基于數(shù)據(jù)挖掘?qū)冃越Y(jié)腸炎中醫(yī)用藥規(guī)律的分析＊

彭卓崳，陶麗芬，藍(lán)斯瑩，蔡林坤，李桂賢＊＊

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 南寧 530023；2. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 南寧 530001）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種病因未明的慢性腸道炎性疾病，目前西藥常規(guī)治療UC 的有效性和安全性未取得讓人滿意的結(jié)果，尤其是在臨床緩解維持和內(nèi)鏡緩解方面的證據(jù)質(zhì)量相對不足[1]。中醫(yī)藥在治療UC 上顯示出其標(biāo)本兼治、副作用小、可長期用藥、遠(yuǎn)期療效可觀等特有優(yōu)勢，但各醫(yī)家觀念不一、治療方法繁雜，用藥差異性大且缺乏大樣本的臨床研究[2-3]。本研究通過搜集近十年來中醫(yī)藥治療UC 的文獻(xiàn)并提取相關(guān)信息，對該病的證型分布及用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘、分析，以期探索該病藥物配伍規(guī)律，從而指導(dǎo)臨床制定合理有效的方藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究的檢索數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、博碩士學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫、Pubmed，時間限定在 2009 年 1 月至 2019 年5 月，采用數(shù)據(jù)庫高級檢索，檢索詞包括：潰瘍性結(jié)腸炎、中醫(yī)、中藥、中醫(yī)藥，以中國知網(wǎng)展示檢索式為例，知網(wǎng)：SU=潰瘍性結(jié)腸炎and（SU=中醫(yī)or SU=中藥or SU=中醫(yī)藥）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入的研究對象經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為UC；②涉及處方用藥的與中醫(yī)藥治療UC 相關(guān)的各種臨床研究文獻(xiàn)；③觀察組樣本量≥30例；④處方需包含證型（或據(jù)癥狀、治則可判定證型）、藥物組成、劑量，且只計主方用藥，兼證及伴隨癥狀的加減用藥忽略不計；⑤納入的方藥經(jīng)研究證明臨床療效確切，總有效率≥80%；⑥納入處方均為煎煮湯劑。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合所列的納入標(biāo)準(zhǔn)；②動物實(shí)驗研究、單純理論性研究及綜述性研究；③個案、驗案；④觀察組采用聯(lián)合灌腸、針灸、貼敷等方法難以排除影響者；⑤觀察組中西醫(yī)聯(lián)合治療，不能排除其影響者；⑥一稿多投或同一藥方發(fā)表的多篇文章，只取其中1篇，余不計。

1.4 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化處理

中醫(yī)證候規(guī)范參照《中醫(yī)診斷學(xué)》[4]及《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》[5]，如濕熱證、濕熱蘊(yùn)結(jié)證均歸為大腸濕熱證，脾虛濕蘊(yùn)證、脾虛濕盛證歸為脾虛濕困證，脾胃氣虛證、脾胃虛弱證均以脾氣虛證計，一方治療多證者經(jīng)規(guī)范證型后保留其所有證型，兩書中未見有相對應(yīng)證型者保留其原有證型。中藥名及性味、歸經(jīng)、歸類的規(guī)范則參照《中華人民共和國藥典》[6]及《中藥學(xué)》[7]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，中藥名如湘曲、建曲→神曲，天丁→皂角刺，紅藤→大血藤。統(tǒng)計性味、歸經(jīng)時以每一性味、經(jīng)別出現(xiàn)1 次為1 個統(tǒng)計單位，凡一藥歸數(shù)性味、數(shù)經(jīng)別者分別統(tǒng)計之。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法

本研究的數(shù)據(jù)分析方法：首先，應(yīng)用Excel 表格依據(jù)方名、證型、藥名、功效、性味、歸經(jīng)建立數(shù)據(jù)庫，采用雙人復(fù)核輸入法錄入；其次，運(yùn)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計及聚類分析；最后，運(yùn)用Modeler 15.0 軟件將188 味藥物通過Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘處方中的藥物關(guān)系關(guān)聯(lián)的強(qiáng)弱。

2 結(jié)果

2.1 證型頻數(shù)分布描述

本次研究初檢出752篇文獻(xiàn)，據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)納入184篇，經(jīng)規(guī)范后共得到49 個證型，頻次最高的六個證型分布為大腸濕熱證63 個（25.93%）、脾腎陽虛證36 個（14.81%）、肝郁脾虛證20 個（8.23%）、脾虛濕困證18個（7.41%）、脾氣虛證17 個（7.00%）、寒熱錯雜證14 個（5.76%），該六證占總證型頻次的69.14%。

