Shwachman-Diamond 綜合征1 例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 璐 俞 蕙 吳 霞

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（上海 201102）

Shwachman-Diamond綜合征（Shwachman-Diamond syndrome，SDS，OMIM260400）于1964年首次報(bào)道，是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，好發(fā)于2～10月齡嬰幼兒。國(guó)外發(fā)病率約為1/168000～1/75000，主要累及胰腺、骨髓、骨骼、肝臟等多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)主要包括胰腺外分泌功能障礙、骨髓衰竭以及骨骼發(fā)育異常[1]。基因檢測(cè)證實(shí)90%的SDS患者7號(hào)染色體（7q11）存在Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrome（SBDS）基因突變[2-3]?，F(xiàn)回顧分析復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院感染科2018年6月收治的1例以反復(fù)肝功能異常起病的SDS患兒的臨床資料和基因變異特征，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患兒，男，14 月齡。因反復(fù)肝功能異常1 月余入院?；純?歲時(shí)因支氣管肺炎于外院住院治療期間發(fā)現(xiàn)肝功能異常，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）215～ 653 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）91～326 U/L。予抗感染、保肝、維生素K1對(duì)癥治療，肝功能好轉(zhuǎn)后出院。出院后規(guī)律口服復(fù)方甘草酸苷片保肝，多次隨訪肝功能仍為異常，ALT 39～85 U/L、AST 119～243 U/L。病程中患兒無(wú)發(fā)熱、腹瀉、黃疸等?；純合礕1 P1，36+5周順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2 850 g，無(wú)窒息搶救史，新生兒期體健。喂養(yǎng)史無(wú)異常。4月齡抬頭，6月齡出牙，8月齡翻身，11～12月齡扶走、叫爸爸媽媽。父母體健，非近親婚配，否認(rèn)家族同類病史。入院體格檢查：身高70 cm（＜P3），體質(zhì)量8.3 kg（＜P3），精神反應(yīng)可，皮膚無(wú)黃染，心、肺無(wú)異常，腹軟，肝肋下2 cm、質(zhì)地軟，脾肋下未及，四肢肌力、肌張力正常，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞7.7 ×109/L，中性細(xì)胞計(jì)數(shù)0.99×109/L，血紅蛋白127 g/L，血小板239 ×109/L；ALT 292 U/L，AST 133 U/L，總膽汁酸（TBA）4.6 μmol/L，總膽紅素（TBIL）5.8 mmol/L，血清鈣2.7 mmol/L，磷1.71 mmol/L，堿性磷酸酶（ALP）491 IU/L，三酰甘油（TG）無(wú)異常。肝臟纖維化指標(biāo)、肝炎全套、凝血功能、心肌酶譜、體液及細(xì)胞免疫功能均正常，EB 病毒、巨細(xì)胞病毒DNA熒光定量陰性，銅藍(lán)蛋白、甲狀腺功能無(wú)異常。血尿串聯(lián)質(zhì)譜未見(jiàn)異常。腹部B 超示肝肋下1.4 cm，劍突下1.0 cm，肝區(qū)回聲中等偏低，余腹部實(shí)質(zhì)臟器未見(jiàn)異常。12個(gè)月時(shí)左手X線片：骨齡相當(dāng)于新生兒。16個(gè)月時(shí)左手X線片：骨齡約6個(gè)月左右；四肢X線片示雙側(cè)尺橈骨、脛腓骨部分干骺端鈣化密度略高，雙側(cè)股骨近側(cè)干骺面不光整（圖1）。上腹部CT增強(qiáng)示胰腺較薄，密度未見(jiàn)明顯異常，部分肝內(nèi)膽管稍擴(kuò)張，下腹部CT增強(qiáng)未見(jiàn)異常。

圖1 患兒肢體X 光片表現(xiàn)

采用Sanger 測(cè)序法對(duì)患兒及其各自父母進(jìn)行全外顯子測(cè)序，結(jié)果顯示患兒存在SBDS基因chr7:66459197 c.258+2T＞C的純合變異；父母親均存在c.258+2T＞C位點(diǎn)雜合變異，提示患兒存在該基因的純合變異。

確診后給予患兒保肝對(duì)癥治療，補(bǔ)充胰酶、維生素A、D、E。出院2 個(gè)月后隨訪肝功能ALT 385～531 U/L，AST 227～319 U/L，TBA 26.6 μmol/L，TBIL 4.1～4.4 mmol/L；脂肪酶0 U/L，淀粉酶31 IU/L。血常規(guī)白細(xì)胞（11.6～8.7）×109/L，中性細(xì)胞計(jì)數(shù)（2.54～1.36）×109/L，血紅蛋白（129～127）g/L，血小板（217～254）×109/L?，F(xiàn)隨訪10 個(gè)月，患兒病情穩(wěn)定。

