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    新無義突變的毛發(fā)鼻指(趾)骨綜合征1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

    2020-04-27 05:37:56毛國順趙曉峰王依柔常國營王秀敏
    臨床兒科雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:無義本例軟骨

    李 利 毛國順 趙曉峰 李 辛 王依柔 李 群 常國營 王秀敏 王 劍

    1.阜陽市人民醫(yī)院兒科(安徽阜陽 236000);2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心(上海 200127)

    毛發(fā)鼻指(趾)骨綜合征(tricho-rhino-phalangeal syndrome,TRPS)是累及毛發(fā)、顱面及骨骼發(fā)育的常染色體顯性遺傳病,1966 年瑞典Giedion 根據(jù)其主要特征命名[1]。主要表型特征包括稀疏的毛發(fā)、眉毛外1/3稀疏,梨形鼻,人中長而平,上唇薄,指(趾)骨錐形骨、骨骺過早融合,髖部畸形及多種外生骨疣,生后線性生長緩慢。本文報(bào)告1 例因矮小、骨骼畸形及毛發(fā)異常就診,經(jīng)二代測(cè)序發(fā)現(xiàn)其存在TRPS1基因致病性變異,確診為TRPS患兒,同時(shí)結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn),總結(jié)TRPS 的臨床、影像學(xué)、基因檢測(cè)、生長激素(GH)軸評(píng)估及重組人生長激素(rhGH)療效,以提高臨床醫(yī)師對(duì)TRPS的認(rèn)識(shí)。

    1 臨床資料

    患兒,男,4 歲9 個(gè)月。因矮小3 年就診?;純荷砀?6.4 cm(P3),體質(zhì)量14 kg,生長速率3 cm/年,伴喂養(yǎng)困難,鼻部多汗,運(yùn)動(dòng)量少,毛發(fā)稀疏易脫落?;純涸? 歲10 個(gè)月因發(fā)育落后在阜陽市人民醫(yī)院行頭顱磁共振成像(MRI)檢查未見異常;查染色體核型分析示46 XY,血串聯(lián)質(zhì)譜檢查未見異常。本次患兒就診于阜陽市人民醫(yī)院兒童內(nèi)分泌門診,發(fā)現(xiàn)其鼻形態(tài)異常,雙手正位片示部分中間指骨錐形且骨骺提前融合,血生化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)血鋅水平低于正常范圍?;純杭韧啻位己粑栏腥炯笆肿憧诓 ;純合礕 2 P 2,孕42+3周自然娩出,出生時(shí)無頭發(fā)、眉毛,出生體質(zhì)量3.95 kg,出生身長50 cm。7月齡會(huì)坐,13月齡會(huì)獨(dú)走,出生后進(jìn)食困難(強(qiáng)迫喂養(yǎng))。母孕期納差、睡眠差,父身高170 cm,母身高159 cm,父母非近親婚配。家族中無類似病史。體格檢查:身高96.4 cm(-3.19 SDS),體質(zhì)量14.0 kg,頭圍49.5 cm,指尖距94.6 cm,上部量52.1 cm,下部量44.3 cm,BMI 15.06 kg/m2,頭發(fā)稀疏,額顳處發(fā)際高,雙眉毛寬、稀疏、外1/3缺如,鼻尖肥厚、呈梨形,人中長,上唇薄(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、甲狀腺功能均無異常??蓸范ぐl(fā)試驗(yàn)GH峰值28.17 ng/mL,胰島素樣生長因子-1(IGF-1)104 ng/mL,胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGF-BP 3)3.62 μg/mL,總25-羥基維生素D 31.39 ng/mL。垂體MRI無異常。腕骨骨齡示部分指骨呈錐形,基底部增寬呈小弧形凹陷且骨骺提前融合(圖1)。用以色列Sunlight 公司Omnisense7000P型定量超聲骨密度儀測(cè)量脛骨中段,得到標(biāo)準(zhǔn)差Z值-1.7,中度強(qiáng)度不足。至上海兒童醫(yī)學(xué)中心查血清鋅低;脊柱正側(cè)位片示脊柱生理曲度可,無明顯側(cè)彎,S1隱裂。

