Piloty酸及其衍生物串聯(lián)砜基化/環(huán)合構(gòu)建氧化吲哚和異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反應(yīng)

王福祥，申雁，曹泳

（安徽省化工研究院，安徽合肥230041）

氧化吲哚是一類重要的含氮雜環(huán)化合物，具有廣泛的生物活性，包括抗癌、抗艾滋、抗結(jié)核、抗瘧疾等多種藥物活性[1]。因此發(fā)展合成氧化吲哚的新方法，引起很多化學(xué)家的關(guān)注。在此，我們報(bào)道一個(gè)氧化吲哚合成的新方法。

Piloty 酸，又名N-羥基苯磺酰胺，首次由Piloty 于1986年制備[2]。Piloty酸通常以固體形式存在，無(wú)惡臭氣味，對(duì)空氣、水穩(wěn)定，易于實(shí)驗(yàn)操作。Piloty 酸及其衍生物具有重要的生物活性，例如，是鋅金屬酶抑制劑[3]，也是良好的醛脫氫酶抑制劑和強(qiáng)血管擴(kuò)張劑[4]，此外還可以作為潛在的HNO[5]和NO[6]的前體。然而目前Piloty酸及其衍生物參與的有機(jī)合成反應(yīng)報(bào)道較少，主要是作為親核試劑，一為進(jìn)行親核加成反應(yīng)，包括實(shí)現(xiàn)與醛[7]、環(huán)酮[8]、酰化試劑[9]以及不飽和醛酮酯[10]的親核加成，以及作為胺源與醛、胺[11]或者亞磺酸[12]進(jìn)行曼尼希反應(yīng)；二為親核取代反應(yīng)，包括實(shí)現(xiàn)與醇[13]、三甲基氯硅烷[14]、膦酰胺氯[15]、炔丙醇[16]等反應(yīng)。此外也有零星作為氨基試劑[17]、砜基試劑[18]和硫醚化試劑[19]報(bào)道。最近N-芳基丙烯酰胺作為常用的一個(gè)砌塊用來(lái)構(gòu)建氧化吲哚[20]，引起很多化學(xué)家的關(guān)注。受到我們以前工作的啟發(fā)[21]，擬將Piloty 酸及其衍生物與N-芳基丙烯酰胺用于構(gòu)建氧化吲哚，為氧化吲哚的合成提供新的方法。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和藥品

Bruker AC-400（400 MHz and 100 MHz）傅里葉轉(zhuǎn)換核磁共振儀；高分辨質(zhì)譜（HRMS）。

石油醚；乙酸乙酯；二氯甲烷；無(wú)水硫酸鎂；芳胺；硝酸銀；過(guò)硫酸鉀；甲基丙烯酰氯；鹽酸羥胺；氧化鎂；甲醇；磺酰氯；四氫呋喃。以上試劑均為分析純。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

（1）N-羥基磺酰胺的原料制備

在配有機(jī)械攪拌槳、溫度計(jì)的100 mL 三口燒瓶中依次加入鹽酸羥胺（0.72 g，10 mmol）、氧化鎂（0.34 g，8.6 mmol）和甲醇-水溶液（3∶2，5 mL）。室溫下劇烈攪拌，在恒壓漏斗中加入磺酰氯（4.3 mmol）的四氫呋喃溶液（30 mL），逐漸滴入三口燒瓶，隨后再補(bǔ)加氧化鎂（0.17 g，4.3 mmol），用TLC 監(jiān)控至磺酰氯完全消失，結(jié)束反應(yīng)。停攪拌，冷卻至室溫。將反應(yīng)液依次用硅藻土和硅膠過(guò)濾，收集濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥，再減壓濃縮，緊接著進(jìn)行柱層析分離，用石油醚/乙酸乙酯（1∶0 到1∶5）進(jìn)行淋洗，后再將其減壓濃縮得到最終產(chǎn)物。

（2）氧化吲哚或者異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮的制備

N-羥基磺酰胺與N-芳基丙烯酰胺串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)方法：在10 mL 的反應(yīng)管中依次加入磁子、α,β-不飽和酰胺1（0.20 mmol）（或者α,β-不飽和酰胺4，6a，7a（0.20 mmol）），N-羥基磺酰胺2（0.24 mmol），硝酸銀（6.8 mg,0.04 mmol），過(guò)硫酸鉀（54.1 mg,0.2 mmol）于水中，隨后在氮?dú)夥諊潞?0℃油浴中反應(yīng)24 h。待反應(yīng)液冷卻至室溫，進(jìn)行柱層析分離，淋洗劑用石油醚/乙酸乙酯（1∶1 到1∶10），濃縮后得到純品3，或者5，或者8a。

