• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    如何從源頭降低我國(guó)肝細(xì)胞癌發(fā)病率

    2020-04-27 08:49:29劉建軍劉建國(guó)劉常林陳志平牛蓓
    新醫(yī)學(xué) 2020年4期
    關(guān)鍵詞:抗病毒治療非酒精性脂肪性肝病肝細(xì)胞癌

    劉建軍 劉建國(guó) 劉常林 陳志平 牛蓓

    【摘要】肝細(xì)胞癌(HCC)已占全球癌癥死亡的第3位,其中半數(shù)以上病例在中國(guó)。目前我國(guó)HCC發(fā)病率仍無(wú)下降趨勢(shì),如何從源頭降低HCC發(fā)病率至關(guān)重要。該文重點(diǎn)討論了肝功能正常HBV攜帶者抗病毒治療及他汀類(lèi)藥物干預(yù)非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病是否可以從源頭降低相關(guān)HCC發(fā)病率等問(wèn)題,并根據(jù)理論依據(jù)及臨床觀察資料提出可行性報(bào)告,旨在從源頭降低HCC發(fā)病率。

    【關(guān)鍵詞】乙型肝炎病毒攜帶者;抗病毒治療;非酒精性脂肪性肝病;酒精性肝病;肝細(xì)胞癌

    【Abstract】Hepatocellular carcinoma (HCC) is the third leading cause of cancer death worldwide, and more than half of the patients are from China. At present, the incidence of HCC in China is still not declining. How to reduce the incidence of HCC from the source is of significance. In this article, whether antiviral therapy for hepatitis B virus (HBV) carriers with normal liver function and statins intervention in non-alcoholic fatty liver disease and alcoholic liver disease could reduce the incidence of related HCC from the source was investigated. According to the theoretical basis and clinical observational data, the feasibility report was proposed to discuss how to lower the incidence of HCC from the source in China.

    【Key words】Hepatitis B virus carrier;Antiviral therapy;Non-alcoholic fatty liver disease;Alcoholic liver disease;Hepatocellular carcinoma

    肝細(xì)胞癌(HCC)占全球癌癥死因的第3位,其中半數(shù)以上病例在中國(guó),仍是預(yù)后極差的惡性腫瘤之一[1]?,F(xiàn)就如何從源頭降低我國(guó)HCC發(fā)病率提出討論。

    一、肝功能正常HBV攜帶者抗病毒治療是否能降低HCC發(fā)病率

    我國(guó)80% ~ 90% HCC患者病因基礎(chǔ)為HBV和丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染,根據(jù)HCC發(fā)病年齡分析,預(yù)測(cè)我國(guó)HBV相關(guān)HCC多發(fā)生在HBV感染后30 ~ 50年之間,而80%的HCC患者有HBV感染背景[2]。HBV感染后發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)并非“乙型肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”模式,部分HBV感染者未經(jīng)乙型肝炎和肝硬化階段而直接進(jìn)入HCC期。筆者認(rèn)為,導(dǎo)致這種現(xiàn)象的原因與慢性乙型肝炎(CHB)患者診斷缺乏肝臟組織病理學(xué)檢查,或肝功能正常及肝組織病理學(xué)檢查肝臟炎癥活動(dòng)度< G2的患者未接受抗HBV治療有關(guān)。ALT升高患者抗病毒、抗炎治療后,即使ALT活性單位受到抑制,HBeAg陽(yáng)性患者持續(xù)維持血清學(xué)轉(zhuǎn)換狀態(tài),仍為HCC高發(fā)人群,只有HBeAg或HBsAg持續(xù)血清學(xué)轉(zhuǎn)換,才能降低HBV相關(guān)HCC發(fā)病率。我院近5年就醫(yī)的233例HBV相關(guān)HCC患者中,126例(54.1%)否認(rèn)肝功能異常及抗病毒治療史,這一現(xiàn)象提示我們,ALT升高只能說(shuō)明肝臟有急性炎癥改變,與是否發(fā)生HBV相關(guān)性HCC無(wú)關(guān)。而ALT水平不能完全反映肝臟炎癥活動(dòng)性嚴(yán)重程度,因此,抗病毒治療才能從源頭降低HBV相關(guān)性HCC發(fā)生率,而抗HBV治療依據(jù)應(yīng)是HBV DNA及其標(biāo)志物,而不是ALT。