2.2 藥物頻數(shù)分布描述

本研究納入方劑243 首，藥物188 味，運(yùn)用SPSS 22.0 軟件對藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計，共用藥頻次2773 次，對用藥頻次大于29 次以上的列入表1，其中用藥頻次最高為甘草169 次，最低為秦皮、地榆均29 次。

表1 用藥頻數(shù)分布表

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

運(yùn)用Modeler 15.0 軟件，選用Apriori 算法對188味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘，其中設(shè)定最低條件支持度（S）為14%，最小規(guī)則置信度（C）為90%，最大前項數(shù) 為 4，且 提 升 度（L）≥1.0，得 出 關(guān) 聯(lián) 規(guī) 則 結(jié) 果見表2。

2.4 聚類結(jié)果分析

在頻數(shù)統(tǒng)計結(jié)果基礎(chǔ)上，本研究采用SPSS 22.0軟件對前28 味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析可得到冰柱圖（見圖1）和樹狀圖（見圖2），由圖可見6 個聚類結(jié)果，分別是：補(bǔ)骨脂-五味子-吳茱萸-肉豆蔻-肉桂（脾腎陽虛證）、柴胡-防風(fēng)-干姜-附子-烏梅（寒熱錯雜證兼肝郁證）、黃柏-秦皮-白頭翁-地榆-赤芍-黃芩（大腸濕熱證）、薏苡仁-山藥-陳皮（脾虛濕困證）、白術(shù)-黨參-茯苓（脾氣虛證）、黃連-木香-白芍-當(dāng)歸-甘草（大腸濕熱證）。

2.5 功效、性味、歸經(jīng)

2.5.1 藥物功效分類統(tǒng)計

由表3 可見，藥物使用總頻次為2773 次，功效分類涉及18類，前六類分布為：補(bǔ)虛藥（32.53%）、清熱藥（16.80%）、理氣藥（8.44%）、收澀藥（6.56%）、利水滲濕藥（6.24%）、溫里藥（6.20%），其中尤以補(bǔ)虛藥及清熱藥為主，二者占藥物類別總頻次的49.33%。

2.5.2 藥物四氣統(tǒng)計

藥物四氣總頻次為2756 次，由表4 可知，臨床大多數(shù)藥物偏溫（38.03%）、寒（28.41%）、平（23.73%）三性，占四氣總頻次的90.17%。

表2 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表（S≥14%，C≥90%，L≥1.0）

圖1 高頻藥物聚類冰柱圖

表3 藥物功效頻次分布

表4 藥物的四氣頻次分布

2.5.3 藥物五味統(tǒng)計

用藥五味總頻次為4475 次，以苦（30.50%）、甘味（29.56%）為最，其次為辛（23.31%）、酸（7.96%）、澀（4.60%）、淡（3.64%）、咸味（0.42%）。具體見表5。

2.5.4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計

所用藥物歸經(jīng)總頻次為8496 次，其中以脾胃經(jīng)（38.58%）為最，其次為肝、肺、心、腎、大腸、膽、膀胱、小腸、三焦、心包經(jīng)。見表6。

表5 藥物五味頻次分布

圖2 高頻藥物聚類樹狀圖

3 討論

3.1 中醫(yī)辨證分型特點(diǎn)

本次研究發(fā)現(xiàn)，頻次最高的六個證型分布為大腸濕熱證（25.93%）、脾腎陽虛證（14.81%）、肝郁脾虛證（8.23%）、脾虛濕困證（7.41%）、脾氣虛證（7.00%）、寒熱錯雜證（5.76%）。其中又以大腸濕熱證為首，表明濕熱為UC 最主要的病理因素，這與該病脾虛的基本病機(jī)是密切相關(guān)的。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，UC 的發(fā)生多由于感受外邪、飲食所傷、情志不暢、勞倦過度等使脾氣受損，脾虛濕滯，久則濕從熱化，濕熱壅滯，氣血互搏，損傷腸絡(luò)，導(dǎo)致血敗肉腐，內(nèi)潰成瘍。且濕熱日久易傷及臟腑陰陽氣血，出現(xiàn)脾腎俱陽虛，后期形成寒熱、虛實(shí)錯雜之證。由此可見，脾虛為其本虛，氣滯、濕熱、瘀毒為其病理產(chǎn)物，尤其濕熱乃為UC 的一大病機(jī)及核心病理產(chǎn)物，其可加速該病病程進(jìn)展[8]，濕熱不祛，脾虛難復(fù)是本病復(fù)發(fā)難愈的根源所在，并且遷延不愈易導(dǎo)致患者肝郁氣滯，情志失調(diào)為誘因又為影響因素，故臨床上肝郁脾虛證亦常有之。綜上可知，本研究結(jié)果中臨床常見辨證分型分布情況與UC 慢性病證演變過程是基本相吻合的。

