的病變定義為腫瘤性病變，低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia, LGIN)及之前病變的定義為非腫瘤性病變。

1.4.4 RVS分型 在VS分型的基礎(chǔ)上納入“腺管密度和黏膜微血管密度”優(yōu)化VS分型，簡(jiǎn)稱(chēng)“RVS分型”。RVS分型內(nèi)容主要包括：①存在清楚的分界線(xiàn)(demarcation line, DL)；②黏膜表面腺管不規(guī)則(irregular microsurface pattern, IS)；③黏膜表面腺管密度增加；④黏膜微血管不規(guī)則(irregular microvascular pattern, IV)；⑤黏膜微血管密度增加。在①基礎(chǔ)上加其他4項(xiàng)中至少1項(xiàng)可診斷EGC。

2 結(jié) 果

2.1 病變分型 納入的EGC及癌前病變患者60例，共計(jì)63處病變。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病變內(nèi)鏡下最常見(jiàn)的形態(tài)為0～Ⅱ型共計(jì)48處(76.19%)，其中Ⅱc有20處(31.75%)。病變最常見(jiàn)的部位為賁門(mén)和胃竇，分別有23處(36.51%)、22處(34.92%)。EGC及癌前病變患者的性別(P=0.22)和年齡(P=0.10)與病變部位均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 不同內(nèi)鏡模式形態(tài)清晰度 WLI下觀察胃部病變部位清晰度評(píng)分多為3分有34例(53.97%)，NBI鏡下病變部位清晰度評(píng)分多為4分有33例(52.38%)。ME下觀察胃腺管開(kāi)口形態(tài)多為2分有34例(53.97%)，毛細(xì)血管形態(tài)清晰度評(píng)分多為1分有41例(65.08%)。ME-NBI模式下觀察胃腺管開(kāi)口形態(tài)、毛細(xì)血管形態(tài)清晰度評(píng)分多為4分，分別有47例(74.60%)、40例(63.49%)。NBI內(nèi)鏡觀察胃病變部位清晰度均顯著高于WLI(P<0.05)。ME-NBI觀察胃病變部位腺管開(kāi)口形態(tài)和毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)形態(tài)清晰度均顯著高于ME(P<0.001)。

2.3 內(nèi)鏡下病變形態(tài) 納入的EGC及癌前病變患者60例共計(jì)63處病變，病理診斷腫瘤性病變有44處(69.84%)鏡下形態(tài)Ⅱ類(lèi)占33處(75.00%)，其中Ⅱc有15處(34.09%)較多見(jiàn)。見(jiàn)表1。

表1 內(nèi)鏡下胃部病變的形態(tài)與性質(zhì)[例(%)]

2.4 ME-NBI鏡下EGC及癌前病變特點(diǎn) RVS分型主要有:DL、IS、Ⅳ、腺管密度、黏膜微血管密度5項(xiàng)指標(biāo)，這些指標(biāo)在非腫瘤性病變和腫瘤性病變中出現(xiàn)的頻率不同，提示這5項(xiàng)指標(biāo)有助于胃腫瘤性病變與非腫瘤性病變的鑒別。RVS分型5項(xiàng)指標(biāo)診斷EGC的敏感度和特異度分別為：“DL”的敏感度和特異度為100%、88.1%?！阿簟钡拿舾卸群吞禺惗葹?5.71%、42.86%?！癐S”的敏感度和特異度為80.95%、23.81%?！跋俟苊芏仍黾印钡拿舾卸群吞禺惗葹?1.43%、50%。“黏膜微血管密度增加”的敏感度和特異度分別為57.14%、66.67%。見(jiàn)表2，圖1、2。

2.5 ME-NBI鏡下診斷結(jié)果與病理結(jié)果的關(guān)系 ME-NBI鏡下根據(jù)RVS分型做出內(nèi)鏡診斷：上皮內(nèi)瘤變病變(LGIN、HGIN)38例(60.32%)、EGC有25例(39.68%)。術(shù)后病理診斷結(jié)果為：LGIN有19例(30.16%)、HGIN有23例(36.51%)、黏膜內(nèi)癌有15例(23.81%)、黏膜下癌6例(9.52%)。一致性檢驗(yàn)判斷內(nèi)鏡下診斷與術(shù)后病理診斷關(guān)系，提示內(nèi)鏡下診斷與術(shù)后病理結(jié)果幾乎完全一致(Kappa=0.86)，表明RVS分型對(duì)EGC有非常高的診斷價(jià)值，見(jiàn)表3。

表2 EGC及癌前病變?cè)贛E-NBI鏡下的特點(diǎn)[例(%)]

圖1 胃賁門(mén)區(qū)早期癌病變
a.普通白光內(nèi)鏡下賁門(mén)區(qū)一隆起凹陷型病變；b.NBI鏡下可清楚看見(jiàn)病變區(qū)域的腺管及微血管形態(tài)；c.術(shù)后病理提示賁門(mén)黏膜內(nèi)癌(M1)

圖2 ME-NBI下胃竇小彎側(cè)病變RVS分型
a.普通白光下胃竇小彎側(cè)隆起凹陷型病變；b.分界線(xiàn)(DL)明顯，黏膜微血管不規(guī)則，微血管密度增加；c.表面腺管開(kāi)口不規(guī)則；d.分界線(xiàn)存在，腺管密度增加；e:術(shù)后病理提示胃高分化腺癌(M1)

