線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征的臨床、影像及病理學(xué)特征

孫 輝，錢偉東，許 力

線粒體腦肌病是一組由于線粒體DNA基因和(或)核DNA基因突變導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和(或)功能障礙，主要累及腦部和肌肉系統(tǒng)的多系統(tǒng)受累疾病，線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial myopathy,encephalopathy,lactic acidosis,and strokelike episodes，MELAS)是最常見(jiàn)的線粒體腦肌病類型，本病涉及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常被誤診為腦梗死、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦部腫瘤等，導(dǎo)致病人不能及時(shí)準(zhǔn)確診斷，延誤治療。本研究通過(guò)對(duì)4例MELAS病人的臨床資料進(jìn)行回顧性總結(jié)，結(jié)合文獻(xiàn)探討其臨床、 影像及病理學(xué)特點(diǎn)，以提高對(duì)MELAS綜合征的認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本組資料系2015年1月至2016年1月我院住院的MELAS綜合征病人4例，均符合IIZUKA等[1]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中男1例，女3例，年齡24～42歲。4例中，2例行肌肉活檢和基因檢測(cè)，1例行肌肉活檢，1例反復(fù)發(fā)作，多次住院，但一直未行肌肉活檢及基因檢測(cè)。1例通過(guò)詢問(wèn)家族史發(fā)現(xiàn)其母親和女兒(18歲，身高約1.40 m)均身材矮小，既往有糖尿病及心肌炎病史，其他3例無(wú)特殊家族史。1例曾按“腦梗死”治療，癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，1例按“病毒性腦炎”治療(抗病毒、減輕腦水腫等)，病情遷延反復(fù)。1例1年內(nèi)住院4次，每次就診原因不一，癲癇發(fā)作、頭痛、言語(yǔ)不清等。

1.2 臨床表現(xiàn) 本組4例入院時(shí)癥狀均表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作，其中視力減退1例，伴隨頭痛癥狀2例，癲癇發(fā)作2例(均為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作)，意識(shí)障礙(昏迷)2例，言語(yǔ)不清1例，認(rèn)知功能障礙2例，精神異常1例。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 血常規(guī)、尿常規(guī)、電解質(zhì)及肝腎功能、免疫、腫瘤等檢查未見(jiàn)明顯異常，血管炎三項(xiàng)、抗CCP、風(fēng)濕多肽、ANA譜、ASO、RF未見(jiàn)明顯異常。4例中3例檢測(cè)空腹血乳酸水平均升高，結(jié)果為(4.75±0.97)mmol/L，另有3例行腰椎穿刺檢測(cè)腦脊液乳酸水平均升高，結(jié)果為(4.64±0.76)mmol/L，蛋白含量輕度升高。4例均行腦電圖檢查，結(jié)果為輕至中度異常，可見(jiàn)δ、θ波，2例行四肢肌電圖及神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查，結(jié)果示周圍神經(jīng)傳導(dǎo)異常。

1.4 影像學(xué)檢查 4例均行頭顱MRI檢查，均有異常，顳、頂、枕葉異常3例，額顳頂枕葉均有異常1例，表現(xiàn)為病變區(qū)域的片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，腦回為著，F(xiàn)LAIR高信號(hào)，DWI高信號(hào)，累及灰白質(zhì)(見(jiàn)圖1)，2例行MRS檢查，結(jié)果示NAA下降，CHO、CR升高，CHO/NAA升高，Lip升高，可見(jiàn)Lac峰(見(jiàn)圖2)，頭顱MRA未見(jiàn)明顯異常，僅左側(cè)半球受累1例，雙側(cè)半球受累3例。

1.5 病理學(xué)檢查 4 例中3例取肱二頭肌進(jìn)行病理檢查，連續(xù)切片行 HE 染色及 改良Gomori三色(MGT)染色和其他酶組織化學(xué)染色。光鏡下3例HE染色均可見(jiàn)肌纖維大小不等，大量不整邊纖維，未見(jiàn)明顯肥大及萎縮肌纖維，未見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，MGT染色3例均可見(jiàn)大量不整紅邊纖維(RRF)，NADH染色3例可見(jiàn)肌原結(jié)構(gòu)紊亂，可見(jiàn)蟲蝕纖維，SDH染色3例均可見(jiàn)蓬毛樣藍(lán)纖維(ragged blue fiber，RBF)，其中2例可見(jiàn)SDH強(qiáng)反應(yīng)性血管(SSVs)，CCO染色2例可見(jiàn)酶活性缺失纖維(見(jiàn)圖3)。2例行線粒體DNA(mtDNA) A3243G 位點(diǎn)突變篩查并檢出突變(見(jiàn)圖4)。