圖1 20%硝酸銀和1當(dāng)量雙氧水催化Piloty酸與N-芳基丙烯酰胺的串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化[a]

我們利用20%硝酸銀（AgNO3）和1當(dāng)量雙氧水催化N-芳基丙烯酰胺1a與Piloty酸2a在氮?dú)夥諊退械拇?lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)，將溫度升高到90℃時(shí)可以得到預(yù)期產(chǎn)物，即氧化吲哚3a，是單一區(qū)域異構(gòu)體，但產(chǎn)率只有43%（表1,entry 1）。換用二叔丁基過(guò)氧化物（DTBP）、叔丁基過(guò)氧化氫（TBHP）、間氯過(guò)氧苯甲酸（m-CPBA）、過(guò)氧化二苯甲酰（BPO）、過(guò)硫酸鉀（K2S2O8）、過(guò)硫酸鈉（Na2S2O8）和過(guò)硫酸銨（(NH4)2S2O8）作為氧化劑，發(fā)現(xiàn)過(guò)硫酸鉀（K2S2O8）的反應(yīng)活性最好，產(chǎn)率可以提高到76%（表1,entry 2-8）。換用氧化銀（Ag2O）、硫酸銀（Ag2SO4）、醋酸銀（AgOAc）和碳酸銀（Ag2CO3）作為銀催化劑，或者使用氯化鋅（ZnCl2）、六水合氯化鎂（MgCl2·6H2O）、醋酸鈀（Pd(OAc)2）、氧化亞銅（Cu2O）、醋酸銅（Cu(OAc)2）和六水合氯化鐵（FeCl3·6H2O）其他金屬催化劑代替銀催化劑，或者使用非金屬催化劑碘化鉀（KI），它們的催化活性均沒(méi)有硝酸銀（AgNO3）的催化活性高（表1,entry 9-19）。減少Piloty酸2a的量，產(chǎn)率降低到54%（表1,entry 20）。改變硝酸銀（AgNO3）或者過(guò)硫酸鉀（K2S2O8）的量，均未改善產(chǎn)率（表1,entry 21-24）。進(jìn)一步篩選常見(jiàn)的溶劑，發(fā)現(xiàn)水是最優(yōu)溶劑（表1,entry 25-34）。對(duì)反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間進(jìn)行改變，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率均有所下降（表1,entry 35-39）。值得注意的是，降低反應(yīng)濃度，產(chǎn)率也下降（表1,entry 40）。換用氧氣氛圍進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，由于Piloty 酸被氧氣氧化而使反應(yīng)不能夠進(jìn)行（表1,entry 41）。最后嘗試缺少硝酸銀（AgNO3）或者過(guò)硫酸鉀（K2S2O8）進(jìn)行反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)均不能夠得到產(chǎn)物（表1,entry 42-43）。綜上，我們確定了20%硝酸銀（AgNO3），1當(dāng)量過(guò)硫酸鉀（K2S2O8）為最優(yōu)條件（表1,entry 6）。

圖2 β-非取代-N-芳基丙烯酰胺1與N-羥基磺酰胺2的串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)

2.2 氧化吲哚底物普適性的考查

在最優(yōu)條件下，多個(gè)β-非取代-N-芳基丙烯酰胺1可以與N-羥基磺酰胺2 快速經(jīng)歷5-exo-trig 高區(qū)域選擇的串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)，得到結(jié)構(gòu)多樣化的氧化吲哚，產(chǎn)率良好（圖2，3a-3v）。值得注意的是，該反應(yīng)可以兼容氟、氯、溴、碘、硝基、羥基和烷氧基等各種官能團(tuán)。然而，對(duì)于β-取代-N-芳基丙烯酰胺則不能夠進(jìn)行該反應(yīng)。另外，對(duì)于N-羥基烷基磺酰胺，例如N-羥基十二烷基磺酰胺也不能夠進(jìn)行該反應(yīng)。

圖3 α,β-不飽和酰亞胺4與N-羥基磺酰胺2的串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)

