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    HBV介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞的相互作用

    2020-04-24 05:51:54楊苗苗鄔志惠涂正坤
    臨床肝膽病雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:單核單核細(xì)胞肝細(xì)胞

    楊苗苗, 鄔志惠, 涂正坤

    吉林大學(xué)第一醫(yī)院 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院, 長春 130021

    HBV感染是一個(gè)關(guān)乎全世界人類健康的公共衛(wèi)生問題。HBV感染肝細(xì)胞后不直接造成肝細(xì)胞損傷,但誘導(dǎo)肝臟內(nèi)固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答,從而引起肝臟炎癥和損傷[1]。持續(xù)的HBV感染最終導(dǎo)致各種肝臟疾病,包括肝硬化、肝癌以及肝衰竭[2]。

    肝星狀細(xì)胞(HSC)作為肝纖維化形成的主要效應(yīng)細(xì)胞,占所有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的5%左右[3]。位于肝竇間隙的HSC,與肝細(xì)胞及肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞存在密切關(guān)系。在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的研究[4]中發(fā)現(xiàn),活化的HSC誘導(dǎo)肝脂肪病變并且促進(jìn)炎性分子的產(chǎn)生。在穩(wěn)定的生理?xiàng)l件下,HSC通過分泌趨化因子誘導(dǎo)外周單核細(xì)胞向肝臟的募集維持肝臟巨噬細(xì)胞的水平,同時(shí)將單核細(xì)胞印上Kupffer細(xì)胞的記號,形成肝組織特異性的巨噬細(xì)胞[5]?;颊吒闻K中HSC與自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)的接觸更加頻繁,免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示HSC周圍的NK細(xì)胞數(shù)量明顯增加。因此,探究HBV作用下HSC與肝內(nèi)細(xì)胞之間的相互作用對明確HBV引起的肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制具有重要指導(dǎo)作用。

    肝臟內(nèi)單核/巨噬細(xì)胞通過其強(qiáng)大的吞噬能力、細(xì)胞表面高密度的模式識別受體以及釋放的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)肝臟的天然免疫,抵御病原體的侵害維持肝臟環(huán)境穩(wěn)定。在肝損傷后單核/巨噬細(xì)胞通過降解細(xì)胞外基質(zhì)和釋放抗炎細(xì)胞因子緩解炎癥和纖維化。隨著不斷深入的研究發(fā)現(xiàn)單核/巨噬細(xì)胞的極化和功能可以被病原體以及肝內(nèi)細(xì)胞調(diào)節(jié),其中HSC對單核/巨噬細(xì)胞的調(diào)節(jié)至關(guān)重要[6]。

    NK細(xì)胞是機(jī)體抵抗病毒感染和腫瘤的主要天然免疫成分[7],在抑制肝纖維化方面發(fā)揮著重要作用,主要通過殺傷活化的HSC發(fā)揮抗纖維化功能[8]。但是對于病原體及肝內(nèi)細(xì)胞對NK細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用研究相對較少。事實(shí)證明,HBV感染導(dǎo)致肝內(nèi)NK細(xì)胞的功能障礙,活化的HSC可抑制NK細(xì)胞的活力。

    本文探討了HBV誘導(dǎo)免疫應(yīng)答和肝臟炎癥對肝纖維化的作用。在HBV作用的條件下,強(qiáng)調(diào)HSC、單核/巨細(xì)胞和NK細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用,從不同的角度闡述肝內(nèi)非實(shí)質(zhì)細(xì)胞對HBV相關(guān)的疾病的影響。