    圖1 患兒主要臨床特征及影像學(xué)檢查

    因患兒生長落后嚴(yán)重、面容特殊,經(jīng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并取得家屬知情同意后,抽取患兒及其父母靜脈血 2 mL,置乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝試管中混勻后,取200 μL 全血用德國Qiagen公司QIAamp DNA Blood Mini Kit試劑盒提取基因組DNA。再取3 μg基因組DNA經(jīng)美國Covaris?公司M220 打斷儀處理后得到150~200 bp的DNA片段,使用Agilent SureSelect XT試劑盒制備測(cè)序文庫,捕獲探針為Agilent Inherited Disease panel(包括2 742 個(gè)基因,目標(biāo)區(qū)域約為12 Mbp)。然后用美國Illumina公司的HiSeq 2500 System行高通量測(cè)序。以上數(shù)據(jù)經(jīng)Illumina Sequence Control Software評(píng)估,使用美國SoftGenetics公司NextGENe?軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)讀取。將讀取的數(shù)據(jù)上傳到美國Ingenuity System公司Ingenuity? Variant AnalysisTM軟件上進(jìn)行生物信息學(xué)分析。Sanger 測(cè)序?qū)χ虏⌒宰儺惣翱赡苤虏⌒宰儺愡M(jìn)行驗(yàn)證?;驒z測(cè)結(jié)果顯示,患兒TRPS1基因存在雜合無義突變c.1338 C>A,p.Tyr446*。患兒父母該位點(diǎn)均為正?;蛐停瑸樾律蛔?。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)會(huì)(ACMG)指南判讀為致病性變異?;純杭案改窽RPS1基因突變序列見圖2。

    圖2 患兒及其父母TRPS1 基因測(cè)序圖

    患兒于4歲10個(gè)月起補(bǔ)鋅、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及方式治療,2個(gè)月后血清鋅恢復(fù)正常(79.5 μmol/L),5歲11個(gè)月復(fù)診查血清鋅81.5 μmol/L,身高104.0 cm(-2.95 SDS),體質(zhì)量16.5 kg,生長速率6.5 cm/年。6歲6個(gè)月第三次復(fù)診身高107.6 cm(-2.89 SDS),體質(zhì)量19 kg,生長速率5.0 cm/年,骨齡4.5歲,骨代謝標(biāo)志物中總I型膠原氨基端延長肽(PINP )511.00 ng/mL,β-膠原特殊序列(CTX)升高1.36 ng/mL,生長速率為 5.0 cm/年。因髖關(guān)節(jié)疼痛于6歲7個(gè)月行髖關(guān)節(jié)正位片示幼年變形性骨軟骨炎樣股骨頭變形(圖1)。

