不同抗抑郁癥藥物對(duì)抑郁癥患者凝血功能的影響

張 琦,夏 豐，劉 群，朱莉莉，張 磊

1.上海市民政第三精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科,上海 200435；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海 200437；3.上海市民政第三精神衛(wèi)生中心精神科,上海 200435；4.上海市精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科,上海 200030；5.上海市靜安區(qū)精神衛(wèi)生中心檢驗(yàn)科,上海 200040

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神類疾病，具有發(fā)病率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高的特點(diǎn)[1]。隨著現(xiàn)代人們生活壓力、工作壓力的增大，抑郁癥發(fā)病率逐漸上升。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2019年全球抑郁癥患者已經(jīng)超過(guò)3億，中國(guó)2020年的抑郁癥發(fā)病率將增至7.35%[2]，將上升至僅次于心臟病的第2位?？挂钟舭Y藥物是目前治療抑郁癥的主要方法，其中最常用的是選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑(SSRI)，如艾司西酞普蘭，是一線治療藥物。但近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，SSRI除了已知的不良反應(yīng)外，對(duì)患者的凝血功能、代謝、神經(jīng)系統(tǒng)也可能產(chǎn)生影響[3]。阿戈美拉汀是5-HT2c受體的拮抗劑和褪黑激素受體(MT)激動(dòng)劑[4]，是一種療效滿意的新型抗抑郁癥藥物。本研究選取上海市民政第三精神衛(wèi)生中心、上海市精神衛(wèi)生中心、上海市靜安區(qū)精神衛(wèi)生中心2019年1-8月收治的采用艾司西酞普蘭和阿戈美拉汀治療的首發(fā)抑郁癥患者作為研究對(duì)象，比較兩種抗抑郁癥藥物的治療效果及其對(duì)患者凝血功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1-8月收治的35例單純采用艾司西酞普蘭治療的首發(fā)抑郁癥患者作為對(duì)照組，其中男17例，女18例；平均年齡(35.25±10.13)歲；平均受教育年限(12.58±5.35)年。同期收治的30例單純采用阿戈美拉汀治療的首發(fā)抑郁癥患者作為觀察組，其中男14例，女16例；平均年齡(34.71±10.42)歲；平均受教育年限(11.76±5.14)年。兩組患者性別、年齡、受教育年限等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)上海市民政第三精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)均符合國(guó)際疾病分類第10版中有關(guān)抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分>17分[6]；(2)均為首發(fā)抑郁癥患者；(3)年齡≥18～65歲；(4)患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)；(5)入組前2個(gè)月未服用抗抑郁癥藥物及其他影響凝血功能的藥物；(6)有閱讀和應(yīng)答能力；(7)有較完備的服藥后療效評(píng)價(jià)、血液系統(tǒng)檢測(cè)資料。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)妊娠及哺乳期婦女；(2)合并其他精神障礙者；(3)合并器質(zhì)性疾病者；(4)酗酒及其他精神活性物質(zhì)依賴和濫用者；(5)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者；(6)嚴(yán)重焦慮、抑郁不接受干預(yù)者；(7)有嚴(yán)重自殺企圖和行為，已明確診斷具有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.3方法 (1)對(duì)照組:單純采用艾司西酞普蘭治療，早飯后口服，初始劑量為5 mg/d，2周內(nèi)增加至最大劑量10～20 mg/d。(2)觀察組:單純采用阿戈美拉汀治療，睡前口服，初始劑量為5 mg/d，2周內(nèi)增加至最大劑量50 mg/d。兩組患者均治療8周，治療期間可根據(jù)患者的耐受情況調(diào)整藥物劑量，治療期間均不給予其他抗精神病、抗抑郁癥藥物及影響凝血功能的藥物治療。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1抑郁癥狀 于治療前、治療4周后、治療8周后采用HAMD進(jìn)行調(diào)查[6]，0～7分為無(wú)癥狀，>7～20分為可能有抑郁，>20～35分為肯定有抑郁，>35分為嚴(yán)重抑郁。HAMD共包括24個(gè)條目，每個(gè)條目采用李克特5級(jí)評(píng)分，該量表內(nèi)在一致性信度致Cronbach′α系數(shù)為0.817。

1.4.2睡眠情況 于治療前、治療4周后、治療8周后采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)[7]對(duì)患者的睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，PSQI包括睡眠質(zhì)量、睡眠時(shí)間、入睡時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙7個(gè)方面，分?jǐn)?shù)越高，表明睡眠質(zhì)量越差，總分>7分為睡眠質(zhì)量差。該量表經(jīng)國(guó)內(nèi)研究證實(shí)具有良好的信效度[8]。

1.4.3凝血功能 于治療前、治療4周后、治療8周后抽取患者外周靜脈血2 mL進(jìn)行凝血功能檢測(cè)，指標(biāo)包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)。凝血指標(biāo)參考值:TT為14.0～21.0 s，APTT為23.5～36.0 s(比正常超過(guò)10 s為異常)，PT為11.0～14.0 s(超過(guò)正常3 s以上為異常)，F(xiàn)IB為2.0～4.0 g/L。

