腦小血管病的研究進展

原 倩，劉福珍，朱西琪

(1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院 影像科，廣西 桂林 541000)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)是由多種影響腦小動脈、微小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管的疾病組成，涉及多種病理過程和病因。CSVD的神經(jīng)影像學(xué)特征包括近期皮質(zhì)下小梗死、腔隙、白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、微出血和腦萎縮，主要臨床表現(xiàn)包括卒中、輕度認(rèn)知功能下降、癡呆、精神疾病、步態(tài)異常和尿失禁等。CSVD可以導(dǎo)致全世界大約五分之一的卒中，并且是認(rèn)知能力下降的主要原因[1]。

1 CSVD的常見發(fā)病機制

1.1 血-腦屏障(BBB) 目前關(guān)于腦小血管病的發(fā)病機制尚不明確, 但是仍有較多的研究表明, BBB功能障礙是腦小血管病的發(fā)病機制。BBB是由多種細(xì)胞組成的存在于血液和腦脊液之間的一種保護屏障，它可以有效防止有害物質(zhì)和大分子進入大腦, 研究表明, BBB破壞可導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞所處環(huán)境的破壞和其他病理變化, 如小血管異常、蛋白質(zhì)沉積、炎癥和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。這些變化最終可能導(dǎo)致認(rèn)知能力下降和癡呆癥[2-3]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦萎縮和腔隙性腦梗死與血腦屏障通透性增加有關(guān)；然而，腦萎縮和腔隙性腦梗死總負(fù)荷與整個大腦的血腦屏障通透性增加有更強的相關(guān)性[4]。國內(nèi)學(xué)者通過白蛋白免疫熒光標(biāo)記, 發(fā)現(xiàn)在存在腦白質(zhì)疏松的大鼠模型中, 可以出現(xiàn)明顯的白蛋白漏出, 并且隨著疾病的進展而逐漸增多[5], 一項Meta分析顯示, 在腦白質(zhì)病變進展期的患者其BBB通透性較非進展期患者增高[6], 這些都提示BBB通透性增加可能是CSVD的發(fā)病機制。

1.2 炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是指C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)α、纖維蛋白原等炎癥反應(yīng)因子與機體相互作用的反應(yīng), 這種作用貫穿炎癥過程的始終, Gu等[7]在為期4年半的隨訪中發(fā)現(xiàn), 在老年人中, 循環(huán)中炎癥生物標(biāo)志物(CRP、IL-6)的增加與腔隙性腦梗死、腦微出血、腦白質(zhì)病變的進展有關(guān)。楊增燁等[8]研究顯示腔隙性腦梗死和腦白質(zhì)疏松的發(fā)生與血清中CRP、IL-10水平呈正相關(guān), 另有研究表明CRP、IL-6在腦微出血患者中明顯增高, 并且是腦微出血發(fā)生的危險因素[9], 劉國榮等[10]的研究顯示IL-1β在腦小血管疾病患者中的濃度高于正常人, 以上均表明炎癥反應(yīng)可能在CSVD的發(fā)生中起重要作用。

1.3 內(nèi)皮細(xì)胞損害 內(nèi)皮細(xì)胞是構(gòu)成體內(nèi)所有血管的細(xì)胞, 在身體的大部分區(qū)域, 血管是非常脆弱的, 允許組織灌注所需的營養(yǎng)和溶質(zhì), 以及免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞進出循環(huán)系統(tǒng)。然而, 在大腦中, 內(nèi)皮細(xì)胞是一種被稱為血腦屏障的特殊結(jié)構(gòu)的一部分，保護大腦可免受入侵病原體的侵害, 并防止血液中離子濃度和信號分子的變化影響大腦的正常功能。細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)是介導(dǎo)黏附反應(yīng)重要的黏附分子，在受損的內(nèi)皮細(xì)胞中呈高表達(dá)，可促進白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，因此可作為內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)記物以評估內(nèi)皮細(xì)胞受損程度。據(jù)報道, 其升高的水平表明內(nèi)皮細(xì)胞活化, 是腦白質(zhì)病變和腔隙性卒中出現(xiàn)和發(fā)展的危險因素。在弗雷明漢心臟研究的亞組分析中, 炎癥循環(huán)生物標(biāo)記物與腦磁共振成像相關(guān), ICAM-1升高與腦白質(zhì)病變相關(guān)性更大[11]。岑雨櫻等[12]研究顯示ICAM-1在腦小血管病患者與正常人間存在顯著差異, 并且ICAM-1與影像學(xué)嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。國內(nèi)外還有較多的研究顯示ICAM-1可能是CSVD的危險因素。