    2 討論

    TRPS 是累及外胚層和骨骼的遺傳病?;疾÷始s為(0.2~1):100000[2],具有可變表達(dá)性,許多TRPS患者可能未被確診。2000 年研究明確,TRPS1基因突變導(dǎo)致TRPS,已有140 多個(gè)突變列于公共HGMD 數(shù)據(jù)庫,主要是錯(cuò)義、無義突變,基因編碼部分小缺失和插入。回顧文獻(xiàn),錯(cuò)義突變主要發(fā)生在外顯子6,或外顯子7;無義突變及移碼突變可發(fā)生在外顯子4~7[2]。國內(nèi)報(bào)道的TRPS基因突變多發(fā)生在外顯子4。TRPS1基因位于人類8 q 24.1,含9 個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)域,其中1 個(gè)是GATA型、2個(gè)類似 C2H2的IKAROS鋅指結(jié)構(gòu)及6個(gè)C2H2型,編碼參與調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞和軟骨膜發(fā)育的鋅指轉(zhuǎn)錄抑制因子。TRPS1基因在軟骨、發(fā)育中的關(guān)節(jié)、毛囊、鼻區(qū)、指(趾)骨及下頜骨高表達(dá)[3]。TRPS1通過抑制Stat3和Pthlh信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖和凋亡來調(diào)節(jié)生長板結(jié)構(gòu)。研究報(bào)道,TRPS1和Gli3之間直接相互作用調(diào)節(jié)柱狀軟骨細(xì)胞的分化和增殖[4]。本例患兒的T R P S 1基因第4 外顯子發(fā)生c.1338C>A無義突變,導(dǎo)致第446位酪氨酸形成終止密碼子,閱讀框被過早出現(xiàn)的終止密碼子中斷,所翻譯出的mRNA 可能被無義介導(dǎo)的mRNA 降解機(jī)制所降解,造成TRPS1蛋白功能消失。檢索國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)的報(bào)道,本發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了TRPS1基因突變類型。

    根據(jù)臨床表型及遺傳學(xué)特點(diǎn)TRPS 可分為3 個(gè)亞型,共同表型是毛發(fā)稀疏、梨形鼻、指(趾)骨畸形,伴有身材矮小。TRPSI 型通常因TRPS1基因無義突變導(dǎo)致,TRPS1基因單倍劑量表達(dá)不足,具有典型共同表型;TRPSII型涉及EXT1(外生性骨軟骨瘤基因)和TRPS1基因異常[5],除共同癥狀外還伴有智力缺陷和多發(fā)性外生骨軟骨瘤;TRPSIII型由TRPS1基因的GATA 鋅指結(jié)構(gòu)錯(cuò)義突變引起,通常表現(xiàn)為更嚴(yán)重的骨骼異常,以顯著的身材矮小和短指(趾)為特點(diǎn)[6]。本例患兒面部特征鮮明、骨骼異常、身材矮小、智力正常,表型與 TRPSI型相符。

    身材矮小是TRPS患者的常見特征[7]。文獻(xiàn)報(bào)道,敲除TRPS1后,組蛋白去乙?;?HDAC 活性降低引起染色質(zhì)凝聚異常,對(duì)細(xì)胞周期造成影響,可能與TRPS 患者生長遲緩有關(guān)。TRPS 患兒可采用rhGH 治療,截至2019 年,檢索到國外應(yīng)用rhGH 治療TRPSI型文獻(xiàn)共5 篇,但治療反應(yīng)不一致[8],部分治療無效[9-10],但也有報(bào)道可改善TRPS 患兒的生長速率[11-13]。還有文獻(xiàn)提到,經(jīng)典的GH 缺乏及GH 抵抗在TRPS 患者中并不常見,TRPS 患者的rhGH 治療有劑量依賴且在年齡較小時(shí)開始可能獲得到較理想的終身高[13]。國內(nèi)無相應(yīng)報(bào)道。GH 治療有效的機(jī)制可能是其使全身的IGF-1濃度增高,從而提高了TRPS1突變個(gè)體生長板中局部低濃度的IGF-1。這在模擬TRPS1突變的細(xì)胞培養(yǎng)模型中得到支持,來自小鼠畸胎瘤的軟骨細(xì)胞系因microRNA阻斷TRPS1表達(dá)而使IGF-1降低[14]。本例患兒可樂定激發(fā)試驗(yàn)示GH峰值28.17 ng/mL;是國內(nèi)首個(gè)GH-IGF1軸評(píng)估正常的病例,遺憾的是本例患兒未開始rhGH治療。