    雖然對(duì)CHB診斷以ALT >2×ULN(正常值上限)及肝臟炎癥活動(dòng)度> G2為依據(jù),但因患者對(duì)肝臟穿刺活組織檢查依從性差,目前國(guó)內(nèi)多以ALT為診斷依據(jù),遠(yuǎn)不能對(duì)HBV感染者肝臟是否受到損害及嚴(yán)重程度做出客觀判斷,這也是造成肝功能正常HBV感染者發(fā)生HCC主要原因。肝功能正常與否只能說(shuō)明肝細(xì)胞是否存在“溶細(xì)胞性免疫損傷”或“非溶細(xì)胞性免疫損傷”,但目前沒(méi)有任何證據(jù)證明通過(guò)檢測(cè)ALT來(lái)證實(shí)與肝臟組織病理學(xué)改變的關(guān)系,說(shuō)明ALT正常不能代表肝臟沒(méi)有“非溶細(xì)胞性免疫損傷”及炎癥改變的消失。因此,我們?cè)?006年10月至2008年11月,對(duì)符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》慢性HBV及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者判斷標(biāo)準(zhǔn)的146例患者進(jìn)行了肝臟穿刺活組織病理學(xué)檢查,其中HBeAg陽(yáng)性69例、陰性77例,年齡分布于17 ~ 61歲,發(fā)現(xiàn)HBV及標(biāo)志物陽(yáng)性時(shí)間1 ~ 26年,既往檢查肝功能及肝膽脾超聲等均無(wú)異常改變[3]。146例HBV攜帶者肝臟組織病理學(xué)檢查結(jié)果均存在不同程度炎癥活動(dòng),其中< G1(有炎癥活動(dòng)改變,但未達(dá)G1) 8例(5.5%)、G1 78例(53.4%)、G2 53例(36.3%)、G3 7例(4.8%),而肝臟炎癥活動(dòng)的嚴(yán)重程度與年齡呈正相關(guān),與HBV DNA水平無(wú)關(guān)或呈反比[4]。另有研究顯示,近半數(shù)肝功能正常慢性HBV感染者肝臟炎癥活動(dòng)度> G2,HBV感染者無(wú)論是免疫耐受狀態(tài)還是非活動(dòng)HBV攜帶者,肝損害不僅不會(huì)停止,還會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而逐漸加重[5-8]。還有研究顯示,慢性HBV攜帶者HCC的發(fā)生率較非HBV感染者高100倍[9]。

    目前HBV攜帶者是否應(yīng)行抗病毒治療仍有很多爭(zhēng)議。歐洲肝病學(xué)會(huì)自2009年后多次更新版CHB診療指南均建議ALT > 1×ULN可考慮抗病毒治療,而美國(guó)肝病學(xué)會(huì)與中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病分會(huì)制訂CHB診療指南則強(qiáng)調(diào)ALT > 2×ULN給予抗病毒治療[10-11]。降低抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)或?qū)BV標(biāo)志物陽(yáng)性攜帶者給予抗病毒治療是否能降低相關(guān)HCC發(fā)病率?筆者根據(jù)40余年臨床觀察認(rèn)為,嬰幼兒期感染HBV對(duì)肝細(xì)胞損害具有累加現(xiàn)象,是發(fā)生HCC的主要人群,HCC發(fā)生率上升至9% ~ 24%[12]。最近Zhu等[13]對(duì)18例1歲之前HBV感染嬰兒使用拉米夫定治療,于3、6、9和12個(gè)月,HBsAg累積轉(zhuǎn)陰率分別為39%、67%、78%和83%,這一觀察結(jié)果提示我們?cè)缙诳共《局委熆蓽p少乙型肝炎慢性化。因此降低CHB患者抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)及對(duì)HBV攜帶者進(jìn)行抗病毒治療,對(duì)防止HBV相關(guān)HCC發(fā)生有重要意義[14]。

    二、他汀類(lèi)藥物干預(yù)是否能降低非感染性肝病和HBV、HCV相關(guān)性HCC發(fā)病率

    他汀類(lèi)藥物是否能降低非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性肝?。ˋLD)及HBV、HCV相關(guān)HCC發(fā)病率的研究較多。目前雖然HBV與HCV相關(guān)HCC發(fā)病率有下降趨勢(shì),但NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及ALD相關(guān)HCC發(fā)病資料越來(lái)越多,已成為我國(guó)隱源性肝硬化和HCC的重要原因之一。NAFLD肝硬化患者HCC年發(fā)病率約為1%左右[15]。部分NAFLD和NASH患者可不經(jīng)過(guò)肝硬化階段直接演變?yōu)镠CC,15% ~ 50% NAFLD相關(guān)HCC患者在診斷HCC時(shí)沒(méi)有肝硬化[16]。ALD演變成酒精性肝硬化多為HCC的癌前病變,每年約有1% ~ 2%的酒精性肝硬化患者并發(fā)HCC。通過(guò)這些資料分析及國(guó)內(nèi)非感染性肝病相關(guān)HCC發(fā)病率的上升趨勢(shì),從源頭解決非感染性相關(guān)HCC和HBV、HCV相關(guān)HCC一樣,是降低我國(guó)HCC發(fā)病率主要措施之一。