2 CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)及與認(rèn)知功能的關(guān)系

2.1 近期皮質(zhì)下小梗死 近期皮質(zhì)下小梗死是指腦內(nèi)一條穿支動脈在近期閉塞從而引起的影像學(xué)改變, MRI上主要表現(xiàn)為T1呈低信號, T2呈高信號, FLAIR也呈高信號, 其軸位最大直徑為20 mm, 多分布在內(nèi)囊、基底節(jié)、丘腦等部位。國外一項調(diào)查顯示新發(fā)腔隙性腦梗死可以使癡呆發(fā)生的風(fēng)險明顯升高[13]，這提示近期皮質(zhì)下小梗死與認(rèn)知功能存在著一定的相關(guān)性。

2.2 假定血管源性的腔隙灶 假定血管源性腔隙灶是指皮質(zhì)下與腦脊液信號相同的信號影, 呈圓形或卵圓形的, 并且與先前穿支動脈供血區(qū)域的急性皮質(zhì)下梗死或出血部位一致[14], MRI上主要表現(xiàn)為T1呈低信號, T2呈高信號, FLAIR主要表現(xiàn)為中心低信號, 外周包繞高信號環(huán), 病灶大小多在3～15 mm。在一些情況下, 由于中央腦脊液信號未受到完全抑制, FLAIR序列上也會表現(xiàn)出完全的高信號[15]。在一項為期3年的隨訪中, 發(fā)現(xiàn)腔隙性腦梗死容積與總體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能顯著相關(guān), 但與記憶無關(guān)[16]。

2.3 假定血管源性的白質(zhì)高信號 腦白質(zhì)高信號也稱為腦白質(zhì)疏松、腦白質(zhì)病變等, 在MRI上主要呈長T1, 長T2信號影, FLAIR呈高信號, 病變以雙側(cè)側(cè)腦室周圍分布居多, 也可分布于腦內(nèi)深部白質(zhì)區(qū)。腦白質(zhì)疏松的主要原因包括感染性病變、缺血、遺傳、腫瘤、腦積水等。早期人們認(rèn)為腦白質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展是一個不可逆轉(zhuǎn)的過程，然而隨著研究的進展，近期有相關(guān)報導(dǎo)發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)疏松病變早期是可控、可逆的，并且有研究提示腦白質(zhì)疏松應(yīng)被視為臨床前阿爾茲海默癥的潛在生物標(biāo)記[17], 所以發(fā)現(xiàn)早期腦白質(zhì)疏松對于診斷及治療有重要的價值。臨床上常采用Fazkes分級來評價側(cè)腦室周圍腦白質(zhì)病變與深部腦白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度。腦白質(zhì)疏松發(fā)生的部位與疾病的預(yù)后存在著較大的聯(lián)系, 國外的研究顯示, 側(cè)腦室旁腦白質(zhì)病變預(yù)后較深部白質(zhì)區(qū)差[18], 國內(nèi)學(xué)者葉娜等[19]研究顯示隨著腦白質(zhì)疏松的加重, 認(rèn)知功能障礙逐漸加重, 并且側(cè)腦室旁腦白質(zhì)損傷的體積與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性較深部白質(zhì)更大。而Sachdev等[20]在一項長達(dá)六年的隨訪研究中發(fā)現(xiàn), 對于相同時間內(nèi)腦白質(zhì)高信號的擴展, 深部腦白質(zhì)要大于側(cè)腦室旁, 關(guān)于腦白質(zhì)疏松發(fā)生的部位與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系仍需大量的研究證實。

2.4 血管周圍間隙 血管周圍間隙也稱為Virchow-Robin間隙, 是指包繞在大腦小血管之間的充滿腦脊液的間隙, 可以進行液體運輸、腦脊液與間質(zhì)液物質(zhì)交換以及清除腦中代謝產(chǎn)物，當(dāng)一些原因?qū)е履X組織缺氧時會引起血管周圍間隙的擴張[21-22]。MRI上T1呈低信號, T2呈高信號, FLAIR表現(xiàn)為低信號, 直徑一般小于3 mm, 影像學(xué)上呈橢圓形、圓形或條狀, 邊緣光滑, 通常大小不等, 不對稱分布, 這可以區(qū)別于腔隙灶。血管周圍間隙擴張好發(fā)于基底節(jié)、皮質(zhì)下、腦干等部位, 小腦較少見。根據(jù)發(fā)生部位可將其分為3型, Ⅰ型為基底節(jié)型, 此型最為常見, Ⅱ型為大腦半球型, Ⅲ型為大腦中型[23]。一直以來血管周圍間隙的擴張未得到人們的重視, 近年來隨著MRI技術(shù)的發(fā)展, 人們對血管周圍間隙的逐漸深入研究發(fā)現(xiàn), 血管周圍間隙與腦小血管病其他影像學(xué)表型之間存在著相關(guān)性, 宋春雨等[24]研究顯示, 側(cè)腦室旁及深部白質(zhì)區(qū)腦白質(zhì)疏松越嚴(yán)重, 半卵圓中心擴大的血管周圍間隙越多, 在一項對2 612例老年人進行的5年隨訪中, 研究結(jié)果示血管周間隙與皮質(zhì)下梗死、腦微出血和白質(zhì)高信號的進展以及信息處理速度的下降相關(guān), 并且可以使血管性癡呆的風(fēng)險增加了4倍以上[25]。另有研究對血管周圍間隙及腔隙性腦梗死與認(rèn)知功能進行研究，發(fā)現(xiàn)血管周圍間隙擴張無法預(yù)測認(rèn)知功能[26]。