    1 HBV誘導(dǎo)的肝臟炎癥及其對肝纖維化的影響

    1.1 HBV與肝臟炎癥 HBV感染后引起的異常的免疫應(yīng)答導(dǎo)致肝臟炎癥的形成,但是,對于HBV感染誘導(dǎo)的肝臟炎癥的確切機(jī)制尚不完全清楚。大量證據(jù)[9]表明,由內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)觸發(fā)的HBV非特異性免疫應(yīng)答是引發(fā)肝臟炎癥的主要原因。HBV感染后導(dǎo)致天然免疫細(xì)胞的浸潤和活化,導(dǎo)致凋亡或壞死肝細(xì)胞中DAMPs的積累,而DAMPs是最有效的炎癥信號。內(nèi)源性DAMPs被認(rèn)為具有特定的免疫原性,可以作用于單核/巨噬細(xì)胞表面的Toll樣受體(TLR)2和TLR4,促進(jìn)Caspase-1激活釋放IL-1β,也可與樹突狀細(xì)胞細(xì)胞的TLR9作用募集MyD88,隨后激活NF-κB和AP-1,從而傳遞炎癥信號。HBV感染后肝臟中NK細(xì)胞的數(shù)量增加了近20倍,主要通過產(chǎn)生IFNγ發(fā)揮作用,激活NKT細(xì)胞導(dǎo)致快速的肝臟炎癥反應(yīng)。HBV感染后導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸潤并且通過釋放細(xì)胞毒素和活性氧(ROS)影響肝臟炎癥,肝細(xì)胞的壞死也可引起嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞炎癥導(dǎo)致肝損傷加重[10]。

    1.2 肝纖維化的啟動 關(guān)于肝纖維化發(fā)病機(jī)制的一般理論認(rèn)為,纖維化是由炎癥引起的,慢性炎癥激活HSC分化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞,產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì),同時(shí)天然免疫系統(tǒng)在調(diào)節(jié)纖維化過程中也起關(guān)鍵作用,但對于HBV相關(guān)的肝纖維化機(jī)制尚未完全闡明。HBV引起肝臟炎癥后,大量的炎性因子刺激免疫細(xì)胞表達(dá)血小板生長因子、結(jié)締組織生長因子,TGFβ以及IL-13,誘導(dǎo)HSC活化[11]。研究[12]顯示,肝損傷后肝細(xì)胞通過釋放可溶性細(xì)胞因子啟動HSC的活化,而壞死的肝細(xì)胞釋放的DAMPs引發(fā)的炎癥通過直接或間接的方式啟動纖維化的發(fā)生。早期研究[13]表明HSC能夠吞噬肝細(xì)胞的凋亡小體,誘導(dǎo)HSC中還原性煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活,從而激活HSC。因此,HSC的激活離不開肝內(nèi)細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子的作用。

    2 單核/巨噬細(xì)胞與HSC的相互作用

    2.1 HBV誘導(dǎo)抑制性單核/巨噬細(xì)胞 單核/巨噬細(xì)胞是一種異質(zhì)性的天然免疫細(xì)群,主要分為兩大類,即“促炎性”的M1和“免疫調(diào)節(jié)性”的M2樣巨噬細(xì)胞。M1型細(xì)胞的主要功能是清除細(xì)菌、抗病毒以及釋放炎性細(xì)胞因子(TNF、IL-1、IL-12、ROS);M2型細(xì)胞促進(jìn)組織纖維化、組織重塑、創(chuàng)傷愈合及分泌免疫調(diào)節(jié)介質(zhì)(IL-10、TGFβ、IL-4)[14]。