表6 藥物歸經(jīng)頻次分布

3.2 用藥規(guī)律分析

3.2.1 基本病機(jī)及治則

從本研究的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果來看，在S≥14%，C≥90%，L≥1.0 條件下，挖掘出的 28 個關(guān)聯(lián)規(guī)則中，以白術(shù)出現(xiàn)20 次最高，其次是甘草、黨參、白芍、茯苓、陳皮、木香、當(dāng)歸、黃連、山藥、黃芪、吳茱萸、黃芩、防風(fēng)，可知在臨床常用的關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的藥物多為補(bǔ)氣健脾藥、清熱燥濕藥、溫里藥和理氣藥。且以上主要的二階、三階、四階關(guān)聯(lián)規(guī)則中配伍規(guī)律多為補(bǔ)氣健脾藥+理氣藥、補(bǔ)氣健脾藥+清熱燥濕藥、補(bǔ)氣健脾藥+溫里藥、補(bǔ)氣健脾藥+理血藥、補(bǔ)氣健脾藥+解表藥、補(bǔ)氣健脾藥+利水滲濕藥、補(bǔ)氣健脾藥+理氣藥+利水滲濕藥、補(bǔ)氣健脾藥+理氣藥+清熱燥濕藥，從中不難發(fā)現(xiàn)補(bǔ)氣健脾藥在UC 治療中的主導(dǎo)作用，從中可窺探脾虛濕滯為UC 發(fā)病基本病機(jī)和關(guān)鍵作用因素，引伸出該病從脾論治的基本治療大法。并且在置信度為100%時挖掘出的陳皮and 黨參→白術(shù)及陳皮and 黨參and 甘草→白術(shù)關(guān)聯(lián)規(guī)則中均用到健脾燥濕要藥之白術(shù)，均配伍甘、平補(bǔ)益之黨參和芳香理氣之陳皮，這兩藥物組合規(guī)律也充分體現(xiàn)UC 治療中從脾論治為其關(guān)鍵所在。除補(bǔ)氣健脾藥以外，清熱燥濕藥、理氣藥、理血藥、溫里藥、利水滲濕藥、解表藥等多種功效藥物都涉及該病的治療，以不同的組合方式分別契合病機(jī)各個側(cè)面以達(dá)到治療或者輔助治療的目的，符合了UC 多病因綜合作用、多病理因素堆積的病機(jī)特點(diǎn)，臨床上當(dāng)在明辨病因病機(jī)基礎(chǔ)上，以補(bǔ)氣、健脾、清熱、理氣、活血等多法聯(lián)用方能取得滿意療效。

結(jié)合藥物功效、性味、歸經(jīng)等統(tǒng)計結(jié)果分析，使用頻率最高的依次為補(bǔ)虛藥、清熱藥、理氣藥，用藥以溫、寒、平三性為主，藥物偏苦、甘、辛、酸，歸經(jīng)多為脾胃經(jīng)、肝經(jīng)、肺經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)、大腸經(jīng)?？梢奤C發(fā)病主臟在脾（胃），還與肝、肺、心、腎、大腸密切相關(guān)，與UC 發(fā)病初期以脾病為先，久病及肝、肺、心、大腸，后期致脾腎俱虛的疾病發(fā)展特點(diǎn)相一致。用藥功效多為補(bǔ)虛、清熱、理氣類，體現(xiàn)了該病臨床治療從脾論治為主，清熱除濕、調(diào)氣理血并重，后期注重補(bǔ)火助陽的治療思想。在四氣、五味方面，二者均可反映中藥作用的共性和基本特點(diǎn)，結(jié)合藥物功效分析，甘可補(bǔ)可緩以補(bǔ)益脾氣，苦燥濕以健脾除濕，辛發(fā)散以行氣活血、調(diào)和氣機(jī)，酸收澀以澀腸止瀉，溫性可溫腎助陽，寒性可發(fā)揮協(xié)苦味而清熱燥濕，平性藥作用和緩而顧護(hù)脾腎之本虛，諸藥性味合參、多法協(xié)用以達(dá)標(biāo)本兼治的目的。不難發(fā)現(xiàn)，以上UC 用藥特征、治則與明代李中梓提出的著名治泄九法中的“清涼、甘緩、酸收、燥脾、溫腎、固澀”六法相一致。與關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果相對照，兩相印證了該病脾虛濕滯的基本病機(jī)，符合久病及腎，濕熱、氣滯、血瘀諸邪夾雜的病理特點(diǎn)。故臨床用藥施治多以補(bǔ)氣健脾、溫腎暖脾、清熱燥濕、疏肝理脾、活血化瘀立法，多法聯(lián)用以標(biāo)本兼治，往往能奏顯療效。

