• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    新無義突變的毛發(fā)鼻指(趾)骨綜合征1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2020-04-27 05:37:56毛國順趙曉峰王依柔常國營王秀敏
    臨床兒科雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:無義本例軟骨

    李 利 毛國順 趙曉峰 李 辛 王依柔 李 群 常國營 王秀敏 王 劍

    1.阜陽市人民醫(yī)院兒科(安徽阜陽 236000);2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心(上海 200127)

    毛發(fā)鼻指(趾)骨綜合征(tricho-rhino-phalangeal syndrome,TRPS)是累及毛發(fā)、顱面及骨骼發(fā)育的常染色體顯性遺傳病,1966 年瑞典Giedion 根據(jù)其主要特征命名[1]。主要表型特征包括稀疏的毛發(fā)、眉毛外1/3稀疏,梨形鼻,人中長而平,上唇薄,指(趾)骨錐形骨、骨骺過早融合,髖部畸形及多種外生骨疣,生后線性生長緩慢。本文報(bào)告1 例因矮小、骨骼畸形及毛發(fā)異常就診,經(jīng)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)其存在TRPS1基因致病性變異,確診為TRPS患兒,同時(shí)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn),總結(jié)TRPS 的臨床、影像學(xué)、基因檢測(cè)、生長激素(GH)軸評(píng)估及重組人生長激素(rhGH)療效,以提高臨床醫(yī)師對(duì)TRPS的認(rèn)識(shí)。

    1 臨床資料

    患兒,男,4 歲9 個(gè)月。因矮小3 年就診?;純荷砀?6.4 cm(P3),體質(zhì)量14 kg,生長速率3 cm/年,伴喂養(yǎng)困難,鼻部多汗,運(yùn)動(dòng)量少,毛發(fā)稀疏易脫落?;純涸? 歲10 個(gè)月因發(fā)育落后在阜陽市人民醫(yī)院行頭顱磁共振成像(MRI)檢查未見異常;查染色體核型分析示46 XY,血串聯(lián)質(zhì)譜檢查未見異常。本次患兒就診于阜陽市人民醫(yī)院兒童內(nèi)分泌門診,發(fā)現(xiàn)其鼻形態(tài)異常,雙手正位片示部分中間指骨錐形且骨骺提前融合,血生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血鋅水平低于正常范圍?;純杭韧啻位己粑栏腥炯笆肿憧诓 ;純合礕 2 P 2,孕42+3周自然娩出,出生時(shí)無頭發(fā)、眉毛,出生體質(zhì)量3.95 kg,出生身長50 cm。7月齡會(huì)坐,13月齡會(huì)獨(dú)走,出生后進(jìn)食困難(強(qiáng)迫喂養(yǎng))。母孕期納差、睡眠差,父身高170 cm,母身高159 cm,父母非近親婚配。家族中無類似病史。體格檢查:身高96.4 cm(-3.19 SDS),體質(zhì)量14.0 kg,頭圍49.5 cm,指尖距94.6 cm,上部量52.1 cm,下部量44.3 cm,BMI 15.06 kg/m2,頭發(fā)稀疏,額顳處發(fā)際高,雙眉毛寬、稀疏、外1/3缺如,鼻尖肥厚、呈梨形,人中長,上唇薄(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、甲狀腺功能均無異常??蓸范ぐl(fā)試驗(yàn)GH峰值28.17 ng/mL,胰島素樣生長因子-1(IGF-1)104 ng/mL,胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGF-BP 3)3.62 μg/mL,總25-羥基維生素D 31.39 ng/mL。垂體MRI無異常。腕骨骨齡示部分指骨呈錐形,基底部增寬呈小弧形凹陷且骨骺提前融合(圖1)。用以色列Sunlight 公司Omnisense7000P型定量超聲骨密度儀測(cè)量脛骨中段,得到標(biāo)準(zhǔn)差Z值-1.7,中度強(qiáng)度不足。至上海兒童醫(yī)學(xué)中心查血清鋅低;脊柱正側(cè)位片示脊柱生理曲度可,無明顯側(cè)彎,S1隱裂。