    臨床資料[15]顯示,HBV誘導(dǎo)的肝臟疾病與M2樣巨噬細(xì)胞高水平浸潤有關(guān)。在慢性HBV感染者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)M2樣巨噬細(xì)胞積累,在急性HBV誘發(fā)的肝衰竭患者中,肝臟中M2樣巨噬細(xì)胞形成加速肝纖維化的發(fā)生。筆者在人源化小鼠HBV感染模型中已經(jīng)證實(shí),HBV誘導(dǎo)的肝臟疾病和肝臟免疫損傷與M2樣巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān),HBV誘導(dǎo)M2樣巨噬細(xì)胞表現(xiàn)為CD14highCD68highCD16lowCD163highCD206highIL-1RAhigh。同時(shí),HBV誘導(dǎo)的M2樣巨噬細(xì)胞是強(qiáng)效的免疫抑制細(xì)胞,表達(dá)高水平的IL-10、共抑制分子(B7-H4),下調(diào)IL-12、TNFα和共刺激分子(CD86)。進(jìn)一步的體外實(shí)驗(yàn)[16]表明,HBsAg和HBV通過TLR/MyD88/NF-κB信號通路誘導(dǎo)單核細(xì)胞程序性死亡受體-配體1(PD-L1)、人類白細(xì)胞抗原(HLA)-E及免疫調(diào)節(jié)因子表達(dá)。由此推測,HBV誘導(dǎo)的抑制性單核/巨噬細(xì)胞對HBV的持續(xù)感染以及肝纖維化的發(fā)生可能具有重要作用。

    2.2 單核/巨噬細(xì)胞激活HSC 單核/巨噬細(xì)胞在慢性肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用,被認(rèn)為是調(diào)節(jié)肝纖維化的潛在靶點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)[17]顯示,HBV感染期間單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和趨化因子,包括TNFα,IL-1β,TGFβ,單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP1)和趨化因子(CCL5)等,而單核/巨噬細(xì)胞分泌的CCL5通過NF-κB/ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可誘導(dǎo)HSC活化,導(dǎo)致HSC炎癥分子[NOD樣受體蛋白3(NLRP3)、IL-1β、IL-6]和促纖維化基因的表達(dá)[18]。此外,HBV感染后優(yōu)先刺激肝臟巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促纖維化/抗炎性細(xì)胞因子TGFβ,而不是促炎性細(xì)胞因子IL-6,IL-1和TNFα[19]。眾所周知,TGFβ是激活肝臟HSC最有效的分子,TGFβ通過與HSC表面的TGFβ受體結(jié)合,誘導(dǎo)胞質(zhì)內(nèi)Smad2/Smad3復(fù)合物磷酸化,再與Smad4結(jié)合形成核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子,啟動HSC促纖維化基因(α-SMA、Collagen Ⅰ、MMPs、TGFβ)的表達(dá),導(dǎo)致膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)向胞外釋放引起肝纖維化的發(fā)生[17]。

    2.3 HSC調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞 HBV誘導(dǎo)單核細(xì)胞激活HSC后,活化的HSC反過來調(diào)節(jié)單核/巨噬細(xì)胞的分化及功能?;罨腍SC誘導(dǎo)外周單核細(xì)胞以及肝內(nèi)單核細(xì)胞分化成為可分泌IL-10和TGFβ的具有免疫調(diào)節(jié)作用的單核細(xì)胞[20]。活化的HSC促進(jìn)骨髓來源的免疫抑制性細(xì)胞(myeloid immunosuppressive cell,MDSC)的積累,尤其是單核來源的MDSC。活化的HSC通過COX2-PGE2-EP4信號傳導(dǎo)促進(jìn)MDSC分化,用COX2抑制劑抑制PEG2的產(chǎn)生可顯著減少M(fèi)DSC的積累,而且活化的HSC誘導(dǎo)的MDSC通過誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、精氨酸酶1和IL-4Rα發(fā)揮免疫抑制作用[21]。研究[22]報(bào)道,活化的HSC通過CD44依賴的方式誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞分化為CD14+HLA-DRlowMDSC, MDSC以精氨酸酶依賴性方式抑制T淋巴細(xì)胞增殖。除此之外,活化的HSC產(chǎn)生許多可溶性因子,如粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落生長因子(GM-CSF)、單核細(xì)胞集落生長因子(M-CSF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和C3都參與MDSC分化。

