趙學(xué)強：勇做腫瘤免疫研究探路者

李剛 房曉玉

癌癥治療發(fā)展到目前為止，先后出現(xiàn)三次大革命：第一次是細胞毒性化學(xué)藥物治療，第二次是“靶向治療”，第三次是免疫療法。2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位在癌癥免疫治療領(lǐng)域做出突出貢獻的科學(xué)家，他們分別是70歲的美國得克薩斯大學(xué)安德森癌癥中心的免疫學(xué)家詹姆斯·艾利森（James Allison）和74歲的日本京都大學(xué)的免疫學(xué)家本庶佑（Tasuku Honjo），開創(chuàng)了腫瘤免疫治療的新紀(jì)元。

人體內(nèi)每天都有細胞不斷死亡，然后又不斷有細胞新生，新細胞取代死亡細胞，在這個過程中，會有成千上萬基因復(fù)制出錯的突變細胞（即癌癥細胞產(chǎn)生），這就需要人體的免疫系統(tǒng)來清除。人體T細胞是識別和攻擊突變細胞的主要武器，但它們隨著年齡增長會因多種原因被癌癥細胞所蒙蔽，不能正常工作，任其瘋狂生長，因此重新激發(fā)T細胞的免疫應(yīng)答成為癌癥治療領(lǐng)域的研究熱點。

清華大學(xué)免疫學(xué)研究所的副研究員趙學(xué)強所在團隊聯(lián)合華夏英泰（北京）生物技術(shù)有限公司開發(fā)的T細胞受體/抗體復(fù)合物結(jié)構(gòu)STAR-T，較傳統(tǒng)CAR-T在治療血液腫瘤方面具有明顯的優(yōu)勢，其療效更優(yōu)，副作用更小，而且易于研發(fā)和設(shè)計多靶點品種，能有效提高T細胞在體內(nèi)的生存時間，減少T細胞耗竭，防止靶點逃逸和腫瘤復(fù)發(fā)。

行而不輟，專注腫瘤免疫研究

“作為清華大學(xué)的科研工作者，經(jīng)常會被親戚朋友問是做哪方面研究的，我說是做癌癥和免疫學(xué)研究的?！苯酉聛砗茏匀粫粏柊┌Y能治了嗎？免疫缺陷能治了嗎？趙學(xué)強只能回答說，目前可能還不行。這些話語讓他意識到，發(fā)再多再好的文章，如果不能把其中的研究轉(zhuǎn)化為應(yīng)用，讓癌癥病人和免疫力受損病人從中得到更好的治療，那么科研工作的價值是不完整的。

目前，癌細胞發(fā)生轉(zhuǎn)移、常規(guī)放化療手術(shù)之后的復(fù)發(fā)，是癌癥病人死亡的主要原因。而釋放免疫系統(tǒng)自身的能力來攻擊腫瘤的治療新思路，則帶來了癌癥治療方法新的變革。嵌合抗原受體T細胞技術(shù)（CAR-T）以及嵌合型T細胞技術(shù)（TCR-T）作為當(dāng)前兩大最新的免疫細胞技術(shù)，因其能夠表達特異性受體靶向識別特異性的細胞，如腫瘤細胞，受到了廣泛的關(guān)注和研究，從最開始的基礎(chǔ)免疫研究轉(zhuǎn)變?yōu)榕R床應(yīng)用。