    圖1 患兒主要臨床特征及影像學(xué)檢查

    因患兒生長落后嚴(yán)重、面容特殊,經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并取得家屬知情同意后,抽取患兒及其父母靜脈血 2 mL,置乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管中混勻后,取200 μL 全血用德國Qiagen公司QIAamp DNA Blood Mini Kit試劑盒提取基因組DNA。再取3 μg基因組DNA經(jīng)美國Covaris?公司M220 打斷儀處理后得到150~200 bp的DNA片段,使用Agilent SureSelect XT試劑盒制備測(cè)序文庫,捕獲探針為Agilent Inherited Disease panel(包括2 742 個(gè)基因,目標(biāo)區(qū)域約為12 Mbp)。然后用美國Illumina公司的HiSeq 2500 System行高通量測(cè)序。以上數(shù)據(jù)經(jīng)Illumina Sequence Control Software評(píng)估,使用美國SoftGenetics公司NextGENe?軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取。將讀取的數(shù)據(jù)上傳到美國Ingenuity System公司Ingenuity? Variant AnalysisTM軟件上進(jìn)行生物信息學(xué)分析。Sanger 測(cè)序?qū)χ虏⌒宰儺惣翱赡苤虏⌒宰儺愡M(jìn)行驗(yàn)證?;驒z測(cè)結(jié)果顯示,患兒TRPS1基因存在雜合無義突變c.1338 C>A,p.Tyr446*。患兒父母該位點(diǎn)均為正?;蛐停瑸樾律蛔?。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)(ACMG)指南判讀為致病性變異?;純杭案改窽RPS1基因突變序列見圖2。

    圖2 患兒及其父母TRPS1 基因測(cè)序圖

    患兒于4歲10個(gè)月起補(bǔ)鋅、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及方式治療,2個(gè)月后血清鋅恢復(fù)正常(79.5 μmol/L),5歲11個(gè)月復(fù)診查血清鋅81.5 μmol/L,身高104.0 cm(-2.95 SDS),體質(zhì)量16.5 kg,生長速率6.5 cm/年。6歲6個(gè)月第三次復(fù)診身高107.6 cm(-2.89 SDS),體質(zhì)量19 kg,生長速率5.0 cm/年,骨齡4.5歲,骨代謝標(biāo)志物中總I型膠原氨基端延長肽(PINP )511.00 ng/mL,β-膠原特殊序列(CTX)升高1.36 ng/mL,生長速率為 5.0 cm/年。因髖關(guān)節(jié)疼痛于6歲7個(gè)月行髖關(guān)節(jié)正位片示幼年變形性骨軟骨炎樣股骨頭變形(圖1)。

    2 討論

    TRPS 是累及外胚層和骨骼的遺傳病?;疾÷始s為(0.2~1):100000[2],具有可變表達(dá)性,許多TRPS患者可能未被確診。2000 年研究明確,TRPS1基因突變導(dǎo)致TRPS,已有140 多個(gè)突變列于公共HGMD 數(shù)據(jù)庫,主要是錯(cuò)義、無義突變,基因編碼部分小缺失和插入。回顧文獻(xiàn),錯(cuò)義突變主要發(fā)生在外顯子6,或外顯子7;無義突變及移碼突變可發(fā)生在外顯子4~7[2]。國內(nèi)報(bào)道的TRPS基因突變多發(fā)生在外顯子4。TRPS1基因位于人類8 q 24.1,含9 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域,其中1 個(gè)是GATA型、2個(gè)類似 C2H2的IKAROS鋅指結(jié)構(gòu)及6個(gè)C2H2型,編碼參與調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞和軟骨膜發(fā)育的鋅指轉(zhuǎn)錄抑制因子。TRPS1基因在軟骨、發(fā)育中的關(guān)節(jié)、毛囊、鼻區(qū)、指(趾)骨及下頜骨高表達(dá)[3]。TRPS1通過抑制Stat3和Pthlh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和凋亡來調(diào)節(jié)生長板結(jié)構(gòu)。研究報(bào)道,TRPS1和Gli3之間直接相互作用調(diào)節(jié)柱狀軟骨細(xì)胞的分化和增殖[4]。本例患兒的T R P S 1基因第4 外顯子發(fā)生c.1338C>A無義突變,導(dǎo)致第446位酪氨酸形成終止密碼子,閱讀框被過早出現(xiàn)的終止密碼子中斷,所翻譯出的mRNA 可能被無義介導(dǎo)的mRNA 降解機(jī)制所降解,造成TRPS1蛋白功能消失。檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的報(bào)道,本發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了TRPS1基因突變類型。