    他汀類(lèi)藥物降低HCC發(fā)病率作用機(jī)制仍在不斷研究中。美國(guó)加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校的Peter Tontonoz教授認(rèn)為,膽固醇可以影響腸道干細(xì)胞的生長(zhǎng),反過(guò)來(lái)使腫瘤形成的速度加快了100倍以上,但沒(méi)有解釋其機(jī)制。目前多認(rèn)為HCC與p53基因調(diào)控的3-羥基-3甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)抑制甲羥戊酸途徑(MVP)競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶,使細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸代謝途徑中止,細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少,降低膽固醇及類(lèi)異戊二烯水平,直接或間接影響腫瘤的生物學(xué)有關(guān)[17]。這些研究說(shuō)明,他汀類(lèi)藥物通過(guò)靶向p53基因突變下游通路MVP抑制腫瘤發(fā)生。因他汀類(lèi)藥物本身就是HMG-CoA還原酶抑制劑,有望從源頭降低我國(guó)NAFLD、ALD和HBV、HCV相關(guān)性HCC發(fā)病率。

    根據(jù)上述情況分析,他汀類(lèi)藥物從源頭降低HCC發(fā)病率值得我們關(guān)注?,F(xiàn)有的研究已顯示他汀類(lèi)藥物通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和黏附,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡及血管生成減少,減少非感染性肝病及HBV、HCV相關(guān)性HCC發(fā)病[18]。研究顯示,他汀類(lèi)藥物可降低NAFLD及HBV、HCV相關(guān)HCC風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的病毒性肝炎患者肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了37%[21]。如接受核苷酸類(lèi)藥物治療方案中加入他汀類(lèi)藥物,可抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管增生等,顯著降低HBV相關(guān)HCC發(fā)生率,推測(cè)兩類(lèi)藥物聯(lián)合使用對(duì)防止HBV相關(guān)HCC發(fā)生有協(xié)同作用[20]。他汀類(lèi)藥物降低HCC發(fā)病率另外的作用機(jī)制可能與良好的抗炎癥和抗、逆轉(zhuǎn)肝纖維化,減少高脂血癥患者肝臟脂肪變,阻止NAFLD、ALD患者病情進(jìn)展有關(guān)。而體外實(shí)驗(yàn)也顯示了他汀類(lèi)藥物抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和黏附及誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞凋亡,佐證了他汀類(lèi)藥物降低HCC發(fā)生率的作用機(jī)制[22]。研究顯示他汀類(lèi)藥物除能降低肝硬化失代償及死亡風(fēng)險(xiǎn)外,還能降低這些患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[23]。同時(shí)起到潛在的抗腫瘤及抑制HCC轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散作用,延長(zhǎng)行肝動(dòng)脈化學(xué)治療栓塞及放射治療和化學(xué)治療的HCC患者的生存期及提高其生活質(zhì)量[24]。

    近年研究發(fā)現(xiàn)了HCC的發(fā)生與脂質(zhì)代謝紊亂密切相關(guān)。2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝異常服用他汀類(lèi)藥物患者發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)比未服用者降低(OR = 6.05,95%CI 1.31 ~ 27.98),說(shuō)明他汀類(lèi)藥物通過(guò)改善2型糖尿病患者脂質(zhì)代謝,降低了HCC風(fēng)險(xiǎn)。在此后的研究中將進(jìn)一步證實(shí)他汀類(lèi)藥物除降低血脂外,還能從源頭降低NAFLD、ALD相關(guān)HCC發(fā)病率的這一事實(shí),讓我們共同為開(kāi)拓新的防癌、抗癌思路努力!

    關(guān)于他汀類(lèi)藥物肝臟安全性問(wèn)題:目前在國(guó)內(nèi),因考慮慢性肝病患者藥物清除率下降,導(dǎo)致血藥濃度升高及潛在肝臟損害作用,臨床醫(yī)師在慢性肝病中較少使用。但FDA已于2014年宣布了美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)(NLA)他汀類(lèi)藥物安全性的評(píng)估結(jié)果,宣布服用他汀類(lèi)藥物無(wú)需再常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能,他汀類(lèi)藥物引起肝衰竭每年的發(fā)生率僅為1/100萬(wàn),與普通人相當(dāng)。也有薈萃分析顯示他汀類(lèi)藥物可改善NAFLD患者血清ALT水平和肝臟超聲學(xué)改變[25]。Avins等[26]對(duì)93 106例慢性肝?。∟AFLD、HBV、HCV等相關(guān)性慢性肝?。┗颊哌M(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示他汀類(lèi)藥物不僅不增加肝臟毒性作用,反而對(duì)肝功能有一定保護(hù)作用。我們認(rèn)為應(yīng)用他汀類(lèi)藥物時(shí)并非劑量越大其效果越好,目前國(guó)內(nèi)使用他汀類(lèi)藥物的用量有一定限制,如阿托伐他汀不超過(guò)40 mg/d為宜[27]。根據(jù)這些資料和我們臨床應(yīng)用情況分析,他汀類(lèi)藥物治療NAFLD、ALD、HBV及HCV等相關(guān)性肝損傷及代償性肝硬化引起轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者安全性良好,引起嚴(yán)重藥物性肝損傷和肝衰竭罕見(jiàn),值得我們重視。