    骨質(zhì)減少可能存在于所有TRPS 類型中[8],但很少報(bào)道。本例患兒超聲骨分析儀測(cè)定骨密度示骨量中度不足,與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致[11]。2009 年研究顯示,TRPS1在成骨細(xì)胞分化中可能參與了導(dǎo)致TRPS個(gè)體中骨質(zhì)減少的機(jī)制[15]。骨密度受遺傳、生長發(fā)育、生活方式、喂養(yǎng)以及疾病等因素影響。骨量減少可能會(huì)在成年后形成骨質(zhì)疏松,可通過補(bǔ)充鈣劑、鼓勵(lì)患者增加運(yùn)動(dòng)量以減少骨質(zhì)疏松的發(fā)生,提高生活質(zhì)量。GH替代療法對(duì)骨量和礦物質(zhì)密度有影響[16],但在TRPS患者中,GH替代療法對(duì)骨量增加效果不一[10-11]。

    本例患兒自幼進(jìn)食困難,與國外文獻(xiàn)報(bào)道一致。2015 年報(bào)道1 例2 月齡嬰兒因球形鼻尖、小下頜、上唇薄等診斷TRPSII 型,6 月齡再次評(píng)估時(shí)存在喂養(yǎng)困難[17]。2018 年報(bào)道1 例13 月齡TRPSI 型女孩具有食欲不振、挑食、下頜小的表現(xiàn)[18]。國外文獻(xiàn)描述進(jìn)食困難可能與TRPS 患者顳下頜關(guān)節(jié)改變有關(guān)。在TRPS1敲除小鼠中,顳下頜關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)盤和腔發(fā)育不完善,顳下頜關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞提前成熟致增殖減少[19]。國內(nèi)尚無TRPS 進(jìn)食困難的相關(guān)報(bào)道,這可能與國內(nèi)報(bào)道的病例多為青春前期及成人,而非嬰幼兒有關(guān)。

    本例患兒生后多次患呼吸道及消化道感染,與文獻(xiàn)報(bào)道TRPS患者易反復(fù)感染一致[20],原因尚不明確。本例患兒血鋅水平低,而低鋅血癥可導(dǎo)致兒童生長緩慢、骨發(fā)育延遲、脫發(fā)、食欲低下、反復(fù)感染,并影響鋅指蛋白的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性。本例患兒在補(bǔ)充鋅劑后生長速率由3 cm/年增加至5~6 cm/年,患病次數(shù)明顯減少。因此推測(cè)低鋅血癥可能加重患兒的生長發(fā)育遲緩及疾病易感性。患兒經(jīng)補(bǔ)充鋅劑、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)2 個(gè)月后血鋅恢復(fù)正常,1年后隨訪血鋅未再下降,提示本例患兒低鋅血癥可能由生后鋅攝入量不足引起。

    本例患兒鼻部多汗,目前尚無TRPS1在汗腺中表達(dá)變化的報(bào)道。曾有報(bào)道1例TRPS患者唾液、淚液分泌較多,但未描述汗腺問題,而局部皮膚多汗很可能是TRPS 的另一表型。腺體分泌異常與TRPS 的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。有文獻(xiàn)報(bào)道TRPS還可伴有多生齒、甲狀腺功能減低、甲營養(yǎng)不良、胸骨畸形、脊柱側(cè)彎及后凸、髖部扁平膨大畸形、泌尿系畸形、糖代謝異常、智力低下等癥。

    TRPS 為罕見病,尚無有效治療方法。喂養(yǎng)困難、低鋅血癥及骨量不足需營養(yǎng)科和兒科調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)及營養(yǎng)補(bǔ)充治療及隨訪;幼年變形性骨軟骨炎樣股骨頭變形需骨科隨訪,必要時(shí)手術(shù)治療;特殊面容及外生骨疣可行手術(shù)改善;毛發(fā)移植對(duì)頭發(fā)稀疏有效[21]。隨著年齡的增長可能出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)障礙,早期診斷物理治療可以延緩繼發(fā)性關(guān)節(jié)退變和慢性關(guān)節(jié)痛發(fā)生。如果身材矮小且生長速度低下,rhGH替代療法可能有效[12]。

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