1.6 治療與預(yù)后 4例治療上予以輔酶 Q10、B族維生素、維生素 C、維生素E、丁苯酞等藥物應(yīng)用，同時(shí)輔以改善能量代謝、清除自由基、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，有高顱壓者予以脫水降顱壓治療，有癲癇發(fā)作者予以抗癲癇藥物應(yīng)用，有精神行為異常者予以抗精神病藥物應(yīng)用。經(jīng)過(guò)3～6 周治療后4例癥狀明顯改善出院。出院后繼續(xù)隨訪，2例病情未再發(fā)，另2例出院后，反復(fù)因癲癇發(fā)作及言語(yǔ)不清、視物模糊等癥狀多次入院治療，每次治療后癥狀均較前明顯改善。

2 討論

MELAS綜合征是一種進(jìn)展性的神經(jīng)變性疾病，主要與線粒體DNA突變有關(guān)，故本病多為母系遺傳。PAVLAKIS等[2]報(bào)道了一組身材矮小、癲癇及反復(fù)偏癱、偏盲者，并將此組病人所患疾病命名為MELAS綜合征。約80%的MELAS病人是由于mtDNA上3243處發(fā)生A→G突變，該突變位于MT-TL1編碼的tRNALeu(UUR) 基因上[3]，正常人群中該突變的發(fā)生率約1∶15 000[4]，一個(gè)基因突變可以引起多種表型，或者同一種表型可能由不同突變引起[5]。除紅細(xì)胞外，線粒體是其他組織細(xì)胞的主要能量來(lái)源，氧化磷酸化是線粒體的主要功能之一，此過(guò)程所產(chǎn)生的三磷酸腺苷(ATP)為細(xì)胞提供能量，線粒體疾病導(dǎo)致這一過(guò)程受損，影響ATP的生成，導(dǎo)致多系統(tǒng)能量供給不足，從而導(dǎo)致臨床癥狀的產(chǎn)生，其中骨骼肌、心肌、腦、內(nèi)分泌等系統(tǒng)對(duì)能量的需求較高，故臨床癥狀較典型。

MELAS綜合征的臨床表現(xiàn)多樣，臨床上難以根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)做出準(zhǔn)確診斷。60%～80%的MELAS病人發(fā)病年齡在10～40歲，小于10%的病人于1歲前發(fā)病，也有一些個(gè)案報(bào)道80歲被診斷為MELAS[6]。MELAS綜合征主要癥狀為卒中樣發(fā)作，常表現(xiàn)為急性皮質(zhì)盲、精神異常、癡呆、偏癱、癲癇等，其他一些神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為復(fù)發(fā)性頭痛、聽力下降、周圍神經(jīng)病、共濟(jì)失調(diào)、意識(shí)障礙、視神經(jīng)萎縮、視網(wǎng)膜色素變性、眼肌麻痹等。本組病例均為卒中樣起病，2例因癲癇大發(fā)作而住院，1例以頭痛伴反應(yīng)遲鈍為原因就診，另有1例因發(fā)熱為主訴入院，住院期間出現(xiàn)全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作。MELAS綜合征還可出現(xiàn)其他系統(tǒng)受累的表現(xiàn)，如心臟受累可表現(xiàn)為擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、非阻塞性向心肥厚性心臟病、心臟傳導(dǎo)異常等；胃腸道受累可表現(xiàn)為復(fù)發(fā)或周期性嘔吐、腹瀉、便秘、假性腸梗阻、復(fù)發(fā)性胰腺炎、胃腸動(dòng)力障礙等；內(nèi)分泌系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為糖尿病、生長(zhǎng)激素缺乏、甲狀腺功能減退、性功能下降、甲狀旁腺功能減退等；其他系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為腎小管疾病、蛋白尿、局灶節(jié)段性腎小球硬化、肺動(dòng)脈高壓、白癜風(fēng)、慢性貧血等[7-9]。本組病例中1例女性有糖尿病及心肌炎病史，并且身材矮小，考慮為MELAS綜合征其他系統(tǒng)受累表現(xiàn)，其余3例其他系統(tǒng)未見(jiàn)明顯陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。本病基因的多態(tài)性、復(fù)雜多樣的臨床表現(xiàn)、變化的臨床進(jìn)程給診斷帶來(lái)了困難，所以極易漏診及誤診，本組1例被誤診為病毒性腦炎，1例被誤診為腦梗死，其中1例病情遷延反復(fù)，臨床進(jìn)程變化多樣，1例一年內(nèi)住院4次，每次就診原因不一，癲癇發(fā)作、頭痛、言語(yǔ)不清等。