    三、小結(jié)與展望

    目前我國(guó)HCC發(fā)病率仍無(wú)下降趨勢(shì),NAFLD及ALD相關(guān)性HCC發(fā)病率上升。本文旨在探討如何從源頭降低HCC發(fā)病率,這些內(nèi)容包括:①對(duì)HBV攜帶狀態(tài)及非活動(dòng)性HBsAg攜帶者,無(wú)論ALT是否升高及肝臟炎癥活動(dòng)度是否> G2均應(yīng)給予核苷酸類(lèi)藥物抗病毒治療,避免HBV對(duì)肝細(xì)胞損害的加重和防止HBV對(duì)新生肝細(xì)胞感染。②對(duì)CHB患者聯(lián)合使他汀類(lèi)藥物防止p53基因突變,通過(guò)改善糖異生與脂質(zhì)代謝等,從源頭降低HBV相關(guān)性HCC發(fā)生。③建議加強(qiáng)對(duì)合并高脂血癥的肝病患者的管控,從飲食、運(yùn)動(dòng)結(jié)構(gòu)抓起,必要時(shí)或年齡> 40歲可藥物干預(yù)。NAFLD及ALD患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物,既能收到降低血脂,保護(hù)心、腦血管外,還能收到理想抗、逆轉(zhuǎn)肝纖維化,防止血管生成效果,對(duì)從源頭降低相關(guān)HCC的作用已突顯。④他汀類(lèi)藥物對(duì)各種原因肝硬化及HCC患者相關(guān)并發(fā)癥的防治作用也引起了關(guān)注。

    筆者就以上問(wèn)題期待與同道們交流,為從源頭降低我國(guó)HCC發(fā)病率而共同努力!

    參 考 文 獻(xiàn)

    [1] 夏鋒,張大志.不典型增生結(jié)節(jié)與肝癌癌前病變.中華肝臟病雜志,2019,27(7):481-482.

    [2] 董菁,江家驥.肝炎病毒相關(guān)性肝細(xì)胞癌的抗病毒治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn).臨床肝膽病雜志,2017,33(7):1270-1273.

    [3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南.中華肝臟病雜志,2005,13(12):881-891.

    [4] 劉建軍,丁波,徐占浩,李新發(fā),孫真,劉江,陳鳳永,程群,李華.慢性HBV與非活動(dòng)性HBsAg攜帶者肝組織學(xué)特點(diǎn)與臨床關(guān)系.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志,2009,19(4):216-219.

    [5] 劉騰飛,李瓊潔,鄧春青,張繚云.肝功能正常慢性HBV感染者肝組織學(xué)炎癥程度相關(guān)因素分析.肝臟,2016,21(4):273-276.

    [6] 李偉,徐葵花,趙守松. ALT輕度升高的慢性HBV感染者臨床特征與病理學(xué)的關(guān)系.臨床肝膽病雜志,2017,33(11):2123-2126.

    [7] 丁洋,竇曉光.ALT正常的慢性乙型肝炎抗病毒治療策略.臨床肝膽病雜志,2018,34(5):926-929.

    [8] 劉立,劉春云,王霖,劉云華.低水平HBsAg患者肝組織病理學(xué)變化及其相關(guān)因素分析.中華肝臟病雜志, 2017, 25(7):526-528.

    [9] Bakhshinejad B, Sadeghizdeh M. Bacteriophages and their applications in the diagnosis and treatment of hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol, 2014,20(33):11671-11683.

    [10] 張晶巧,李苗苗,祁興順,曾慶磊.《2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)乙型肝炎指南:慢性乙型肝炎預(yù)防、診斷和治療(更新)》摘譯.臨床肝膽病雜志,2018,34(4):737-742.

    [11] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì),感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).中華肝臟病雜志,2015,23(12):888-905.

    [12] 龍琴,姚云清,顏成果.慢性乙型肝炎病毒攜帶者抗病毒治療必要性的研究進(jìn)展.中華肝臟病雜志,2016,24(6):465-468.

    [13] Zhu SS, Dong Y, Wang LM, Liu WW, Zhao P. Early initiation of antiviral therapy contributes to a rapid and significant loss of serum HBsAg in infantile-onset Hepatitis B. J Hepatol, 2019, 71(5): 871-875.

    [14] 劉建軍,智紅.慢性乙型肝炎患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后治療問(wèn)題.肝臟,2010,15(2):142-143.

    [15] Alswat KA, Fallatah HI, Al-Judaibi B, Elsiesy HA, Al-Hamoudi WK, Qutub AN, Alturaify N, Al-Osaimi A. Position statement on the diagnosis and management of non-alcoholic fatty liver disease. Saudi Med J,2019,40(6):531-540.

    [16] Baffy G, Brunt EM, Caldwell SH. Hepatocellular carcinoma in nonalcoholic fatty liver disease: an emerging menace. J Hepatol, 2012, 56(6):1384-1391.

    [17] 王芳,蔡璐,蔡豐豐,余自成.甲羥戊酸途徑抗腫瘤機(jī)制的研究進(jìn)展.世界臨床藥學(xué),2018,39(1): 59-61.