表3 ME-NBI鏡下診斷結(jié)果與病理結(jié)果的關(guān)系[病灶]

注：χ2=48.143，P<0.01

2.6 VS分型與RVS分型的比較 ROC曲線(xiàn)的曲線(xiàn)下面積(area under curve, AUC)越接近1，說(shuō)明診斷價(jià)值高。VS分型的AUC 0.92，95%CI0.86, 0.97；RVS分型的AUC為0.91，95%CI0.84, 0.98。VS分型和RVS分型均對(duì)EGC有很高的診斷價(jià)值。見(jiàn)圖3。

3 討 論

隨著內(nèi)鏡發(fā)展對(duì)胃黏膜腺管開(kāi)口、微血管形態(tài)等微細(xì)結(jié)構(gòu)的清晰觀察，EGC的內(nèi)鏡下分型和標(biāo)準(zhǔn)目前有很多研究，但目前國(guó)際上缺乏針對(duì)胃黏膜微細(xì)結(jié)構(gòu)的統(tǒng)一分型。八尾建史提出的VS分型[8]是目前臨床應(yīng)用比較廣泛、操作比較簡(jiǎn)單的胃部ME-NBI鏡下分型標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)診斷EGC具有較高的準(zhǔn)確性，但ME-NBI下發(fā)現(xiàn)EGC及癌前病變中的黏膜腺管結(jié)構(gòu)、微血管形態(tài)有多樣性變化，一個(gè)病變可能存在多種黏膜相關(guān)和微血管形態(tài)變化，一些EGC鏡下僅表現(xiàn)為黏膜腺管微結(jié)構(gòu)形態(tài)一致，但排列密集擁擠。八尾建史等[12]在VS分型基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)腺管間質(zhì)距離(intervening part, IP)的比值可作為測(cè)定病變區(qū)域腺管密度的半定量指標(biāo)，其比值越高說(shuō)明單位中腺體的數(shù)量和密度越大。Yagi等[13]發(fā)現(xiàn)EGC病變區(qū)域和白色區(qū)域顯示不清、缺失的病變處IP值減小病變處的腺體密集擁擠、形態(tài)迂曲，而清晰可見(jiàn)的白色區(qū)域IP值和腺體長(zhǎng)度均延長(zhǎng)，說(shuō)明病變部位容易出現(xiàn)腺體密度增加。惡性腫瘤的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)需要新生血管的生成，黏膜微血管密度的增加可以表現(xiàn)出腫瘤血管的惡性增殖, EGC及癌前病變胃黏膜組織的增生伴隨著微血管的增殖[14]。本研究在VS分型的基礎(chǔ)上納入“腺管密度和黏膜微血管密度”, 以 IP比值作為半定量指標(biāo)，研究RVS分型對(duì)EGC的診斷意義。

本研究中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病變NBI內(nèi)鏡觀察胃病變部位清晰度均顯著高于WLI, ME-NBI觀察胃病變部位腺管開(kāi)口形態(tài)和毛細(xì)血管結(jié)構(gòu)形態(tài)清晰度均顯著高于ME(P<0.05)。這與Ezoe等[7]報(bào)告一致，說(shuō)明ME-NBI在對(duì)病變部位、腺管開(kāi)口形態(tài)和微血管結(jié)構(gòu)觀察的觀察更有優(yōu)勢(shì)，有利于提高EGC及癌前病變的檢出率。RVS分型中5項(xiàng)指標(biāo)在非腫瘤性病變和腫瘤性病變中出現(xiàn)的頻率不同，提示RVS分型有助于胃腫瘤性病變與非腫瘤性病變的鑒別，這與王芳軍[15]的研究一致。RVS分型中“DL”的敏感度最高這與一些報(bào)道[15-16]一致?！跋俟苊芏取薄ⅰ梆つの⒀苊芏取边@兩項(xiàng)指標(biāo)對(duì)EGC的敏感度、特異度結(jié)果與王芳軍[15]的研究有細(xì)微差異，可能因?yàn)檫@兩項(xiàng)指標(biāo)的判斷具有一定的主觀性且納入的樣本量較少。ME-NBI鏡下根據(jù)RVS分型做出內(nèi)鏡診斷，運(yùn)用KAPPA一致性檢驗(yàn)分析其與術(shù)后病理診斷的一致性。內(nèi)鏡下診斷與術(shù)后病理結(jié)果幾乎完全一致(Kappa=0.86)。運(yùn)用ROC曲線(xiàn)分析VS分型和RVS分型對(duì)EGC的診斷價(jià)值，VS分型的AUC為0.92，RVS分型的AUC為0.91，均對(duì)EGC有很高的診斷價(jià)值，這與很多報(bào)道一致[17-19]。

綜上所述，ME-NBI能清晰地觀察黏膜表面結(jié)構(gòu)及黏膜微血管結(jié)構(gòu)有助于提高早期胃腫瘤性病變的檢出率，其RVS分型對(duì)EGC有很高的診斷價(jià)值。但本研究樣本量較少需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究，在原有的內(nèi)鏡分型基礎(chǔ)上不斷總結(jié)和發(fā)現(xiàn)新型內(nèi)鏡下EGC的黏膜腺管開(kāi)口形態(tài)和微血管形態(tài)特點(diǎn)，探索一種簡(jiǎn)便、客觀的分型提高EGC及癌前病變的檢出率。