    根據(jù)臨床表型及遺傳學(xué)特點(diǎn)TRPS 可分為3 個(gè)亞型,共同表型是毛發(fā)稀疏、梨形鼻、指(趾)骨畸形,伴有身材矮小。TRPSI 型通常因TRPS1基因無義突變導(dǎo)致,TRPS1基因單倍劑量表達(dá)不足,具有典型共同表型;TRPSII型涉及EXT1(外生性骨軟骨瘤基因)和TRPS1基因異常[5],除共同癥狀外還伴有智力缺陷和多發(fā)性外生骨軟骨瘤;TRPSIII型由TRPS1基因的GATA 鋅指結(jié)構(gòu)錯(cuò)義突變引起,通常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的骨骼異常,以顯著的身材矮小和短指(趾)為特點(diǎn)[6]。本例患兒面部特征鮮明、骨骼異常、身材矮小、智力正常,表型與 TRPSI型相符。

    身材矮小是TRPS患者的常見特征[7]。文獻(xiàn)報(bào)道,敲除TRPS1后,組蛋白去乙?;?HDAC 活性降低引起染色質(zhì)凝聚異常,對(duì)細(xì)胞周期造成影響,可能與TRPS 患者生長遲緩有關(guān)。TRPS 患兒可采用rhGH 治療,截至2019 年,檢索到國外應(yīng)用rhGH 治療TRPSI型文獻(xiàn)共5 篇,但治療反應(yīng)不一致[8],部分治療無效[9-10],但也有報(bào)道可改善TRPS 患兒的生長速率[11-13]。還有文獻(xiàn)提到,經(jīng)典的GH 缺乏及GH 抵抗在TRPS 患者中并不常見,TRPS 患者的rhGH 治療有劑量依賴且在年齡較小時(shí)開始可能獲得到較理想的終身高[13]。國內(nèi)無相應(yīng)報(bào)道。GH 治療有效的機(jī)制可能是其使全身的IGF-1濃度增高,從而提高了TRPS1突變個(gè)體生長板中局部低濃度的IGF-1。這在模擬TRPS1突變的細(xì)胞培養(yǎng)模型中得到支持,來自小鼠畸胎瘤的軟骨細(xì)胞系因microRNA阻斷TRPS1表達(dá)而使IGF-1降低[14]。本例患兒可樂定激發(fā)試驗(yàn)示GH峰值28.17 ng/mL;是國內(nèi)首個(gè)GH-IGF1軸評(píng)估正常的病例,遺憾的是本例患兒未開始rhGH治療。

    骨質(zhì)減少可能存在于所有TRPS 類型中[8],但很少報(bào)道。本例患兒超聲骨分析儀測(cè)定骨密度示骨量中度不足,與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。2009 年研究顯示,TRPS1在成骨細(xì)胞分化中可能參與了導(dǎo)致TRPS個(gè)體中骨質(zhì)減少的機(jī)制[15]。骨密度受遺傳、生長發(fā)育、生活方式、喂養(yǎng)以及疾病等因素影響。骨量減少可能會(huì)在成年后形成骨質(zhì)疏松,可通過補(bǔ)充鈣劑、鼓勵(lì)患者增加運(yùn)動(dòng)量以減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生,提高生活質(zhì)量。GH替代療法對(duì)骨量和礦物質(zhì)密度有影響[16],但在TRPS患者中,GH替代療法對(duì)骨量增加效果不一[10-11]。