高乳酸血癥是MELAS綜合征的主要癥狀之一，血液和腦脊液中的乳酸及丙酮酸水平是MELAS的實(shí)驗(yàn)室特異性檢查。本組4例中3例檢測(cè)空腹血乳酸水平均升高，另有3例行腰椎穿刺檢測(cè)腦脊液乳酸水平均升高，正常的血及腦脊液乳酸水平不能排除MELAS的診斷。肌電圖檢查可發(fā)現(xiàn)肌肉有無(wú)肌源性或神經(jīng)源性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查有利于發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)的亞臨床病變。腦電圖檢查對(duì)MELAS伴癲癇發(fā)作有意義。

腦影像學(xué)檢查對(duì)MELAS型線粒體腦肌病的臨床診斷有重要輔助作用。雖然CT可以觀察到一些低密度區(qū)域或雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化，但CT對(duì)診斷MELAS價(jià)值有限[4]。MRI和肌活檢及基因檢測(cè)是診斷MELAS的主要手段。MRI表現(xiàn)為多發(fā)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2卒中樣信號(hào),病變不按血管解剖分布，累及皮層和皮層下白質(zhì)，可見(jiàn)皮層的層狀異常信號(hào)，并且病灶會(huì)隨著時(shí)間的變化而改變[10]。本組4例均行頭顱MRI檢查，病變主要集中于顳、頂、枕葉，病變區(qū)域的片狀長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，腦回為著，F(xiàn)LAIR高信號(hào)，DWI高信號(hào)，累及灰白質(zhì)。MRS可反映腦部代謝情況，線粒體功能障礙導(dǎo)致MELAS病人血乳酸及腦脊液乳酸水平升高，MRS能檢測(cè)到病變區(qū)域的乳酸水平，病變區(qū)域乳酸水平升高的同時(shí)伴隨著NAA的下降[11]。1H-MRSI可以測(cè)定乳酸水平，用來(lái)評(píng)估m(xù)3243A>G突變攜帶者發(fā)展成MELAS的風(fēng)險(xiǎn)及評(píng)估病人病情的嚴(yán)重程度[12]。IKAWA等[13]用動(dòng)脈自旋標(biāo)記MRI灌注成像發(fā)現(xiàn)在卒中樣發(fā)作病人發(fā)病前3個(gè)月局部腦血流增加，表明動(dòng)脈自旋標(biāo)記MRI灌注成像可以用來(lái)預(yù)測(cè)卒中樣發(fā)作。

肌肉病理檢查是診斷MELAS的必要手段。肌纖維中發(fā)現(xiàn)RRF是診斷MELAS的重要依據(jù)，本組3例行肌肉活檢，均可見(jiàn)RRF,需要注意的是由于RRF的分布是隨機(jī)的，加之病理取材的局限性，所以并不是所有的MELAS病人病理檢查均能看到RRF,另外肌營(yíng)養(yǎng)不良、包涵體肌炎、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病也可見(jiàn)少量RRF及COX陰性肌纖維，需注意鑒別。擬診為MELAS的病人需要進(jìn)一步做基因檢測(cè)。80%的MELAS病人是由MT-TL1基因上的A3243G突變所致，7%～15%病人由T3271C突變所致，一些文獻(xiàn)[3,14-16]還報(bào)道了mtDNA A3302G、 G3959A、A3995G、G14453A、G13513A突變導(dǎo)致MELAS，在未來(lái)很有可能越來(lái)越多的突變位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。本組病例基因檢測(cè)因條件限制僅限于3243位點(diǎn)，如有條件可進(jìn)行多個(gè)位點(diǎn)檢測(cè)，以發(fā)現(xiàn)更多位點(diǎn)的突變。

MELAS目前無(wú)特效治療。主要是對(duì)癥治療，包括控制癲癇發(fā)作、補(bǔ)充輔酶Q10、維生素B1、B12、艾地苯醌、肌酸、肉堿、維生素C、維生素E等藥物[17-18]。研究[19]表明，L-精氨酸對(duì)卒中樣發(fā)作的治療和預(yù)防有作用，能夠減少卒中樣發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度。需要注意的是在MELAS綜合征的治療過(guò)程中，丙戊酸可加重或誘發(fā)癲癇發(fā)作，二甲雙胍可致高乳酸血癥，二者應(yīng)慎用[8,20]。臨床上常聯(lián)合多種抗氧化劑和代謝相關(guān)輔因子的“雞尾酒”療法，本組4例經(jīng)上述方法治療后臨床癥狀明顯改善。

總之，MELAS綜合征具有特征性的影像學(xué)和病理表現(xiàn)，臨床癥狀復(fù)雜多樣，可表現(xiàn)為多種癥狀的組合，容易誤診誤治，應(yīng)引起臨床醫(yī)師的重視。本病的診斷不僅基于臨床表現(xiàn)，血液及腦脊液的實(shí)驗(yàn)室檢查及神經(jīng)影像學(xué)檢查，還要進(jìn)一步行肌活檢及基因檢測(cè)明確診斷。