此外，從單味藥統(tǒng)計頻次上看，使用頻次大于150次的藥物為甘草（169次）和白術(shù)（152次），其次是黃連（118 次）、黨參（118 次）、白芍（118 次）、木香（105 次）、茯苓（100次），與關(guān)聯(lián)規(guī)則中強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥物使用頻次前8味相同，從中亦可發(fā)現(xiàn)，甘草和白術(shù)用藥頻次要遠(yuǎn)高于其它藥物。從功效上分析，兩者均為補(bǔ)氣藥，甘草性甘平能補(bǔ)脾而益氣，白術(shù)功善益氣補(bǔ)脾而燥濕，為健脾要藥，可見益氣健脾為治療UC 的關(guān)鍵治則，反映了脾虛濕滯為其基本病機(jī)并貫穿于整個病程始終，臨床治療當(dāng)顧護(hù)脾氣，標(biāo)本兼治?，F(xiàn)代藥理研究結(jié)果證實(shí)，甘草和白術(shù)均具有抗炎、抗氧化、抗癌、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用[9-10]，為胃腸道疾病常用藥。關(guān)于其具體機(jī)制，國內(nèi)外實(shí)驗表明甘草可通過抑制NF-κB 調(diào)節(jié)的促炎信號通路有效治療UC[11-12]。白術(shù)提取物可通過調(diào)節(jié)激酶抑制炎癥介質(zhì)而改善結(jié)腸炎癥[13]，或通過促進(jìn)多胺介導(dǎo)的上皮細(xì)胞遷移、增加TGF-β1及EGFR的基因的表達(dá)、調(diào)控鈣離子以促細(xì)胞遷移及E-鈣黏蛋白表達(dá)等不同機(jī)制促進(jìn)腸粘膜損傷的修復(fù)[14-16]。

3.2.2 辨證處方規(guī)律

本次研究通過前28 味高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，提取出6 個聚類結(jié)果，分別是：①補(bǔ)骨脂-五味子-吳茱萸-肉豆蔻-肉桂，為四神丸加肉桂而成，該方的運(yùn)用體現(xiàn)了脾腎陽虛致瀉的證機(jī)，正如《醫(yī)方集解》所言：“久瀉皆由腎命火衰，不能專責(zé)脾胃”，腎陽虛衰，火不暖土，脾失健運(yùn)，腸失固澀而成泄瀉，故采用具有溫腎健脾、澀腸止瀉之功的四神丸原方配伍補(bǔ)火助陽要藥之肉桂治療。②柴胡-防風(fēng)-干姜-附子-烏梅，為烏梅湯加減而成，該方的運(yùn)用從側(cè)面反映了該病日久致氣滯、寒熱、虛實(shí)夾雜的復(fù)雜病情變化特點(diǎn)。UC 的發(fā)生常與感受風(fēng)邪、情志不暢相關(guān)，是以《素問》曰：“以春傷于風(fēng)……乃為洞泄”，《景岳全書》曰：“凡遇怒氣便作泄瀉者……此肝脾二臟之病也”。故該方切合此病因在烏梅湯基礎(chǔ)上配伍了兩味風(fēng)藥，一取柴胡疏肝理氣之力，二取防風(fēng)輕揚(yáng)升散且具燥濕之性，可助脾升清并助肝氣升發(fā)，配伍精妙得當(dāng)，適用于寒熱錯雜證兼肝郁者。③黃連-木香-白芍-當(dāng)歸-甘草，為芍藥湯的主要組成方藥。UC 發(fā)病以脾虛為基本病機(jī)，日久濕從熱化，濕熱壅腸，氣血搏結(jié)傷絡(luò)，血敗肉腐成瘍。芍藥湯是針對大腸濕熱證證機(jī)而擬定的要方，具有清熱燥濕、調(diào)和氣血之功，方中黃連苦寒入大腸經(jīng)，功善清熱燥濕解毒，白芍、當(dāng)歸、甘草和營理血、緩急止痛，木香調(diào)氣則后重自除，組方體現(xiàn)了“行血則便膿自愈”之義。④黃柏-秦皮-白頭翁-地榆-赤芍-黃芩，為白頭翁湯加減而成。重度UC 病理特征表現(xiàn)以熱毒為主，熱毒深陷血分，燔灼腸胃氣血而見下痢膿血。該方藥物組合側(cè)重于切合熱毒血痢的證機(jī)特點(diǎn)，白頭翁苦寒入血分可清熱解毒、涼血止痢，黃柏、秦皮、黃芩清熱燥濕止痢，赤芍清熱涼血解毒，地榆涼血止血，全方共奏清熱解毒、涼血止痢之功。⑤薏苡仁-山藥-陳皮，為參苓白術(shù)散部分組成方藥，脾虛失運(yùn)是UC 的基本病機(jī)，乃脾虛濕蘊(yùn)，飲食不化而為瀉。方中運(yùn)用淡滲甘補(bǔ)之薏苡仁，既利水滲濕又健脾止瀉，且利水不傷正，補(bǔ)脾不滋膩。山藥具有“益腎氣，健脾胃，止泄痢”之效，配伍陳皮既能理氣又可燥濕，三藥合用可使脾健濕除，泄瀉可止。⑥白術(shù)-黨參-茯苓，為四君子湯主要方藥。脾氣虛弱既是UC的發(fā)病基礎(chǔ)[17]，又始終貫穿于整個病程中。黨參甘平以益氣補(bǔ)脾，配伍白術(shù)以補(bǔ)氣健脾除濕，佐以補(bǔ)利兼優(yōu)之茯苓，可助白術(shù)健運(yùn)脾氣，且使參、術(shù)補(bǔ)而不滯，并以其淡滲之性滲利濕濁。三藥相合補(bǔ)氣健脾之效強(qiáng)，用于UC 脾氣虛證證方相宜，療效可彰。