    本例患兒自幼進(jìn)食困難,與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致。2015 年報(bào)道1 例2 月齡嬰兒因球形鼻尖、小下頜、上唇薄等診斷TRPSII 型,6 月齡再次評(píng)估時(shí)存在喂養(yǎng)困難[17]。2018 年報(bào)道1 例13 月齡TRPSI 型女孩具有食欲不振、挑食、下頜小的表現(xiàn)[18]。國外文獻(xiàn)描述進(jìn)食困難可能與TRPS 患者顳下頜關(guān)節(jié)改變有關(guān)。在TRPS1敲除小鼠中,顳下頜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)盤和腔發(fā)育不完善,顳下頜關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞提前成熟致增殖減少[19]。國內(nèi)尚無TRPS 進(jìn)食困難的相關(guān)報(bào)道,這可能與國內(nèi)報(bào)道的病例多為青春前期及成人,而非嬰幼兒有關(guān)。

    本例患兒生后多次患呼吸道及消化道感染,與文獻(xiàn)報(bào)道TRPS患者易反復(fù)感染一致[20],原因尚不明確。本例患兒血鋅水平低,而低鋅血癥可導(dǎo)致兒童生長緩慢、骨發(fā)育延遲、脫發(fā)、食欲低下、反復(fù)感染,并影響鋅指蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。本例患兒在補(bǔ)充鋅劑后生長速率由3 cm/年增加至5~6 cm/年,患病次數(shù)明顯減少。因此推測(cè)低鋅血癥可能加重患兒的生長發(fā)育遲緩及疾病易感性。患兒經(jīng)補(bǔ)充鋅劑、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)2 個(gè)月后血鋅恢復(fù)正常,1年后隨訪血鋅未再下降,提示本例患兒低鋅血癥可能由生后鋅攝入量不足引起。

    本例患兒鼻部多汗,目前尚無TRPS1在汗腺中表達(dá)變化的報(bào)道。曾有報(bào)道1例TRPS患者唾液、淚液分泌較多,但未描述汗腺問題,而局部皮膚多汗很可能是TRPS 的另一表型。腺體分泌異常與TRPS 的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)報(bào)道TRPS還可伴有多生齒、甲狀腺功能減低、甲營養(yǎng)不良、胸骨畸形、脊柱側(cè)彎及后凸、髖部扁平膨大畸形、泌尿系畸形、糖代謝異常、智力低下等癥。

    TRPS 為罕見病,尚無有效治療方法。喂養(yǎng)困難、低鋅血癥及骨量不足需營養(yǎng)科和兒科調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及營養(yǎng)補(bǔ)充治療及隨訪;幼年變形性骨軟骨炎樣股骨頭變形需骨科隨訪,必要時(shí)手術(shù)治療;特殊面容及外生骨疣可行手術(shù)改善;毛發(fā)移植對(duì)頭發(fā)稀疏有效[21]。隨著年齡的增長可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)障礙,早期診斷物理治療可以延緩繼發(fā)性關(guān)節(jié)退變和慢性關(guān)節(jié)痛發(fā)生。如果身材矮小且生長速度低下,rhGH替代療法可能有效[12]。