    [18] Pose E, Trbicka J, Mookerjee RP, Angeli P, Gines P. Statins: old drugs as new therapy for liver diseases? J Hepatol,2019,70:194-202.

    [19] Chen CI, Kuan CF, Fang YA, Liu SH, Liu JC, Wu LL, Chang CJ, Yang HC, Hwang J, Miser JS, Wu SY. Cancer risk in HBV patients with statin and metformin use: a population-based cohort study. Medicine(Baltimore), 2015,94(6):e462.

    [20] Hsiang JC, Wong GL, Tse YK, Wong VW, Yip TC, Chan HL. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population: a propensity score landmark analysis. J Hepatol,2015,63(5):1190-1197.

    [21] Singh S, Singh, PP, Singh AG, Murad MH, Sanchez W. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology, 2013, 144(2):323-332.

    [22] Simon TG, Bonilla H, Yan P, Chung RT, Butt AA. Atorv-astatin and fluvastatin are associated with dose-dependent reductions in cirrhosis and hepatocellular carcinoma,among patients with hepatitis C virus: results from ERCHIVES. Hep-atology,2016,64(1):47-57.

    [23] Pollo-Flores P, Soldan M, Santos UC, Kunz DG, Mattos DE, da Silva AC, Marchiori RC, Rezende GF. Three months of simvastatin therapy vs. placebo for severe portal hyperension in cirrhosis: a randomized controlled trial. Dig Liver Dis,2015,47(11):957-963.

    [24] Shao JY, Lee FP, Chang CL, Wu SY. Statin-based palliative therapy for hepatocellular carcinoma. Medicine(Baltimore),2015,94(42):e1801.

    [25] Eslami L, Merat S, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Aramin H. Statins for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis. Cochmne Database Syst Rev,2013,(27): CD008623.

    [26] Avins AL, Manos MM, Ackerson L, Zhao W, Murphy R, Levin TR, Watson DJ, Hwang PM, Replogle A, Levine JG. Hepatic effects of lovastatin exposure in patients with Liver disease: a retrospective cohort study. Drug Saf,2008,31(4):325-334.

    [27] Huang YW, Lee CL, Yang SS, Fu SC, Chen YY, Wang TC, Hu JT, Chen DS. Statins reduce the risk of cirrhosis and its decompensation in chronic hepatitis B patients:anationwide cohort study. Liver,Am J Gastroenterol,2016,111(7):976-985.

    (收稿日期:2019-11-08)

    (本文編輯:鄭巧蘭)