CAR的序列組成決定了CAR-T細胞結(jié)合的抗原種類，進而刺激其發(fā)揮治療作用，因此，圍繞CAR和加載了CAR的T細胞的專利申請可謂是最重要的一類專利。但是由于CAR的結(jié)構(gòu)專利包括針對特定靶點的scFv單鏈抗體、跨膜區(qū)、共刺激分子等，未來可能面臨的專利糾紛也成為CAR-T技術(shù)轉(zhuǎn)化必須考慮的重要因素。“我們清華的科研工作不能簡單重復(fù)別人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的東西，要做就做源頭上的創(chuàng)新?！壁w學(xué)強介紹說，他們在實驗室針對CAR-T結(jié)構(gòu)做了新的改造，成功做出了STAR（Synthetic TCR and Antigen Receptor）結(jié)構(gòu)，1篇Science的子刊文章在小修，另外一篇帶有臨床病人治療數(shù)據(jù)的文章正在投稿到Nature Medcine雜志，同時關(guān)于STAR結(jié)構(gòu)已進行了多重PCT專利布局。從直觀的角度來看，STAR與CAR的序列結(jié)構(gòu)差別很大，有效避免了技術(shù)轉(zhuǎn)化中的專利糾紛。2019年5月，趙學(xué)強和分子免疫學(xué)專家林欣教授在道培醫(yī)院啟動了STAR-T臨床研究?！癝TAR-T的研究初衷是我們想知道能否將CAR-T與TCR-T結(jié)合，形成介于兩者之間的細胞療法，一方面既能驗證TCR序列的有效性，另一方面也能快速開發(fā)臨床應(yīng)用?！?/p>

在此之前，趙學(xué)強關(guān)注的是以腫瘤相關(guān)巨噬細胞和髓樣抑制性細胞為代表的腫瘤微環(huán)境改變的分子機制，已有相關(guān)文章發(fā)表在Cancer Research和Journal of Clinical Investigation等腫瘤學(xué)權(quán)威雜志上，這些分子機制不僅對于認識腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有著重要意義，更是對腫瘤的診斷、防治和預(yù)后有著重要的作用。

基于此，趙學(xué)強于2016年1月獲得了國家自然科學(xué)基金項目“CARD9調(diào)控肺癌腫瘤微環(huán)境改變與腫瘤發(fā)生的分子機制研究”的支持，試圖闡明CARD9調(diào)控肺癌發(fā)生及腫瘤微環(huán)境改變的分子機制，幫助生物科學(xué)家更好地理解腫瘤細胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用，為尋找有效的腫瘤生物治療方案提供了新思路。

趙學(xué)強在研究過程中發(fā)現(xiàn)CARD9在肺癌的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，主要機制為影響腫瘤微環(huán)境中腫瘤相關(guān)巨噬細胞和髓樣抑制性細胞的分化，其中巨噬細胞的M2型極化可能是導(dǎo)致CARD9促進腫瘤生長的原因。此外，他們發(fā)現(xiàn)CARD9基因與腸癌的發(fā)生有密切關(guān)系，CARD9敲除小鼠腸道中C.tropicalis等真菌數(shù)量顯著增高，C.tropicalis等真菌可以誘導(dǎo)巨噬細胞通過CARD9介導(dǎo)的信號通路誘導(dǎo)巨噬細胞向M1方向極化，給予CARD9基因敲除小鼠氟康挫抗菌素處理可以顯著降低腸癌發(fā)生率。相關(guān)研究成果于2018年9月發(fā)表在免疫學(xué)領(lǐng)域的頂級期刊Immunity上。

全力以赴，探尋免疫受損問題

隨著癌癥發(fā)病率的顯著提升、器官移植的大量開展、艾滋病等免疫缺陷病的廣泛流行，日益增多的免疫力受損病人，使得真菌感染已逐漸成為嚴重危害人類健康的重要因素之一，臨床抗真菌藥物有限及真菌的超強耐藥性導(dǎo)致其感染防治面臨嚴峻挑戰(zhàn)。越來越多的人意識到免疫系統(tǒng)對于人體而言至關(guān)重要，特別是免疫系統(tǒng)在識別及清除真菌過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前關(guān)于宿主免疫細胞表達的C型凝集素受體感知真菌成分激活機體免疫反應(yīng)的研究已取得一定進展，但涉及真菌免疫反應(yīng)中負性調(diào)控因子的研究基本為空白，這些負性調(diào)控因子將更容易開發(fā)為藥物用于治療。趙學(xué)強于2016年1月申請了國家自然科學(xué)基金面上項目“JNK1負調(diào)控抗真菌天然免疫反應(yīng)的分子機制研究”。

一般來說，表面天然免疫系統(tǒng)是機體抵抗外來病原侵染的第一道防線，其中最重要的是天然免疫細胞表達的模式識別受體。PRRs主要包括Toll樣受體、NOD樣受體、C型凝集素受體和RIG-I樣受體，它們能夠特異性識別入侵機體的病原微生物上的病原相關(guān)模式分子，啟動機體的天然免疫應(yīng)答，并進一步活化機體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