2 討論

SDS 是一種少見(jiàn)的常染色體隱性遺傳性疾病，可累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，易漏診、誤診，約90%的SDS患者7號(hào)染色體（7q11）上存在SBDS基因突變。SDS主要累及胰腺、骨髓、骨骼、肝臟等多個(gè)器官，主要可表現(xiàn)為：①胰腺外分泌功能障礙。嬰兒期多見(jiàn)，常表現(xiàn)為消化不良、脂肪瀉、脂溶性維生素缺乏以及發(fā)育遲緩，約50%患兒的胰腺外分泌功能障礙可隨時(shí)間推移逐漸改善[4]。SDS患兒的胰腺外分泌功能障礙主要是由于正常胰腺腺泡被脂肪細(xì)胞所代替，患兒胰腺內(nèi)分泌功能多不受累。但少數(shù)研究表明，少部分SDS 患兒可患有1 型糖尿病[5]。②骨髓異常。SDS患兒可出現(xiàn)不同程度的一系或多系血細(xì)胞減少，部分患兒可出現(xiàn)骨髓異常綜合征和急性髓系白血病傾向。約88%～100%的患兒出現(xiàn)持續(xù)性或間歇性中性粒細(xì)胞減少，42%的患兒可出現(xiàn)正細(xì)胞正色素性貧血，血小板減少患兒約占34%，約10%～65%的患兒可出現(xiàn)全血細(xì)胞減少[6]。骨髓異常主要是由于骨髓細(xì)胞不同程度的成熟障礙伴有脂肪過(guò)度沉積，多系血細(xì)胞異常往往提示骨髓惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加。由于中性粒細(xì)胞減少，患兒可出現(xiàn)反復(fù)感染（中耳炎、鼻竇炎、敗血癥、骨髓炎等）。研究發(fā)現(xiàn)，反復(fù)感染、骨髓異常綜合征和急性髓系白血病是危及患兒生命的主要原因[7]。③骨骼異常。SDS患兒可出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常以及骨質(zhì)疏松。研究發(fā)現(xiàn)，所有SDS 患兒均出現(xiàn)骨骼發(fā)育異常，且與年齡相關(guān)[8]。骨骼異常通常表現(xiàn)為長(zhǎng)骨及肋軟骨干骺端增寬及不規(guī)則，少數(shù)患兒可出現(xiàn)多指（趾）或并指（趾）畸形，部分患兒還可出現(xiàn)恒牙發(fā)育延遲、牙齒發(fā)育不良、齲齒風(fēng)險(xiǎn)增加及牙周病[9]。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。研究表明，SDS 患兒可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知及行為障礙[10]。這可能是由于SBDS基因功能選擇性的喪失，而非家庭環(huán)境、營(yíng)養(yǎng)不良或其他慢性疾病所致。研究表明，SDS患兒磁共振檢查可出現(xiàn)不同程度的顱腦異常[11-12]。⑤肝臟異常。75%的SDS患者早期易出現(xiàn)肝臟腫大和轉(zhuǎn)氨酶異常[13]，有的甚至以肝脾腫大為首發(fā)表現(xiàn)。研究顯示，肝功能損害在生后第一年最常見(jiàn)，到5歲后基本趨于正常[13]。5歲以上患者的轉(zhuǎn)氨酶水平、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、膽紅素水平多無(wú)異常，但部分成年患者可出現(xiàn)輕度膽汁淤積、肝臟微小囊腫。磁共振檢查未發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞脂肪浸潤(rùn)或纖維化以及肝硬化等異常改變。SDS相關(guān)性肝病總體預(yù)后良好。但SDS患兒中肝臟的異常是否由于SBDS蛋白功能缺陷引起仍需進(jìn)一步研究。本例患兒無(wú)典型胰腺外分泌功能不全表現(xiàn)，首發(fā)表現(xiàn)為反復(fù)肝功能異常，主要為轉(zhuǎn)氨酶升高，膽紅素水平無(wú)異常，且同時(shí)存在骨骼發(fā)育異常及中性粒細(xì)胞減少，結(jié)合基因診斷為SDS。因此，對(duì)于不明原因反復(fù)肝功能異常且無(wú)黃疸表現(xiàn)的患兒，若合并一系或多系血細(xì)胞減少，伴有生長(zhǎng)發(fā)育落后，需警惕SDS 不典型病例，必要時(shí)完善基因檢測(cè)協(xié)助診斷，避免漏診。此外，少數(shù)患兒可出現(xiàn)腎臟、皮膚、睪丸及心臟等其他器官的異常表現(xiàn)。