    猜你喜歡
    無義本例軟骨
    滬瀆大寒節(jié)(外一首)
    Nature Biotechnology報(bào)道北京大學(xué)藥學(xué)院夏青教授團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)性應(yīng)用tRNA-酶治療無義突變罕見病的進(jìn)展
    《思考心電圖之176》答案
    《思考心電圖之169》答案
    鞍區(qū)軟骨黏液纖維瘤1例
    無義突變與“遺傳補(bǔ)償效應(yīng)”
    遺傳(2019年5期)2019-05-21 09:58:28
    悼李維嘉老仙逝(外一首)
    岷峨詩稿(2018年2期)2018-11-14 18:51:09
    視功能分析圖例詳解
    原發(fā)肺軟骨瘤1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)
    繞組重繞數(shù)據(jù)的索取
    国产亚洲精品第一综合不卡| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久免费观看电影| xxx大片免费视频| 毛片一级片免费看久久久久| 蜜桃国产av成人99| 国产精品不卡视频一区二区| 男的添女的下面高潮视频| 成人国产av品久久久| 欧美人与性动交α欧美软件| tube8黄色片| 老司机影院毛片| 免费观看a级毛片全部| 亚洲欧洲日产国产| 最近的中文字幕免费完整| 免费少妇av软件| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产精品无大码| 亚洲成国产人片在线观看| 久久99热这里只频精品6学生| 97精品久久久久久久久久精品| 国产免费又黄又爽又色| 制服丝袜香蕉在线| 精品午夜福利在线看| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 男女免费视频国产| 日韩av免费高清视频| 又黄又粗又硬又大视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 黄色配什么色好看| 最黄视频免费看| 色视频在线一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 日韩欧美一区视频在线观看| 麻豆av在线久日| 2018国产大陆天天弄谢| 不卡av一区二区三区| 国产亚洲精品第一综合不卡| 永久免费av网站大全| xxx大片免费视频| 国产精品熟女久久久久浪| 在线观看人妻少妇| 成年美女黄网站色视频大全免费| 啦啦啦在线观看免费高清www| 亚洲综合精品二区| 日日啪夜夜爽| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 考比视频在线观看| 最新的欧美精品一区二区| √禁漫天堂资源中文www| 国产老妇伦熟女老妇高清| tube8黄色片| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 国产成人免费观看mmmm| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美97在线视频| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 免费av中文字幕在线| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 美女中出高潮动态图| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产一区亚洲一区在线观看| 我要看黄色一级片免费的| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产熟女午夜一区二区三区| 午夜福利视频精品| 免费黄网站久久成人精品| 黄色配什么色好看| 亚洲精品乱久久久久久| 欧美精品亚洲一区二区| 欧美人与善性xxx| 欧美精品一区二区免费开放| 国产成人a∨麻豆精品| 久久久久久久国产电影| 久久精品人人爽人人爽视色| 精品久久久久久电影网| 热99国产精品久久久久久7| 在线观看一区二区三区激情| 电影成人av| 制服人妻中文乱码| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 国产又爽黄色视频| 男女免费视频国产| 两个人看的免费小视频| 男人舔女人的私密视频| videosex国产| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 欧美国产精品va在线观看不卡| 一级爰片在线观看| 大香蕉久久成人网| 国产视频首页在线观看| 欧美成人午夜精品| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产看品久久| freevideosex欧美| 91精品国产国语对白视频| 久久久久久人妻| 波野结衣二区三区在线| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看 | 岛国毛片在线播放| 欧美bdsm另类| 久久精品国产综合久久久| av在线老鸭窝| 2022亚洲国产成人精品| 久久韩国三级中文字幕| 成年女人在线观看亚洲视频| 男人操女人黄网站| 亚洲精品国产av成人精品| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲内射少妇av| 9热在线视频观看99| 超色免费av| 国产一区二区 视频在线| 久热久热在线精品观看| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲国产欧美在线一区| a级毛片黄视频| 久热这里只有精品99| 这个男人来自地球电影免费观看 | 免费看av在线观看网站| 色网站视频免费| 国产精品人妻久久久影院| 9热在线视频观看99| 日韩在线高清观看一区二区三区| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 久久这里有精品视频免费| 亚洲精品,欧美精品| 