JNK（c-Jun Nterminal Kinase，c-Jun氨基末端激酶）是MAPK（Mitogen Activated Protein Kinase，促分裂素原激活蛋白激酶）家族中的一員，該信號通路可被多種外部因素刺激，在細胞增殖、分化、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等生命活動中發(fā)揮作用。但是在哺乳動物天然免疫反應(yīng)中，特別是抵抗外來微生物侵染過程中，JNK的作用還從未見報道。

趙學(xué)強發(fā)現(xiàn)巨噬細胞在真菌感染時會激活JNK1，用臨床常見的深部感染真菌——白色念珠菌（C.albicans），分別感染野生型和JNK1基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)JNK1基因敲除小鼠的生存率比野生型小鼠顯著提高，揭示JNK1基因在宿主抗真菌感染過程中有負反饋作用。為闡明JNK在機體對真菌自然免疫反應(yīng)中的負調(diào)節(jié)作用，他將JNK抑制劑注入野生型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)JNK抑制劑能顯著提高深部感染真菌小鼠的生存率。相關(guān)研究成果于2017年3月發(fā)表在免疫學(xué)領(lǐng)域的頂級期刊Nature Medcine上，后續(xù)關(guān)于相關(guān)新型C型凝集素受體CD23的成果發(fā)表在2018年9月的The Journal of Immunology雜志上；同時也申請了一項發(fā)明專利并得到授權(quán)。該研究首次在分子、細胞和動物水平上解析JNK在真菌免疫中的作用，系統(tǒng)闡明JNK信號通路影響真菌免疫的分子機制，探索JNK抑制劑作為藥物治療真菌感染的可行性及機理。此研究彌補了目前國內(nèi)、國際上關(guān)于真菌免疫反應(yīng)中負性調(diào)控因子研究領(lǐng)域的空白，為日益嚴重的真菌感染疾病提供了新的分子靶標(biāo)和治療策略。

除了真菌感染免疫研究，炎性疾病相關(guān)的分子免疫學(xué)也是免疫學(xué)領(lǐng)域近年來的熱點之一，比如目前趙學(xué)強正在主持的國家自然科學(xué)基金面上項目“MALT1在銀屑病發(fā)病過程中的作用機制研究”。銀屑病是一種常見的極易復(fù)發(fā)的慢性炎癥皮膚病，世界范圍內(nèi)，特別是我國銀屑病患病率在日趨增高。目前針對銀屑病的臨床治療方法包括局部治療、光療和傳統(tǒng)的系統(tǒng)性藥物，都存在較大的副作用，并易產(chǎn)生耐藥性。近幾年以免疫為原理的生物制劑藥物在銀屑病治療中取得了較為理想的臨床效果，但此類大分子抗體藥物費用高昂。趙學(xué)強希望通過項目的順利實施找到可長期用藥、副作用更小且花費更少的小分子藥物，以幫助更多的人。目前在此項研究上已發(fā)表了一篇通訊作者的“Immunity”文章。

負重前行，用科研報效祖國

翻開趙學(xué)強的履歷，這條科研之路他走得很踏實。10多年的時間里趙學(xué)強在腫瘤免疫基礎(chǔ)理論研究中打下了堅實的基礎(chǔ)，他的科研水平也從中得到了很好的訓(xùn)練。博士期間，師從著名腫瘤免疫學(xué)家秦志海研究員，趙學(xué)強受到了嚴格系統(tǒng)的訓(xùn)練，以第一作者身份發(fā)表了1篇“Cancer Research”和1篇“The Journal of Clinical Investigation”文章，并且已熟練地掌握腫瘤免疫學(xué)所涉及的實驗技術(shù)，以小鼠、大鼠為動物模型開展過大量腫瘤免疫學(xué)相關(guān)研究。