對(duì)于α,β-不飽和酰亞胺4在上述最優(yōu)條件下，則經(jīng)過(guò)6-exo-trig串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)得到異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮5，兼容甲氧基、氯和硝基等各種官能團(tuán)，得到極高的區(qū)域選擇性和良好的產(chǎn)率（圖3，5a-5g）。令人驚訝的是，對(duì)于間硝基取代的甲基丙烯芳亞胺4g，高區(qū)域選擇性得到單一異構(gòu)體5g，產(chǎn)率良好。

圖4 α,β-不飽和酰亞胺6a或者7a與N-羥基磺酰胺2a的反應(yīng)

在上述標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下，α,β-不飽和酰亞胺6a 與N-羥基磺酰胺2a，也能夠高區(qū)域選擇性得到氧化吲哚3a（圖4，式1）。另外，對(duì)于α,β-不飽和酰亞胺7a與N-羥基磺酰胺2a，根本不能夠進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，而是通過(guò)重排得到產(chǎn)物8a（圖4，式2）。

圖5 2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基的捕捉反應(yīng)

為了辨明該反應(yīng)機(jī)理，我們首先將N-芳基丙烯酰胺1a 與Piloty 酸2a 反應(yīng)后，取樣進(jìn)行高分辨質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有觀察到亞硫酸、硫代磺酸酯和二硫化合物。隨后我們向N-芳基丙烯酰胺1a 與Piloty 酸2a 反應(yīng)混合物中加入1 當(dāng)量2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧自由基（TEMPO），完全禁止該串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)。進(jìn)一步將上述該反應(yīng)混合物取樣進(jìn)行高分辨質(zhì)譜分析，仔細(xì)分析得到TEMPO-Ts 3ai（圖5，式3）。這個(gè)結(jié)果允許我們推斷Piloty 酸2a在串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)過(guò)程中產(chǎn)生了對(duì)甲基苯基砜基自由基。最后我們用pH 試紙檢測(cè)反應(yīng)液顯示為酸性，該結(jié)果表明，Piloty 酸2a 在串聯(lián)砜基化/環(huán)合反應(yīng)過(guò)程中與水產(chǎn)生了HNO。

根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果和以前的文獻(xiàn)報(bào)道[5]，我們提出如下反應(yīng)機(jī)理（圖6）：首先N-羥基磺酰胺在硝酸銀和過(guò)硫酸鉀共同催化下產(chǎn)生砜基亞硝基化合物9[5b]，進(jìn)一步均裂產(chǎn)生砜基自由基10 和亞硝基自由基，而亞硝基與水反應(yīng)生成HNO。砜基自由基10 與N-芳基丙烯酰胺1 生成烷基自由基11，烷基自由基11 再經(jīng)過(guò)環(huán)化/芳構(gòu)化得到氧化吲哚3。另外砜基自由基10 與α,β-不飽和酰亞胺4 生成烷基自由基14，烷基自由基14 再經(jīng)過(guò)環(huán)化/芳構(gòu)化得到異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮5。然而砜基自由基10 與α,β-不飽和酰亞胺6a 或者7a 生成中間體自由基18，中間體自由基18 經(jīng)過(guò)快速脫去二氧化硫得到中間體自由基19，中間體自由基19 再經(jīng)過(guò)環(huán)化/芳構(gòu)化得到氧化吲哚3a。另外中間體自由基19 則經(jīng)過(guò)氫吸收得到重排產(chǎn)物8a。

圖6 推測(cè)的反應(yīng)機(jī)理

3 結(jié)論

本文首次報(bào)道了Piloty 酸及其衍生物串聯(lián)砜基化/環(huán)合構(gòu)建氧化吲哚和異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮反應(yīng)。在20%硝酸銀（AgNO3）和1 當(dāng)量過(guò)硫酸鉀（K2S2O8）存在下，Piloty 酸及其衍生物與β-非取代-N-芳基丙烯酰胺經(jīng)過(guò)5-exo-trig 串聯(lián)砜基化/環(huán)合得到結(jié)構(gòu)多樣化的氧化吲哚，區(qū)域選擇性和產(chǎn)率較高。此外，該串聯(lián)砜基化/環(huán)合成功拓展到與α,β-不飽和酰亞胺經(jīng)過(guò)6-exo-trig得到異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮。另外，對(duì)于α,β-不飽和酰亞胺7a則得到重排產(chǎn)物。這些研究工作大大拓展了Piloty 酸及其衍生物的應(yīng)用范圍，也為合成氧化吲哚和異喹啉-1,3(2H,4H)-二酮提供新方法。