午夜免费鲁丝| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 两性夫妻黄色片| 看免费av毛片| 伊人久久国产一区二区| 1024视频免费在线观看| av在线播放精品| 精品亚洲成国产av| 久久99蜜桃精品久久| 高清不卡的av网站| 男女无遮挡免费网站观看| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | videosex国产| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 最近中文字幕2019免费版| 欧美精品国产亚洲| 一级a爱视频在线免费观看| 久久av网站| 看非洲黑人一级黄片| 午夜老司机福利剧场| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 成年人午夜在线观看视频| 免费在线观看完整版高清| 亚洲美女视频黄频| 少妇 在线观看| 国产探花极品一区二区| 亚洲成国产人片在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 99国产精品免费福利视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲 | 观看av在线不卡| 9191精品国产免费久久| 人妻一区二区av| 精品国产一区二区久久| 最近的中文字幕免费完整| 黄色配什么色好看| 男女国产视频网站| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av中文av极速乱| 亚洲 欧美一区二区三区| 精品亚洲成a人片在线观看| 满18在线观看网站| 黄色毛片三级朝国网站| 久久久欧美国产精品| 日本午夜av视频| 亚洲综合精品二区| 欧美日本中文国产一区发布| 久久久久国产一级毛片高清牌| 国产亚洲一区二区精品| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 久久综合国产亚洲精品| 日本欧美视频一区| 99香蕉大伊视频| 我要看黄色一级片免费的| 宅男免费午夜| 性少妇av在线| 麻豆乱淫一区二区| 免费观看av网站的网址| 黑人欧美特级aaaaaa片| 99久久人妻综合| 久久久久久久久久久久大奶| 免费观看无遮挡的男女| 久久狼人影院| 亚洲国产av影院在线观看| 国产精品免费视频内射| 90打野战视频偷拍视频| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 久久久久久人妻| 人成视频在线观看免费观看| 国产精品女同一区二区软件| tube8黄色片| 青草久久国产| 久久久久精品性色| 国产免费现黄频在线看| av天堂久久9| 国产日韩欧美亚洲二区| 少妇被粗大猛烈的视频| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产成人精品在线电影| 久久ye,这里只有精品| 韩国精品一区二区三区| 国产精品一国产av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲国产日韩一区二区| 多毛熟女@视频| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产黄色免费在线视频| 在线 av 中文字幕| 国产男女超爽视频在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 丁香六月天网| 久久精品国产自在天天线| 丝袜脚勾引网站| 性高湖久久久久久久久免费观看| 久久综合国产亚洲精品| av视频免费观看在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 欧美日韩av久久| 看十八女毛片水多多多| 黑人猛操日本美女一级片| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美日韩一级在线毛片| 亚洲五月色婷婷综合| 老司机影院毛片| 搡老乐熟女国产| videos熟女内射| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产精品久久久久成人av| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 高清av免费在线| 久久精品国产a三级三级三级| av在线观看视频网站免费| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 欧美人与善性xxx| 午夜激情久久久久久久| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 99久久精品国产国产毛片| 欧美黄色片欧美黄色片| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 水蜜桃什么品种好| 免费观看av网站的网址| 亚洲欧美一区二区三区久久| av有码第一页| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲第一av免费看| 男女边摸边吃奶| 综合色丁香网| 亚洲国产精品999| 色吧在线观看| 999久久久国产精品视频| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 久久午夜福利片| 久久毛片免费看一区二区三区| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲精品在线美女| 婷婷色麻豆天堂久久| 最近手机中文字幕大全| 90打野战视频偷拍视频| 91精品国产国语对白视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 水蜜桃什么品种好| 国产成人精品无人区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 秋霞伦理黄片| 国产男女内射视频| 国产成人精品一,二区| 免费在线观看黄色视频的| 美女国产高潮福利片在线看| 精品国产露脸久久av麻豆| 黄片播放在线免费| 国产不卡av网站在线观看| 