2.5 腦微出血 腦微出血(CMB)是由于小動脈、小靜脈、毛細(xì)血管發(fā)生破裂而引起的一種腦實質(zhì)亞臨床損害, 目前腦微出血的小病灶主要利用磁敏感成像(SWI)進行檢測, SWI上CMB呈現(xiàn)為圓形或類圓形低信號影[27]。雖然對于CMB的最大截面徑存在著較大的爭議, 但指南建議將5～10 mm作為其上限值, 這個上限范圍可以很好地區(qū)分較大出血。早期, 人們未對CMBs未產(chǎn)生重視, 在2004年國外學(xué)者數(shù)次研究發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能損害隨著CMBs而加重, 國內(nèi)也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)隨著CMBs數(shù)量的增加, 認(rèn)知功能障礙越嚴(yán)重, 研究發(fā)現(xiàn)與沒有CMBS的參與者相比, CMBS組與認(rèn)知功能的相關(guān)性更大，特別是在視覺空間和執(zhí)行功能, 記憶和抽象思維3個認(rèn)知領(lǐng)域方面，并且基底節(jié)-丘腦區(qū)與記憶、視覺空間和執(zhí)行功能相關(guān)，大腦皮層-皮層下和抽象思維之間的關(guān)系更重要[28]，但是對于CMBs引起認(rèn)知功能障礙的機制目前尚不明確, 并且隨著人們的深入研究發(fā)現(xiàn), CMB可以作為腦出血的預(yù)測指標(biāo)。對CMBs的危險因素研究有很多, 都未得到充分證實, 但是幾乎所有的研究都表明, 高血壓與CMBs存在著相關(guān)性, 即高血壓是CMBs的危險因素之一[29-31]。

2.6 腦萎縮 腦萎縮是指由各種原因?qū)е履X組織本身發(fā)生器質(zhì)性病變而產(chǎn)生腦體積縮小, 腦重量減輕的一種現(xiàn)象, CT或MRI上的主要表現(xiàn)為腦室、腦池擴大, 腦溝、腦回增寬, 腦萎縮程度的測量方法目前主要有線性測量法、面積法、目測法、容積測量這四種, 其中線性測量和目測法操作簡便, 可以用于腦萎縮的篩查, 面積法測量多用于腦室明顯擴大或者胼胝體體積明顯改變的患者中, 而容積法測量較為精確[32]。記憶力減低、情緒易變、智力下降、精神異常等癥狀均可由腦萎縮病情進一步發(fā)展引起。國內(nèi)一項對770例觀察者的研究報告顯示CSVD 患者上肢功能下降與全腦灰質(zhì)和蒼白球萎縮之間有顯著相關(guān)性，此外, 該研究還證實了功能性的腦萎縮-“腦萎縮”-“運動障礙”之間的通路, 即腦萎縮在老年人步行速度中起介導(dǎo)作用, 提示腦萎縮可以通過損害老年人丘腦的完整性而影響行走能力[33]。研究顯示尾狀核和蒼白球萎縮與血管性認(rèn)知障礙有關(guān)，杏仁核萎縮僅與非血管性認(rèn)知障礙有關(guān)，而皮質(zhì)下萎縮與兩者均相關(guān)，提示皮質(zhì)下萎縮存在于認(rèn)知功能障礙的臨床前階段[34]。

近年來隨著人口老齡化逐漸加重，CSVD的發(fā)病率也呈升高趨勢，由CSVD繼發(fā)的卒中及認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量, 給患者家庭及社會帶來了沉重的負(fù)擔(dān)，但是目前對于CSVD的研究仍存在著較多未知領(lǐng)域，如疾病的發(fā)生發(fā)展，CSVD與相關(guān)臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系仍未完全明確，尤其是對于CSVD MRI總負(fù)荷與認(rèn)知功能障礙的的相關(guān)性研究甚少，未來仍需大量研究以提高對CSVD的認(rèn)識。