SDS 具有遺傳異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)約90%的SDS患兒存在7號(hào)染色體（7q11）SBDS基因突變。目前已知SBDS基因存在40 多種突變，最常見(jiàn)的3 種突變形式是c.183_184TA＞ CT、c.258+2T＞ C以及發(fā)生在以上兩個(gè)突變位點(diǎn)的復(fù)合雜合突變[c.183_184 TA＞CT；258+2 T＞ C]。其他類型還有：c 201 A＞G、428 C＞T、258+1 G＞C、505 C ＞T 652 ＞T、c.98 A＞C、c.258+374_459+250 del、292-295 delAAAG、259-1G＞A、428C＞G、141C＞T、c.362A＞C、c.523C＞T等。本例患兒存在c.258+2 T＞C 的純合變異，為典型的SBDS基因突變病例。新一代測(cè)序已經(jīng)開(kāi)始揭示具有類似功能的其他具有SDS樣表型的致病基因。目前已經(jīng)報(bào)道了其他三種SDS致病基因：DNAJC21、EFL1、SRP54[14-16]。這些基因分別在核糖體亞基的組裝和成熟中起作用。影響核糖體產(chǎn)生或功能的疾病被稱為核糖體病，其中SDS是更為人熟知的例子之一。這類疾病是一類異質(zhì)性的遺傳性疾病，其特征是核糖體成分的結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生改變[17-19]。SBDS蛋白與EFL1（延伸因子樣1）結(jié)合，從60S前核糖體亞基去除真核起始因子6（EIF 6），并產(chǎn)生成熟的80 S 功能性核糖體[20]。缺乏EFL1的患者表現(xiàn)出符合SDS臨床標(biāo)準(zhǔn)的綜合征，OMIM最近建議將EFL1確認(rèn)為SDS的第二個(gè)因果基因。研究顯示，EFL1雙等位基因突變可能引起更廣泛的臨床癥狀，且死亡率更高[21]。研究者在8 例SDS 患者中證實(shí)存在DNAJC21基因的雙等位基因突變，而SBDS基因突變?yōu)殛幮裕黄渲?例患者表現(xiàn)骨髓衰竭、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和/或身材矮小、牙齒異常、皮膚色素沉著和視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良，1例患者12歲時(shí)出現(xiàn)急性巨核細(xì)胞白血病[22]。

20 號(hào)染色體部分長(zhǎng)臂間質(zhì)的缺失也是SDS 患者常見(jiàn)的染色體異常之一。位于該染色體上的L3MBTL1和SGK2基因的丟失會(huì)引起SDS患者骨髓功能的失調(diào)，主要表現(xiàn)為紅系及巨核細(xì)胞系的改變[23]。20號(hào)染色體的異?？赡軐?dǎo)致SDS 患者骨髓異常綜合征和急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加[24]。因此，SDS患者若出現(xiàn)該染色體異常則需要更頻繁的進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)監(jiān)測(cè)。

SDS 的治療主要包括對(duì)癥治療，主要解決：①改善胰腺外分泌功能障礙，可以口服胰酶以及補(bǔ)充脂溶性維生素來(lái)改善胰腺功能障礙；②改善骨髓異常，貧血以及血小板減少者必要時(shí)可以輸注血紅蛋白或血小板，對(duì)于嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少者可以使用粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，而對(duì)于嚴(yán)重的全血細(xì)胞減少、骨髓異常綜合征和急性髓系白血病患者，應(yīng)考慮造血干細(xì)胞移植[25]，但遠(yuǎn)期預(yù)后及療效尚不明確。此外，還需要對(duì)口腔并發(fā)癥、骨骼發(fā)育異常以及神經(jīng)心理缺陷進(jìn)行相應(yīng)的支持治療。對(duì)于確診SDS的患者應(yīng)定期隨訪血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、凝血功能以及維生素水平。

綜上所述，SDS 發(fā)病率相對(duì)較低，其臨床表型多樣性，早期基因診斷可能有助于疾病的管理，改善患者的預(yù)后。對(duì)于臨床表現(xiàn)為病因不明的反復(fù)肝功能異常的患兒，若同時(shí)伴有生長(zhǎng)發(fā)育落后、中性粒細(xì)胞減少，應(yīng)考慮SDS，及時(shí)進(jìn)行基因檢測(cè)有助于早期診斷及治療,并嚴(yán)密檢測(cè)其發(fā)展成 MDS 或 AML 的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)為優(yōu)生優(yōu)育做出指導(dǎo)。