十分钟在线观看高清视频www| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲美女黄色视频免费看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 一级片免费观看大全| 一本久久精品| 免费高清在线观看日韩| 美女福利国产在线| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 高清av免费在线| 老女人水多毛片| 视频在线观看一区二区三区| 曰老女人黄片| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 两个人看的免费小视频| 国产又色又爽无遮挡免| 男女边吃奶边做爰视频| 日本欧美视频一区| 国产男人的电影天堂91| 丁香六月天网| 精品久久久久久电影网| 亚洲国产成人一精品久久久| 看非洲黑人一级黄片| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲国产日韩一区二区| 国产av国产精品国产| 久久亚洲国产成人精品v| 啦啦啦在线观看免费高清www| 日日啪夜夜爽| 七月丁香在线播放| 国产在线一区二区三区精| 街头女战士在线观看网站| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲第一区二区三区不卡| 我的亚洲天堂| 久久久久国产网址| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美+日韩+精品| 青春草亚洲视频在线观看| 午夜福利乱码中文字幕| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲av.av天堂| 久久久久久人人人人人| 五月伊人婷婷丁香| 成人二区视频| 看非洲黑人一级黄片| 久久久久久免费高清国产稀缺| 婷婷色麻豆天堂久久| 下体分泌物呈黄色| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 午夜91福利影院| 成人免费观看视频高清| 美女福利国产在线| 久久精品人人爽人人爽视色| 国产精品久久久久久av不卡| 国产高清不卡午夜福利| 午夜老司机福利剧场| 色网站视频免费| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久久久国产网址| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产在线视频一区二区| 在线观看免费高清a一片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 午夜免费鲁丝| 久久久久国产网址| 丝袜美足系列| 99精国产麻豆久久婷婷| 2021少妇久久久久久久久久久| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久精品国产综合久久久| 久久精品人人爽人人爽视色| 性色avwww在线观看| 丝袜美腿诱惑在线| 春色校园在线视频观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 精品久久久精品久久久| 大话2 男鬼变身卡| 女性被躁到高潮视频| 国产成人精品久久二区二区91 | 99热全是精品| 国产精品成人在线| 老汉色∧v一级毛片| 黄片无遮挡物在线观看| 婷婷成人精品国产| 欧美日韩一级在线毛片| 国产在线一区二区三区精| 久久这里只有精品19| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 成人国语在线视频| 亚洲三级黄色毛片| 黑人猛操日本美女一级片| 久久久欧美国产精品| 国产片内射在线| a级片在线免费高清观看视频| 欧美另类一区| 欧美人与善性xxx| 青青草视频在线视频观看| 91精品三级在线观看| 我的亚洲天堂| 久久精品人人爽人人爽视色| 精品久久久精品久久久| 成人毛片60女人毛片免费| 高清欧美精品videossex| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 综合色丁香网| 国产成人精品在线电影| 午夜福利影视在线免费观看| 久久精品国产亚洲av高清一级| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 五月天丁香电影| 美女大奶头黄色视频| 亚洲国产色片| 18在线观看网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 亚洲美女黄色视频免费看| 成人二区视频| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲精品国产一区二区精华液| 成年动漫av网址| 多毛熟女@视频| a级片在线免费高清观看视频| 久久热在线av| 捣出白浆h1v1| 国产免费视频播放在线视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 色播在线永久视频| av.在线天堂| 在线 av 中文字幕| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久久久久免费高清国产稀缺| 最黄视频免费看| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 大码成人一级视频| 男人添女人高潮全过程视频| 制服人妻中文乱码| 五月开心婷婷网| 91在线精品国自产拍蜜月| 午夜福利在线免费观看网站| 亚洲四区av| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品久久久久久精品古装| 中文字幕人妻熟女乱码| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲男人天堂网一区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 不卡视频在线观看欧美| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 最近中文字幕2019免费版| 国产精品嫩草影院av在线观看| 麻豆av在线久日| 天堂俺去俺来也www色官网| 