2010年取得博士學(xué)位后，趙學(xué)強前往美國安德森癌癥中心做博士后研究，加入了分子免疫學(xué)家林欣教授的團隊，主要方向是真菌感染的分子機制。通過藥物去阻斷真菌在體內(nèi)細胞間的擴散，了解真菌是如何入侵機體免疫系統(tǒng)與其相互爭斗的過程。這期間，他在Nature Medicine、Nature Immunology、Immunity等國際高水平期刊上發(fā)表論文22篇，其中第一作者文章4篇、通訊/共同通訊作者文章5篇；申請了5項國家發(fā)明專利，其中第一發(fā)明人2項。

2013年年底，趙學(xué)強與林欣教授一同回國，共同建立起清華大學(xué)“炎癥與腫瘤免疫研究室”，他現(xiàn)在主要專注兩方面的研究：一是側(cè)重于炎性疾病相關(guān)的分子免疫學(xué)基礎(chǔ)研究，二是腫瘤免疫治療的應(yīng)用和轉(zhuǎn)化研究。因為只有這樣，才能讓科研的成果真正造福于癌癥病人，給他們生的希望，更好地戰(zhàn)勝病魔。

目前趙學(xué)強主持國家自然科學(xué)基金青年項目和面上項目3項，作為主要骨干參與北京市科技重大專項1項、企業(yè)委托的橫向項目3項、科技部原“973”項目1項、國家自然科學(xué)基金重點項目和面上項目等5項，近五年承擔(dān)主要科研項目8項，獲得資助總金額超過2千萬元，有著非常豐富的項目組織和實施經(jīng)驗。

回顧最初為什么選擇生物科學(xué)這個專業(yè)，趙學(xué)強說自己是“誤打誤撞”，“當(dāng)時最普遍的說法是：21世紀(jì)是生物科學(xué)的世紀(jì)”。2000年，人類基因組計劃草圖剛剛被公布，中國通過努力爭取，承擔(dān)了其中1%的測序工作。借著人類基因組計劃的熱度，各大高校紛紛開設(shè)生物技術(shù)、生物科學(xué)、生物工程等專業(yè)，同時在中國生物學(xué)相關(guān)專業(yè)的高考錄取分數(shù)線較高，“那個時候生命科學(xué)是全校最高分，現(xiàn)在生物系反而變成了調(diào)劑專業(yè)”。趙學(xué)強說自己也有過迷茫時刻，一方面，生物制藥造福人類，轉(zhuǎn)基因技術(shù)飛速發(fā)展，生物行業(yè)有著光明的前景；另一方面，每年有大量的生物專業(yè)本科畢業(yè)生拿著學(xué)位證書，卻找不到滿意的工作，接受不了理想與現(xiàn)實的落差。最后擺在這些人面前的只有一條路：讀博士，做博士后，不停地深入研究下去?！?1世紀(jì)是生物科學(xué)的世紀(jì)嗎？答案是肯定的，只是口號喊得太早，畢竟21世紀(jì)到今天也才過去了五分之一?！比缃竦内w學(xué)強不再有當(dāng)初的困惑，他堅信自己的選擇是正確的。他對未來充滿信心，生物研究的發(fā)展前景仍然值得期待，把相關(guān)研究成果進行轉(zhuǎn)化和應(yīng)用，具有重要意義。

攻克癌癥，人類的最終夢想

現(xiàn)在以及未來，趙學(xué)強仍將工作重點放在癌癥攻克研究上。對于國際前沿研究及產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域的進展，他始終高度關(guān)注，并不斷思考著我國的發(fā)展趨勢。隨著美國食品與藥物管理局（FDA）于2017年8月 31日批準(zhǔn)了第一批用于治療兒童和青年成人急性淋巴細胞性白血病的CAR-T藥物Kymriah（Tisagenlecleucel），由此拉開了人類努力攻克癌癥的序幕。現(xiàn)在，以“CAR-T”和“癌癥”為關(guān)鍵詞，在全球范圍內(nèi)進行臨床實驗搜索，截至2020年7月25日，全世界有多達670項相關(guān)研究正在進行。和美國相比，中國的CAR-T細胞技術(shù)研發(fā)進度也同樣十分迅速，目前研究數(shù)量已經(jīng)超過美國?！爸袊壳耙灿泻芏啾就粱腃AR-T細胞治療正在進行臨床試驗，如何做到差異化，是一個亟待解決的問題。”趙學(xué)強解釋說，目前國內(nèi)做細胞治療的公司大概有100多家，每個公司研究的細胞療法同質(zhì)化嚴重，“我跟別人做的有什么不一樣，有什么技術(shù)上的突破，這才是最核心的競爭力?！?/p>