    隨著研究的不斷探索,進(jìn)一步證實(shí)了活化的HSC免疫調(diào)節(jié)作用,將單核細(xì)胞與活化的HSC共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),活化的HSC可以上調(diào)單核細(xì)胞表面CD15和CCL2受體(CCR2)的表達(dá),其中CCR2與免疫抑制性的M2表型有關(guān)[23],上調(diào)免疫抑制細(xì)胞因子(IL-10、TGFβ1)的表達(dá),下調(diào)炎癥細(xì)胞因子(TNFα、IL-1β)的產(chǎn)生[24]。這些研究結(jié)果顯示活化的HSC對單核細(xì)胞具有重新編程能力。

    3 NK細(xì)胞與HSC的相互作用

    3.1 HBV感染導(dǎo)致NK細(xì)胞功能障礙 NK細(xì)胞作為肝臟內(nèi)一類重要的固有免疫細(xì)胞,約占肝臟內(nèi)淋巴細(xì)胞的30%[25]。眾所周知,外周血中NK細(xì)胞主要分為兩群,其中超過95%的是CD56dimCD16+NK細(xì)胞,其含有大量的細(xì)胞毒性顆粒可清除體內(nèi)感染、衰老以及受損的細(xì)胞;而CD56brightCD16-NK細(xì)胞僅占5%左右,其細(xì)胞毒作用小,主要以分泌細(xì)胞因子為主,具有免疫調(diào)節(jié)功能[26-27]。

    臨床數(shù)據(jù)[28]顯示,HBV慢性感染者血清中的外泌體內(nèi)含有HBV核酸和蛋白,NK細(xì)胞將含有HBV的外泌體攝入后,導(dǎo)致NK細(xì)胞IFNγ的產(chǎn)生、細(xì)胞毒作用、細(xì)胞增殖和存活等能力下降。與健康對照相比,慢性HBV患者體內(nèi)的NK細(xì)胞數(shù)量以及細(xì)胞因子的表達(dá)顯著降低[29]。同時(shí),HBV感染后體內(nèi)高水平的IL-10是導(dǎo)致NK細(xì)胞功能缺陷的主要原因,阻斷IL-10或使用抗病毒治療藥物可恢復(fù)NK細(xì)胞的殺傷活力和IFNγ的產(chǎn)生[30]。HBV相關(guān)的免疫微環(huán)境抑制了NK細(xì)胞表面模式識別受體的表達(dá),導(dǎo)致NF-κB和P38絲裂原活化蛋白激酶途徑被抑制,使NK細(xì)胞在清除HBV感染的肝細(xì)胞過程中出現(xiàn)功能障礙[31]。筆者實(shí)驗(yàn)[32]結(jié)果證明,HBV調(diào)節(jié)的單核細(xì)胞與NK細(xì)胞表達(dá)的程序性死亡受體(PD-1)、CD94通過受體-配體結(jié)合的方式相互作用,誘導(dǎo)NK細(xì)胞表達(dá)IL-10產(chǎn)生免疫抑制效應(yīng)。因此,在HBV感染期間NK細(xì)胞呈現(xiàn)功能失活的狀態(tài),喪失對病毒感染的肝細(xì)胞以及衰老細(xì)胞的清除作用,促進(jìn)了肝臟疾病的發(fā)展。

