晚期浸潤性乳腺癌治療策略

石晶

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，沈陽 110001)

晚期乳腺癌，又叫進(jìn)展期乳腺癌，是指存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶的乳腺癌。晚期乳腺癌不可治愈，以全身治療為主。治療目的主要以延長患者的生存期、提高生活質(zhì)量為目的，而非治愈性。因此，應(yīng)優(yōu)先選擇療效好且不良反應(yīng)盡可能輕的治療方案。乳腺癌的治療已經(jīng)由經(jīng)驗治療逐步過渡到以循證依據(jù)為基礎(chǔ)的個體化治療和精準(zhǔn)治療。晚期乳腺癌病情復(fù)雜，存在腫瘤及宿主的異質(zhì)性，需要根據(jù)每個患者的具體情況個體化對待。

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，治療選擇高度依賴分子分型。目前已經(jīng)有相對充分的研究探討了原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶之間分子標(biāo)記物的差異。研究顯示，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的人表皮生長因子受體2(HER-2)的不一致率為11.5%，HER-2陰性轉(zhuǎn)陽性比陽性轉(zhuǎn)陰性的機(jī)會大。原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶雌激素受體(ER)的不一致率為30%左右。大概每7個進(jìn)行轉(zhuǎn)移病灶取病理的患者當(dāng)中就會有一個患者因此而更改治療方案。各大指南均建議盡量對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行再次取病理，以提供正確的治療方案。目前絕大多數(shù)專家認(rèn)同，晚期乳腺癌的治療選擇需參照最新的病理結(jié)果。因此，不僅復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶需要重新取病理，在整個晚期乳腺癌治療過程中也應(yīng)根據(jù)病情需要進(jìn)行必要的病理活檢。本文對不同亞型的晚期浸潤性乳腺癌的系統(tǒng)治療做一歸納總結(jié)。

1 晚期激素受體陽性(HR+)乳腺癌的系統(tǒng)治療

美國NCCN乳腺癌臨床指南、St.Gallen乳腺癌專家共識及中國乳腺癌內(nèi)分泌治療專家共識均指出：HR(+)乳腺癌患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后，內(nèi)分泌治療是首選的一線治療方案，特別是無病間期較長、腫瘤進(jìn)展緩慢、無癥狀或輕微癥狀的晚期患者。內(nèi)臟轉(zhuǎn)移并非內(nèi)分泌治療的禁忌證。對一線內(nèi)分泌治療獲益的患者，建議繼續(xù)內(nèi)分泌治療。失敗后可以更改其他內(nèi)分泌治療藥物，如確定當(dāng)前內(nèi)分泌耐藥，可聯(lián)合逆轉(zhuǎn)耐藥的靶向藥物或轉(zhuǎn)變?yōu)榛煼桨浮Ｓ绕涫钱?dāng)疾病進(jìn)展迅速，有出現(xiàn)內(nèi)臟危象可能時，應(yīng)選用起效快，腫瘤退縮作用明顯的化療。

目前HR+乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療選擇有兩種。①單藥方案：氟維司群，AI以及他莫昔芬等傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物。②聯(lián)合方案：包含CDK4/6抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物；依維莫司聯(lián)合傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物；對于PI3K通路突變患者可選PI3K抑制劑聯(lián)合傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療藥物。其中，CDK4/6抑制劑近年來得到了充分的研究。目前的數(shù)據(jù)顯示，無論是一線治療，還是二線治療，在傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合CDK4/6抑制劑均可帶來生存獲益。HR(+)的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療選擇見表1。

2 HER-2陽性乳腺癌的系統(tǒng)治療

HER-2陽性晚期乳腺癌的是一類獨特的疾病，治療上存在特異性靶點。隨著抗HER-2靶向藥物(如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物，以及小分子酪氨酸激酶抑制劑拉帕替尼、來那替尼、吡咯替尼以及DS-8201等藥物)的相繼問世，HER-2陽性晚期乳腺癌的療效及預(yù)后得到了極大改善。一線可選方案也越來越豐富(參見表1)。一項德國研究從HER-OS數(shù)據(jù)庫收集了2006—2010年的268例HER-2陽性晚期乳腺癌患者，這些患者都應(yīng)用曲妥珠單抗治療且持續(xù)2年以上無進(jìn)展，結(jié)果發(fā)現(xiàn)47.1%患者疾病持續(xù)緩解5年以上，中位無進(jìn)展時間為4.5年。同樣一項日本研究也收集了2001—2014年的124例曲妥珠單抗一線治療超過2年無進(jìn)展的HER-2陽性晚期乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)40.7%患者2年后疾病進(jìn)展，中位無進(jìn)展時間達(dá)到了11.2年；57例患者達(dá)到完全緩解，其中80%的患者生存超過10年。一項臨床研究結(jié)果顯示，對于HER-2陽性晚期乳腺癌，一線治療如果應(yīng)用曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+紫衫類藥物方案，8年的生存率可以達(dá)到37%。