3.3 小結(jié)

UC 基于其難治愈、易復(fù)發(fā)的疾病特點(diǎn)，已被世界衛(wèi)生組織列為現(xiàn)代難治病之一，中醫(yī)藥在治療UC 上顯示出其標(biāo)本兼治、副作用小、可長期用藥、遠(yuǎn)期療效可觀等特有優(yōu)勢。近年來，隨著我國UC 發(fā)病率呈明顯升高趨勢，關(guān)于該病的中醫(yī)臨床研究逐年增多，但各醫(yī)家治療方法繁雜，用藥差異性大。目前，國內(nèi)對本病的辨證治療還未形成一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，限制了中醫(yī)藥療效評價機(jī)制的形成和有效方劑的推廣使用。本次研究通過數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)中的頻數(shù)統(tǒng)計、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法，較全面的對近十年中醫(yī)治療UC的用藥規(guī)律進(jìn)行了初步的探索研究。通過此次數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，UC 發(fā)病以脾虛為本，濕熱壅滯為核心病理因素，與肝、腎、肺密切相關(guān)，證型分布以大腸濕熱證、脾腎陽虛證、肝郁脾虛證、脾虛濕困證、脾氣虛證、寒熱錯雜證為主。核心用藥多味苦、甘，入脾胃經(jīng)，功效上以補(bǔ)虛、清熱、理氣、收澀、滲濕、溫里藥為主。聚類出的核心藥物組合多由四君子湯、參苓白術(shù)散、四神丸、烏梅丸、芍藥湯、白頭翁湯等經(jīng)典方劑化裁而來，挖掘出的大部分強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥對及潛在方劑組合均體現(xiàn)了從脾論治的用藥思路，且清熱除濕、調(diào)氣理血并重，后期注重補(bǔ)火助陽，扶正祛邪并用，臨床上常多藥相合，多法并用以達(dá)標(biāo)本兼治目的。

本次研究在宏觀層次上分析了中醫(yī)藥治療UC 的配伍特點(diǎn)，對完善該病的中醫(yī)辨證論治具有一定借鑒意義，挖掘出的部分強(qiáng)關(guān)聯(lián)藥對及潛在方劑組合可為臨床中醫(yī)藥治療該病提供一些借鑒和新的思路，也能更好的指導(dǎo)臨床進(jìn)行合理有效的處方用藥。但鑒于本次數(shù)據(jù)挖掘整體上納入文獻(xiàn)的標(biāo)本量較小，缺乏大樣本、多中心研究，納入文獻(xiàn)質(zhì)量仍有待進(jìn)一步提高，可能存在一定局限性，且此次挖掘出的潛在方劑組合還需臨床實(shí)踐進(jìn)一步驗證，故臨床醫(yī)者選方遣藥仍當(dāng)明辨病機(jī)，隨癥化裁。