    3.2 NK細(xì)胞殺傷HSC 自2006年首次提出NK細(xì)胞對激活的HSC具有細(xì)胞毒作用以來,人們對NK細(xì)胞與HSC相互作用的機(jī)制進(jìn)行了廣泛的研究[32]。早期HBV感染,NK細(xì)胞通過各種不同的作用機(jī)制誘導(dǎo)活化的HSC凋亡從而控制纖維化的發(fā)生。首先必須明確,HBV不能直接作用于NK細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞的激活,而是在HBV作用的免疫微環(huán)境中借助其他細(xì)胞因子(IL-18、TNFα)誘導(dǎo)NK細(xì)胞的激活。激活的NK細(xì)胞通過TRAIL殺傷活化的HSC被認(rèn)為是NK細(xì)胞發(fā)揮抗纖維化作用的有效作用機(jī)制之一。同時(shí),筆者[33]實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)IL-18和poly I∶C 協(xié)同作用激活NK細(xì)胞的P38/PI3K /AKT信號通路,誘導(dǎo)NK細(xì)胞IFNγ和TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體的表達(dá)增加,活化的NK細(xì)胞以TRAIL依賴的脫顆粒方式分泌穿孔素和顆粒酶B靶向殺傷活化的HSC[34]。但是,與早期HBV相關(guān)的肝纖維化患者相比,晚期患者NK細(xì)胞的激活受體表達(dá)、細(xì)胞因子和穿孔素的產(chǎn)生發(fā)生了明顯變化,其中NK細(xì)胞的數(shù)量、NKp46的表達(dá)、穿孔素和IFNγ的產(chǎn)生明顯降低,這些結(jié)果提示晚期患者肝內(nèi)NK細(xì)胞對活化的HSC殺傷作用降低,抗纖維化功能減弱[35]。

    3.3 HSC調(diào)節(jié)NK細(xì)胞功能 迄今為止,對NK細(xì)胞的免疫特性以及肝纖維化過程中HSC對NK細(xì)胞調(diào)節(jié)的研究較少,特別是在慢性HBV感染相關(guān)的肝纖維化患者中。事實(shí)上,慢性肝損傷期間TGFβ通過下調(diào)NKG2D(CD314)和2B4(CD244)的表達(dá)抑制NK細(xì)胞的抗纖維化活性。在晚期肝纖維化中活化的HSC通過上調(diào)TGFβ的表達(dá)抑制NK細(xì)胞的脫顆粒作用以及IFNγ的產(chǎn)生,從而破壞NK細(xì)胞對HSC的殺傷作用[36]。HSC活化期間,視黃醇被代謝成維甲酸,維甲酸通過誘導(dǎo)HSC的細(xì)胞因子抑制信號1產(chǎn)生,抑制NK細(xì)胞的活力和IFNγ的產(chǎn)生[37]。近年來研究[38]發(fā)現(xiàn),活化的HSC以內(nèi)吞的方式將功能受損的NK細(xì)胞吞入細(xì)胞內(nèi),在HSC細(xì)胞內(nèi)溶酶體及各種水解酶作用下進(jìn)行消化,減少NK細(xì)胞的數(shù)量并且阻礙NK細(xì)胞的功能。因此,HBV感染期間,活化的HSC通過調(diào)節(jié)NK細(xì)胞的功能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

    4 小結(jié)

    HBV感染引起肝臟免疫應(yīng)答是由肝細(xì)胞、HSC、單核/巨噬細(xì)胞及NK細(xì)胞共同參與的反應(yīng),它們在肝臟中通過雙向調(diào)節(jié)維持肝臟的免疫穩(wěn)態(tài),控制纖維化的發(fā)生和修復(fù)。如圖1所示,HBV感染后形成的炎癥微環(huán)境,不僅引起免疫細(xì)胞的激活,而且激活HSC導(dǎo)致肝臟纖維化。NK細(xì)胞在肝臟中除了調(diào)控HBV感染,也可殺傷活化的HSC控制纖維化的發(fā)展。HSC誘導(dǎo)單核細(xì)胞分化為具有免疫抑制作用的調(diào)節(jié)細(xì)胞,誘導(dǎo)NK細(xì)胞功能障礙。綜上所述,HBV感染引起的肝纖維化不是某種細(xì)胞單獨(dú)作用的結(jié)果,而是多種細(xì)胞共同作用的結(jié)果,了解各個(gè)細(xì)胞之間的相互作用才能更好地預(yù)防和治療肝纖維化。

    注:ECM,細(xì)胞外基質(zhì);PDGF,血小板衍生生長因子;COX2,環(huán)氧合酶2;GrzmB,顆粒酶B。

    圖1HBV相關(guān)的肝細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和HSC之間的相互作用示意圖

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