有效的抗HER-2治療把HER-2陽性晚期乳腺癌由病情比較兇險的一種疾病變?yōu)榱寺约膊　τ贖ER-2陽性乳腺癌的系統(tǒng)治療已經(jīng)明確的事情是抗HER-2治療需要持續(xù)應(yīng)用。隨著抗HER-2藥物的不斷研發(fā)，目前對于晚期HER-2陽性乳腺癌患者來說，臨床面臨的實際問題是如何進(jìn)行二線治療的選擇。實際選擇中我們需要考慮該患者是否存在腦轉(zhuǎn)移，前線抗HER-2治療的獲益程度，病情進(jìn)展速度等情況。

另外一個實際問題就是治療效果理想的患者何時停用化療，何時停用抗HER-2治療。目前得到廣泛認(rèn)可的治療模式是：患者無論接受一線還是二線抗HER-2聯(lián)合化療治療，當(dāng)6～8周期有效治療后停用化療藥物，維持抗HER-2治療并根據(jù)激素受體狀態(tài)給予內(nèi)分泌治療。對于獲得完全緩解的患者曲妥珠單抗維持治療的時長目前尚缺少研究證據(jù)?；仡櫺匝芯匡@示，患者應(yīng)用曲妥珠單抗時間越久，生存獲益越長。但由于藥物的毒性及經(jīng)濟(jì)原因，無限制延長治療是不現(xiàn)實的。2016年HER-2陽性晚期乳腺癌共識指出，如患者獲得完全緩解，抗HER-2治療持續(xù)時間應(yīng)權(quán)衡治療毒性、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等情況，如持續(xù)數(shù)年完全緩解后，部分患者可考慮停用抗HER-2治療，疾病進(jìn)展后再次使用抗HER-2治療。HER-2陽性晚期乳腺癌抗HER-2治療方案選擇見表2。

3 三陰性晚期乳腺癌的系統(tǒng)治療

三陰性乳腺癌預(yù)后相對較差，缺乏雌激素受體和HER-2受體表達(dá)，不適合進(jìn)行內(nèi)分泌治療和抗HER-2靶向治療，化療仍是三陰性乳腺癌的主要治療手段。近年來，鉑類藥物在三陰性乳腺癌治療中的地位越來越高。由國內(nèi)學(xué)者牽頭的CBCSG006研究表明，吉西他濱聯(lián)合順鉑方案(GP)較吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案(GT)可顯著延長轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的生存期，無進(jìn)展生存期(PFS)由6.47個月延長到7.73個月。2016年SABCS上報告的一項Ⅱ期試驗(tnAcity研究)顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合鉑類或聯(lián)合吉西他濱，療效優(yōu)于鉑類聯(lián)合吉西他濱的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。在2014年圣安東尼奧乳腺癌研討會上，一項重要的隨機(jī)Ⅲ期TNT研究顯示，分別以卡鉑和多西他賽治療新復(fù)發(fā)三陰性乳腺癌，全部患者的分析結(jié)果顯示，兩種藥物的客觀有效率(ORR)或無進(jìn)展生存期(PFS)沒有顯著差異，但在BRCA突變患者中，卡鉑治療組的ORR和PFS大大改善，而且卡鉑治療毒性較小。盡管后續(xù)的研究未能證實BRCE1/2突變與鉑類藥物療效的關(guān)系，但仍然不能否認(rèn)鉑類藥物在三陰性乳腺癌中的價值，尤其是對于晚期乳腺癌，含鉑類藥物的化療方案有望成為轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的首選治療。見表3。

接受規(guī)范的一線化療后達(dá)到疾病控制的患者，通過延長藥物治療時間，控制腫瘤進(jìn)展，從而改善生活質(zhì)量，提高無病生存。晚期三陰性乳腺癌的維持治療尤為重要。中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會發(fā)布的《中國晚期乳腺癌維持治療專家共識》，對于化療的維持進(jìn)行了如下建議。①部分從一線聯(lián)合化療方案中獲益且耐受性好的患者，可考慮將聯(lián)合方案持續(xù)用到疾病進(jìn)展或根據(jù)患者耐受情況，適時更改劑量及用藥時長?？蛇x的聯(lián)合藥物有紫杉類、吉西他濱、卡培他濱、長春瑞濱等。 ②維持治療需要兼顧療效、安全性與經(jīng)濟(jì)因素。因此，在一線化療有效的前提下，選用一種適合長期使用、方便、安全又經(jīng)濟(jì)的藥物進(jìn)行維持治療是目前推薦的方案之一?？蛇x的藥物為卡培他濱。③對于難以耐受常規(guī)劑量化療維持的患者，可考慮節(jié)拍化療；適合節(jié)拍化療的藥物應(yīng)為高效、低毒且適用方便的口服制劑，推薦的有卡培他濱、長春瑞濱、環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤。

表1 HR(+)的絕經(jīng)后患者晚期內(nèi)分泌治療

表2 HER-2陽性晚期乳腺癌抗HER-2治療方案選擇

表3 晚期乳腺癌的化療方案選擇

總之，晚期乳腺癌的治療目的在于延長生存時間、提高生活質(zhì)量，治療過程中平衡治療獲益和毒性尤為重要。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)腫瘤的生物學(xué)特征個體化治療，充分評估治療的療效和耐受性，科學(xué)的選擇單藥和聯(lián)合化療。對于晚期乳腺癌，疾病的治愈并不是治療目的，最小的毒性獲取最大的生存獲益才是我們最終的目標(biāo)。