1.4.4藥物不良反應(yīng) 于治療4周、8周后采用副反應(yīng)量表(TESS)[9]對(duì)藥物不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表由美國(guó)NTMH編制，包括行為毒性、化驗(yàn)、神經(jīng)系統(tǒng)、植物神經(jīng)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)、其他6個(gè)維度，35個(gè)條目，每個(gè)條目有嚴(yán)重程度(0～4分)、藥物關(guān)系(0～4分)、處理(0～6分)3個(gè)方面的評(píng)價(jià)。評(píng)分越高，表示不良反應(yīng)越嚴(yán)重。該量表應(yīng)用較為廣泛，信效度良好。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者治療前后HAMD、PSQI評(píng)分比較 見(jiàn)表1。 兩組患者治療前HAMD、PSQI評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療4周、8周后HAMD、PSQI評(píng)分均下降，且觀察組患者HMAD、PSQI評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。兩組患者治療前和治療4周后4項(xiàng)凝血功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組患者治療8周后PT、APTT、TT均短于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組患者治療前后HAMD、PSQI評(píng)分比較分)

表2 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)比較

組別nTT(s)治療前治療4周后治療8周后FIB(g/L)治療前治療4周后治療8周后觀察組3020.23±2.1820.52±2.4520.91±2.342.01±0.331.98±0.311.95±0.27對(duì)照組3520.81±2.4321.44±2.3622.52±2.212.05±0.391.90±0.291.82±0.24t1.0061.5402.8500.4421.0743.143P0.3180.1290.0060.6600.2870.044

2.3兩組患者治療后TESS評(píng)分比較 見(jiàn)表3。觀察組患者治療4周、8周后TESS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療后TESS評(píng)分比較分)

3 討 論

抑郁癥以情緒低落、思維遲緩、興趣減退、認(rèn)知功能障礙為主要特征，甚至有自傷及自殺行為，由多種因素導(dǎo)致，對(duì)患者本人、家庭和社會(huì)均有一定程度的危害。就目前而言，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，普遍觀點(diǎn)認(rèn)為，5-HT水平和代謝異?；蚴荏w功能下降，多巴胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸水平降低等與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)[10]。一些抗抑郁癥藥物治療主要是圍繞對(duì)發(fā)病機(jī)制的干預(yù)發(fā)揮作用。SSRI是目前世界各地抗抑郁癥藥物的首選，艾司西酞普蘭是其中選擇性最高的一種新型藥物，可抑制突出間隙5-HT的再攝取，提高突出間隙5-HT水平，比其他藥物的作用時(shí)間強(qiáng)而持久，與藥物的相互作用也少。有研究報(bào)道，SSRI可能會(huì)影響患者的肝功能和誘導(dǎo)凝血障礙，其導(dǎo)致患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加的主要機(jī)制為影響血小板聚集[11]?？傮w而言，目前有關(guān)SSRI對(duì)凝血功能的影響有多大其相關(guān)研究還較少。

為了在確保療效的基礎(chǔ)上提高抗抑郁癥藥物的安全性，本研究將艾司西酞普蘭與阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥的情況進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，在療效方面，阿戈美拉汀治療4周、8周后HAMD、PQSI評(píng)分下降更快，提示阿戈美拉汀在改善抑郁癥患者抑郁癥狀及睡眠障礙方面的療效優(yōu)于艾司西酞普蘭，這與程雪等[12]的研究結(jié)果一致。阿戈美拉汀可拮抗前額葉皮質(zhì)的5-HT2c受體，提高多巴胺和去甲腎上腺素水平，發(fā)揮較好的抗抑郁效果。李慧敬等[13]研究表明，阿戈美拉汀在改善首發(fā)抑郁癥患者HAMD評(píng)分方面明顯好于艾司西酞普蘭。有研究報(bào)道，70%的抑郁癥患者合并有睡眠障礙[14]。睡眠障礙的出現(xiàn)不僅影響患者的身體健康，而且還會(huì)加重抑郁癥狀，降低治療效果。阿戈美拉汀是首個(gè)靶向褪黑素抗抑郁癥藥物，可改善抑郁癥患者的睡眠節(jié)律，縮短睡眠潛伏期，維持睡眠循環(huán)次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療8周后PT、APTT、TT均短于對(duì)照組，F(xiàn)IB水平明顯高于對(duì)照組，且治療4周、8周后TESS評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示阿戈美拉汀對(duì)凝血系統(tǒng)的影響較小，而且不良反應(yīng)也較少。沈仲夏等[15]研究顯示，艾司西酞普蘭可導(dǎo)致抑郁癥患者TT、PT、APTT明顯延長(zhǎng)，進(jìn)而增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。張德倫等[16]研究顯示，艾司西酞普蘭與阿戈美拉汀比較，后者起效更快，不良反應(yīng)更少。楊澍等[17]相關(guān)調(diào)查顯示，SSRI服用4周后出現(xiàn)的不良反應(yīng)逐漸增多，其中女性不良反應(yīng)明顯多于男性。鑒于艾司西酞普蘭對(duì)患者凝血系統(tǒng)的影響，作者認(rèn)為，為了減少出血風(fēng)險(xiǎn)，在用藥期間應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)患者凝血功能的監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整用藥。艾司西酞普蘭治療抑郁癥對(duì)凝血功能的影響機(jī)制尚不清楚，還有待進(jìn)一步研究。除此之外，本研究選取樣本量較少，均為首發(fā)抑郁癥患者，兩種藥物是否對(duì)復(fù)發(fā)性抑郁癥患者產(chǎn)生同樣的效果不清楚。同時(shí)本研究的治療周期為8周，研究時(shí)間較短，加之抑郁癥患者本身可能存在凝血功能異常，因此，下一步研究可設(shè)置對(duì)照組，排除患者自身因素的影響。

綜上所述，阿戈美拉汀治療首發(fā)抑郁癥不僅起效快，治療效果好，而且對(duì)患者凝血功能的影響較小，睡眠改善好，不良反應(yīng)少，相對(duì)于艾司西酞普蘭應(yīng)用優(yōu)勢(shì)更明顯。