    猜你喜歡
    抗病毒治療非酒精性脂肪性肝病肝細(xì)胞癌
    強(qiáng)肝膠囊聯(lián)合易善復(fù)治療非酒精性脂肪性肝病的療效分析
    白細(xì)胞計(jì)數(shù)與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系
    非酒精性脂肪性肝病相關(guān)因素的分析與探討
    今日健康(2016年12期)2016-11-17 14:41:50
    腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病
    早期慢性重型乙型肝炎采用糖皮質(zhì)激素治療的臨床分析
    對(duì)比分析肝內(nèi)型膽管細(xì)胞癌與肝細(xì)胞癌采用CT的鑒別診斷
    肝細(xì)胞癌Adv—p53、AAV—HGFK1聯(lián)合轉(zhuǎn)基因治療的臨床療效和預(yù)后分析
    護(hù)理干預(yù)對(duì)丙肝患者抗病毒治療依從性研究
    73例監(jiān)獄艾滋病患者抗病毒治療時(shí)機(jī)的分析
    Rab27A和Rab27B在4種不同人肝癌細(xì)胞株中的表達(dá)
    欧美在线一区亚洲| 亚洲黑人精品在线| 日本精品一区二区三区蜜桃| 我要搜黄色片| 欧美成人a在线观看| 中国美女看黄片| 人妻少妇偷人精品九色| 成年女人毛片免费观看观看9| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲第一电影网av| 一本一本综合久久| 亚洲av熟女| 国产乱人伦免费视频| xxxwww97欧美| 99国产精品一区二区蜜桃av| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产老妇女一区| 亚洲在线观看片| 国产成人aa在线观看| 欧美成人性av电影在线观看| 九九热线精品视视频播放| 午夜亚洲福利在线播放| 国产成人av教育| 直男gayav资源| 免费观看精品视频网站| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美又色又爽又黄视频| 变态另类丝袜制服| 日韩av在线大香蕉| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 高清在线国产一区| 看免费成人av毛片| 午夜福利18| 久久中文看片网| 极品教师在线免费播放| 麻豆成人午夜福利视频| 国产在视频线在精品| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 亚洲人成网站在线播| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 亚洲性久久影院| 国产在视频线在精品| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 免费观看在线日韩| 国产不卡一卡二| 少妇的逼好多水| 亚洲av第一区精品v没综合| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产成人影院久久av| 有码 亚洲区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 午夜免费成人在线视频| 美女高潮的动态| 亚洲精品影视一区二区三区av| 99热网站在线观看| 男女啪啪激烈高潮av片| 国产精品人妻久久久久久| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 99精品久久久久人妻精品| 成人性生交大片免费视频hd| 欧美丝袜亚洲另类 | 91麻豆精品激情在线观看国产| 人妻夜夜爽99麻豆av| 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲在线自拍视频| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精华一区二区三区| 丝袜美腿在线中文| 一a级毛片在线观看| 国产男靠女视频免费网站| 少妇熟女aⅴ在线视频| 成人美女网站在线观看视频| bbb黄色大片| 狠狠狠狠99中文字幕| 国产私拍福利视频在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 色尼玛亚洲综合影院| 美女高潮的动态| 亚洲国产色片| 国产成年人精品一区二区| 日本黄大片高清| 成人永久免费在线观看视频| 国产伦精品一区二区三区四那| av天堂在线播放| 亚洲最大成人中文| 高清在线国产一区| 国产精品久久久久久av不卡| 欧美性猛交黑人性爽| 精品午夜福利在线看| 亚洲精品色激情综合| 黄色女人牲交| eeuss影院久久| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 国产黄片美女视频| 看黄色毛片网站| 亚洲一区高清亚洲精品| 嫩草影院新地址| 久久人人精品亚洲av| 亚洲精品亚洲一区二区| 日本-黄色视频高清免费观看| .国产精品久久| 麻豆成人av在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 午夜日韩欧美国产| 婷婷丁香在线五月| 亚洲黑人精品在线| 深爱激情五月婷婷| 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美一区二区精品小视频在线| 亚洲国产精品合色在线| 亚洲在线自拍视频| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 又黄又爽又免费观看的视频| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲av不卡在线观看| 黄色视频,在线免费观看| 波多野结衣高清作品| 一a级毛片在线观看| 午夜福利欧美成人| 在线观看av片永久免费下载| 伦精品一区二区三区| 99热6这里只有精品| 91麻豆精品激情在线观看国产| 日日啪夜夜撸| 22中文网久久字幕| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 亚洲一区二区三区色噜噜| 色在线成人网| 男女下面进入的视频免费午夜| 长腿黑丝高跟| 亚洲18禁久久av| 免费看美女性在线毛片视频| 天天躁日日操中文字幕| 综合色av麻豆| 在线观看一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 欧美激情久久久久久爽电影| 白带黄色成豆腐渣| 免费观看精品视频网站| 乱码一卡2卡4卡精品| 在线看三级毛片| 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲av第一区精品v没综合| 免费观看人在逋| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 五月伊人婷婷丁香| 22中文网久久字幕| 中文字幕av成人在线电影| 2021天堂中文幕一二区在线观| 无遮挡黄片免费观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 欧美黑人巨大hd| 午夜免费激情av| 最近最新免费中文字幕在线| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲精品粉嫩美女一区| 日韩欧美三级三区| 亚洲欧美清纯卡通| 99热这里只有是精品50| 日本黄色视频三级网站网址| 久久久久久久久久黄片| 99riav亚洲国产免费| 久久久久久久久久久丰满 | 午夜影院日韩av| 91久久精品国产一区二区三区| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产精品女同一区二区软件 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 日本五十路高清| 亚洲精品国产成人久久av| 日韩亚洲欧美综合| 国产激情偷乱视频一区二区| 在线观看av片永久免费下载| 久久久久久久午夜电影| 最近在线观看免费完整版| 