26uuu在线亚洲综合色| 高清在线视频一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| kizo精华| 久久 成人 亚洲| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 美女国产高潮福利片在线看| 国产黄频视频在线观看| 自线自在国产av| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 亚洲欧美成人精品一区二区| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲精品日本国产第一区| 90打野战视频偷拍视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 国产一区二区激情短视频 | 9191精品国产免费久久| 日韩在线高清观看一区二区三区| 国产男人的电影天堂91| 国产乱人偷精品视频| 久久精品国产自在天天线| 韩国av在线不卡| 久久免费观看电影| 女性被躁到高潮视频| 最近中文字幕2019免费版| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 婷婷色av中文字幕| 18在线观看网站| 在线免费观看不下载黄p国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 在现免费观看毛片| 国产av码专区亚洲av| 国产免费一区二区三区四区乱码| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产在视频线精品| 国产免费现黄频在线看| 亚洲色图综合在线观看| 尾随美女入室| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 国产成人午夜福利电影在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 中国三级夫妇交换| 午夜福利视频在线观看免费| av片东京热男人的天堂| 赤兔流量卡办理| 亚洲,一卡二卡三卡| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 精品少妇一区二区三区视频日本电影 | 寂寞人妻少妇视频99o| 一边摸一边做爽爽视频免费| 最新中文字幕久久久久| 亚洲第一av免费看| 亚洲精品久久午夜乱码| 寂寞人妻少妇视频99o| 青春草国产在线视频| 亚洲av成人精品一二三区| 免费少妇av软件| 综合色丁香网| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 最近的中文字幕免费完整| 日韩精品有码人妻一区| 国产xxxxx性猛交| 天美传媒精品一区二区| 人体艺术视频欧美日本| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 精品国产一区二区久久| 少妇的逼水好多| 亚洲精品av麻豆狂野| 国产成人精品久久二区二区91 | 天天影视国产精品| 欧美精品av麻豆av| 黑丝袜美女国产一区| 国产黄色视频一区二区在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲三级黄色毛片| 亚洲精品av麻豆狂野| 天天操日日干夜夜撸| 丝袜在线中文字幕| 国产成人精品婷婷| 亚洲精品美女久久av网站| 女性被躁到高潮视频| 五月伊人婷婷丁香| 国产免费又黄又爽又色| 国产av国产精品国产| 亚洲欧美精品自产自拍| 欧美 日韩 精品 国产| 久久久国产一区二区| 亚洲在久久综合| 五月天丁香电影| 久久精品国产自在天天线| 亚洲三级黄色毛片| 国产1区2区3区精品| 中文天堂在线官网| 丝瓜视频免费看黄片| 97在线视频观看| 精品酒店卫生间| 最近2019中文字幕mv第一页| 成人国产麻豆网| 热99久久久久精品小说推荐| 性色avwww在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 老女人水多毛片| 黑人欧美特级aaaaaa片| 寂寞人妻少妇视频99o| 欧美 日韩 精品 国产| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 九草在线视频观看| a 毛片基地| 日韩制服骚丝袜av| 欧美激情 高清一区二区三区| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 久久精品亚洲av国产电影网| 波多野结衣av一区二区av| 黄色怎么调成土黄色| 大话2 男鬼变身卡| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产亚洲欧美精品永久| 精品酒店卫生间| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久狼人影院| 午夜日韩欧美国产| 亚洲精品自拍成人| 久久久国产欧美日韩av| 午夜免费鲁丝| 精品人妻偷拍中文字幕| 男女午夜视频在线观看| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 亚洲欧美精品自产自拍| 成年av动漫网址| 国产视频首页在线观看| 免费观看在线日韩| 欧美 日韩 精品 国产| www.熟女人妻精品国产| 亚洲成人av在线免费| 秋霞在线观看毛片| 精品午夜福利在线看| 九草在线视频观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| av免费在线看不卡| 亚洲在久久综合| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 久久精品久久久久久噜噜老黄| h视频一区二区三区| 一区二区三区乱码不卡18| 国产一区二区三区av在线| 一区二区日韩欧美中文字幕| 亚洲综合精品二区| 69精品国产乱码久久久| 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产在视频线精品| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲精品一二三| 在现免费观看毛片| 极品人妻少妇av视频|