另外，趙學(xué)強認為細胞療法在中國的研究優(yōu)勢在于產(chǎn)業(yè)化。美國FDA批準(zhǔn)的CAR-T藥物定價保守估計在649000美元，價格昂貴?！敖档统杀?，這是中國企業(yè)的特長。”趙學(xué)強相信，中國能夠?qū)⑺幤返膬r格控制在一個很低的水平，讓老百姓真正受益，再加上社會醫(yī)療保險的政策，將進一步減輕老百姓的負擔(dān)。在趙學(xué)強看來，應(yīng)用研究的最終目的是要使研究的成果發(fā)揮實際的作用。

現(xiàn)在，趙學(xué)強越發(fā)覺得自己正在做的腫瘤免疫研究是一件集聚天時地利人和的事情。天時方面，國家對整個免疫治療研究領(lǐng)域非常重視，免疫治療的效果也得到了醫(yī)生和患者們的廣泛認可。地利方面，在清華大學(xué)免疫學(xué)研究所這個平臺上，能獲得非常好的資源，北京市政府也非常支持相關(guān)研究。人和方面，趙學(xué)強所在的實驗室目前集聚了30多名優(yōu)秀的學(xué)生和博士后。上述三點，讓趙學(xué)強深切地感受到了現(xiàn)在是研究腫瘤免疫治療最好的時候?！霸谀阌心芰τ袡C會的時候，一定要多做一些有意義的事情。”

但趙學(xué)強也深知做生物研究的不易和艱辛。“第一是身體上很累，第二是精神上很折磨，一年里10個月都很沮喪，有2個月開心有好的進展就很不錯了?！壁w學(xué)強打趣地說道。要想在頂級期刊上發(fā)表一篇論文，需要收集多少繁雜的數(shù)據(jù)，需要經(jīng)歷多少次失敗的實驗，需要反復(fù)驗證從成功的實驗中獲得的數(shù)據(jù)是否真實可靠，這些積累沒有兩三年是做不下來的，足夠的耐心、長久的恒心、永遠的熱忱考驗著每一個認真做科研的人?！鞍l(fā)文章除了實力，還需要一點運氣。”趙學(xué)強永遠和自己的學(xué)生強調(diào)，做科研一定要源于興趣，不然就會變成一件對自己很殘忍的事情?！耙蜒芯抗ぷ鳟?dāng)成你的興趣，而不只是你的工作，實驗?zāi)芰姽倘缓苤匾?，但是把研究工作想清楚做明白是最重要的。”趙學(xué)強帶過的學(xué)生最后都成為了更加優(yōu)秀的科研人才，“從2013年入學(xué)到2018年畢業(yè)，清華實驗室畢業(yè)的第一批博士生，他們都做得非常好，我會非常有成就感”。他的學(xué)生有在美國頂尖的腫瘤醫(yī)療機構(gòu)——紀(jì)念斯隆-凱瑟琳醫(yī)學(xué)中心以及康奈爾大學(xué)從事博士后研究的，還有在安德森癌癥中心和加州大學(xué)圣地亞哥分校深造的，趙學(xué)強相信，他們未來都會在生物研究領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱。

作為老師，趙學(xué)強總是要求自己做好學(xué)生的榜樣，朝著腫瘤免疫治療的領(lǐng)域不斷深耕，做出自己的貢獻。努力將自己的研究成果轉(zhuǎn)化為醫(yī)療實踐中的工具，開發(fā)新的治療技術(shù)，減輕病人的痛苦，哪怕只是一點點進步，趙學(xué)強認為也是為攻克癌癥增添了一絲希望。他希望能夠在未來的某一天回答上親戚朋友的問題，“癌癥能治了嗎？”“可以。”