九色国产91popny在线| av天堂中文字幕网| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 男女那种视频在线观看| 一级毛片久久久久久久久女| 久久精品综合一区二区三区| 99热网站在线观看| 深夜精品福利| 变态另类成人亚洲欧美熟女| 欧美日韩精品成人综合77777| 久久精品人妻少妇| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美激情久久久久久爽电影| 国产高清不卡午夜福利| 国产三级在线视频| 国产精品女同一区二区软件 | 免费无遮挡裸体视频| 深夜a级毛片| 一区二区三区四区激情视频 | 亚洲真实伦在线观看| 99在线人妻在线中文字幕| 国产人妻一区二区三区在| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 日本成人三级电影网站| 亚洲18禁久久av| 99精品久久久久人妻精品| 日韩一区二区视频免费看| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产一区二区三区av在线 | 天堂网av新在线| 日本a在线网址| 69人妻影院| 国内精品宾馆在线| 看片在线看免费视频| 免费在线观看影片大全网站| 深爱激情五月婷婷| 国产爱豆传媒在线观看| 我要搜黄色片| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 日本 av在线| 成人无遮挡网站| 天堂影院成人在线观看| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| a级毛片免费高清观看在线播放| 丝袜美腿在线中文| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 精品一区二区三区人妻视频| 免费观看人在逋| 成熟少妇高潮喷水视频| 欧美三级亚洲精品| 欧美性猛交黑人性爽| 欧美3d第一页| 熟女电影av网| 色综合站精品国产| 国产日本99.免费观看| 国产午夜精品论理片| 亚洲欧美日韩无卡精品| 狠狠狠狠99中文字幕| 色视频www国产| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 黄色丝袜av网址大全| 欧美不卡视频在线免费观看| 十八禁网站免费在线| 成人性生交大片免费视频hd| 天天一区二区日本电影三级| 色吧在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 午夜免费激情av| 看片在线看免费视频| 神马国产精品三级电影在线观看| 久久久久久大精品| 干丝袜人妻中文字幕| 国内精品一区二区在线观看| 精品一区二区免费观看| 在现免费观看毛片| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 一进一出好大好爽视频| 午夜激情欧美在线| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲综合色惰| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲精品色激情综合| 三级毛片av免费| 国产免费男女视频| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品久久视频播放| 欧美一级a爱片免费观看看| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产欧美人成| 极品教师在线视频| 麻豆成人av在线观看| 床上黄色一级片| 国产视频内射| 日本黄色视频三级网站网址| 亚洲av第一区精品v没综合| 午夜久久久久精精品| 一区二区三区高清视频在线| 美女黄网站色视频| 久久99热6这里只有精品| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产成人福利小说| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 成人欧美大片| 日本三级黄在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 亚洲在线观看片| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 大型黄色视频在线免费观看| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 午夜久久久久精精品| 国产精品无大码| 久99久视频精品免费| 成人国产综合亚洲| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 能在线免费观看的黄片| 亚洲午夜理论影院| 亚洲专区中文字幕在线| 精品久久国产蜜桃| 毛片女人毛片| 欧美最黄视频在线播放免费| 色哟哟哟哟哟哟| 国产精品免费一区二区三区在线| 春色校园在线视频观看| 国产久久久一区二区三区| 成年版毛片免费区| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产精品久久久久久久久免| 午夜爱爱视频在线播放| 久久久久久久亚洲中文字幕| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 日本 av在线| 啪啪无遮挡十八禁网站| 能在线免费观看的黄片| 看黄色毛片网站| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产91精品成人一区二区三区| 日韩av在线大香蕉| 精品日产1卡2卡| 99精品在免费线老司机午夜| 熟女电影av网| 有码 亚洲区| 国产美女午夜福利| 国产 一区 欧美 日韩| 免费无遮挡裸体视频| 免费看a级黄色片| 精品午夜福利在线看| 简卡轻食公司| 国产av麻豆久久久久久久| 久久热精品热| 国产黄a三级三级三级人| 男女视频在线观看网站免费| xxxwww97欧美| 国产大屁股一区二区在线视频| 国产伦一二天堂av在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 最近视频中文字幕2019在线8| 两个人视频免费观看高清| 麻豆国产av国片精品| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美潮喷喷水| 国产精品一区二区性色av| 中文字幕熟女人妻在线| www.www免费av| 天堂影院成人在线观看| 小说图片视频综合网站| 国产高清激情床上av| 亚洲精华国产精华精| 真实男女啪啪啪动态图| av在线蜜桃| 免费高清视频大片| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 国产精品免费一区二区三区在线| 男女视频在线观看网站免费| 直男gayav资源| 亚洲成人免费电影在线观看| 五月玫瑰六月丁香| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 赤兔流量卡办理| 在线观看av片永久免费下载| 久久久久久久午夜电影| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 国产色爽女视频免费观看| 无遮挡黄片免费观看| 熟女人妻精品中文字幕| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 九九热线精品视视频播放| 特大巨黑吊av在线直播| 国产极品精品免费视频能看的| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 国产av麻豆久久久久久久| 丰满人妻一区二区三区视频av| 特大巨黑吊av在线直播| 男女啪啪激烈高潮av片| 一区二区三区免费毛片| 少妇的逼水好多| 国内揄拍国产精品人妻在线| 真人一进一出gif抽搐免费| 中文字幕av在线有码专区| 草草在线视频免费看| 国产美女午夜福利| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产一区二区在线av高清观看| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 少妇高潮的动态图| 欧美+亚洲+日韩+国产| 日日撸夜夜添| 欧美成人一区二区免费高清观看| 国产伦人伦偷精品视频| a级毛片a级免费在线| 真人一进一出gif抽搐免费| 99热精品在线国产| 在线观看av片永久免费下载| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美色欧美亚洲另类二区| 国产精品不卡视频一区二区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久精品国产自在天天线| 日韩av在线大香蕉| 亚洲国产色片| 成人国产综合亚洲| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 春色校园在线视频观看| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 午夜影院日韩av| 乱人视频在线观看| 色av中文字幕| 亚洲av二区三区四区| 午夜a级毛片| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 日本黄色片子视频| 免费看光身美女| 欧美日韩黄片免| 日韩欧美三级三区| 男人和女人高潮做爰伦理| 国产高清三级在线| 国产精品99久久久久久久久| 一区二区三区高清视频在线| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 三级毛片av免费| 中文字幕av在线有码专区| 午夜福利高清视频| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 禁无遮挡网站| 淫妇啪啪啪对白视频| 日本黄大片高清| 超碰av人人做人人爽久久| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲电影在线观看av| АⅤ资源中文在线天堂| 久久久国产成人免费| 亚洲午夜理论影院| 麻豆久久精品国产亚洲av| 久久久久久久精品吃奶| 窝窝影院91人妻| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 看黄色毛片网站| 亚洲国产精品合色在线| 婷婷六月久久综合丁香| 中国美女看黄片| 免费在线观看日本一区| 色哟哟哟哟哟哟| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲精华国产精华精| av专区在线播放| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 美女黄网站色视频| 嫁个100分男人电影在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 国产精品不卡视频一区二区| 欧美三级亚洲精品| 欧美一区二区国产精品久久精品| 九九爱精品视频在线观看| 欧美区成人在线视频| 男女边吃奶边做爰视频| 很黄的视频免费| 国产成人一区二区在线| 高清在线国产一区| 干丝袜人妻中文字幕| 国产乱人视频| 亚洲精华国产精华精| 国产伦在线观看视频一区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 欧美国产日韩亚洲一区| 美女大奶头视频| 亚洲精品456在线播放app | 俄罗斯特黄特色一大片| 日日夜夜操网爽| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 国产69精品久久久久777片| 成人毛片a级毛片在线播放| 一个人免费在线观看电影| 啦啦啦韩国在线观看视频| 免费看a级黄色片| 日本欧美国产在线视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 亚洲精品国产成人久久av| 国产在线精品亚洲第一网站| 亚洲av.av天堂| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 中文字幕高清在线视频| 亚洲av免费在线观看| 级片在线观看| 热99在线观看视频| 免费看日本二区| 1000部很黄的大片| 国产精品久久久久久av不卡| 国产成人一区二区在线| 俄罗斯特黄特色一大片| 人人妻人人看人人澡| 亚洲精品国产成人久久av| 在线国产一区二区在线| 欧美性猛交黑人性爽| 色综合婷婷激情| 国产精品精品国产色婷婷| 午夜日韩欧美国产| 极品教师在线免费播放| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 久久精品综合一区二区三区| 亚洲中文日韩欧美视频| 久久久精品欧美日韩精品| 在线播放无遮挡| 免费观看人在逋| 亚洲最大成人中文| 制服丝袜大香蕉在线| 国产精品野战在线观看| 国产亚洲91精品色在线| 精品午夜福利视频在线观看一区| 日韩中字成人| 91精品国产九色| 欧美又色又爽又黄视频| 一进一出抽搐动态| 一区二区三区高清视频在线| 日本欧美国产在线视频| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 成年人黄色毛片网站| 日韩欧美 国产精品| 可以在线观看的亚洲视频| ponron亚洲| 少妇人妻精品综合一区二区 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | av在线天堂中文字幕| 免费av观看视频| 超碰av人人做人人爽久久| 亚洲无线观看免费| 亚洲内射少妇av| a级一级毛片免费在线观看| 久久久久久大精品| 中文字幕高清在线视频| 中文字幕熟女人妻在线| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 搞女人的毛片| 岛国在线免费视频观看| 国产乱人伦免费视频| 精品久久久久久久末码| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲va在线va天堂va国产| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 亚洲国产色片| 91午夜精品亚洲一区二区三区 | 神马国产精品三级电影在线观看| 国产视频内射| 亚洲成人精品中文字幕电影| 中文字幕免费在线视频6| 国产精品久久久久久精品电影| 色尼玛亚洲综合影院| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲精品色激情综合| 可以在线观看毛片的网站| 极品教师在线免费播放| 毛片女人毛片| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲欧美清纯卡通| 全区人妻精品视频| 久久午夜亚洲精品久久| 全区人妻精品视频| 午夜爱爱视频在线播放| av在线观看视频网站免费| 国产精品伦人一区二区| 色噜噜av男人的天堂激情| 又爽又黄a免费视频| 久久人人爽人人爽人人片va| 成人欧美大片| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲av熟女| 亚洲av二区三区四区| 日本欧美国产在线视频| 嫩草影视91久久| 美女高潮的动态| 男女下面进入的视频免费午夜| 婷婷丁香在线五月| 热99在线观看视频| av黄色大香蕉| 少妇的逼好多水| 搡老熟女国产l中国老女人| 岛国在线免费视频观看| 国产高清不卡午夜福利| 亚洲欧美日韩高清专用| 免费看a级黄色片| 欧美成人免费av一区二区三区| 99热网站在线观看| 欧美潮喷喷水| 日本a在线网址| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产伦在线观看视频一区| 免费搜索国产男女视频| 久久香蕉精品热| 成人av在线播放网站| 久久欧美精品欧美久久欧美| 日本黄色片子视频| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲专区国产一区二区| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品福利在线免费观看| 国产久久久一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 色哟哟哟哟哟哟| 成人鲁丝片一二三区免费| 亚洲av.av天堂| 人人妻人人看人人澡| 夜夜爽天天搞|