氮芳基取代靛紅的合成研究

卞子龍，孫文武，吳濱

(中南民族大學(xué) 藥學(xué)院,武漢 430074)

靛紅是一類非常重要的氮雜環(huán)化合物，廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物和染料中，具有抗驚厥、抗抑郁、抗炎、抗菌、抗病毒等生物活性[1,2]，同時(shí)也是寶貴的藥物合成中間體，有非常好的應(yīng)用前景[3-6].靛紅C-3位的酮羰基具有較高的反應(yīng)活性，常常作為反應(yīng)活性位點(diǎn)引入各種取代基團(tuán)，以期尋找具有藥用活性潛力的化合物[7-9]. 此外，用氮芳基取代的靛紅作為原料合成的吖啶類化合物作為熒光探針可以同時(shí)定量多個(gè)核酸[10].

雖然氮苯環(huán)取代的靛紅衍生物的報(bào)道已有很多，但是氮上大共軛體系的取代基團(tuán)的靛紅類化合物鮮有報(bào)道. 鑒于靛紅類衍生物在藥物、染料及作為合成中間體的重要應(yīng)用，本研究以靛紅，芳基硼酸化合物為原料，經(jīng)過Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)，合成了6個(gè)含有大體系的氮取代的靛紅衍生物(圖1).為進(jìn)一步開展這類靛紅衍生物的熒光特性和生物活性的研究提供了堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ).

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

1H NMR和13C NMR在 Bruker Avance III 600 核磁共振儀上測定，所用氘代試劑均為 Cambrige生產(chǎn)，TMS 作為內(nèi)標(biāo)，δ單位為 ppm，J單位為 Hz. 層析用硅膠為 300～400目以及制備薄層板(厚度 0.4～0.5 mm)均為煙臺(tái)江友公司生產(chǎn). 靛紅、芳基硼酸、醋酸銅、吡啶均購于伊諾凱公司.

1.2 實(shí)驗(yàn)操作

在圓底燒瓶中依次加入靛紅(1.0 equiv)，芳基硼酸(2.0 equiv)，Cu(OAc)2(2.0 equiv),吡啶(2.0 equiv),最后加入二氯甲烷，攪拌過夜. 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用硅藻土過濾，用乙酸乙酯和石油醚作為展開劑，柱層析分離得到產(chǎn)物.

圖1 Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)合成靛紅類化合物Fig.1 Synthesis of isatin compounds through the Ullmann coupling reaction

2 結(jié)果與討論

2.1 合成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)及收率

如圖2和表1所示，合成了含有萘、菲、芘、芴和二苯并噻吩等大共軛體系的氮芳基取代的靛紅衍生物，最高收率為63%.

圖2 Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)合成靛紅類化合物6Fig.2 Synthesis of isatin compounds 6 through the Ullmann coupling reaction

表1 靛紅類化合物的合成
Tab.1 Synthesis of isatin compounds

編號(hào)底物產(chǎn)物產(chǎn)率/%16323232543154646

為了提高收率，采用加熱，加入三乙胺，活化的分子篩的方法進(jìn)行研究.但一個(gè)有趣現(xiàn)象是，在升溫的情況下兩分子的靛紅會(huì)發(fā)生縮合反應(yīng). 反應(yīng)方程式如圖3.

圖3 兩分子靛紅的縮合反應(yīng)Fig.3 Condensation of two molecules of isatin

在表1編號(hào) 3的反應(yīng)中，用DCM做展開劑，緊挨著目標(biāo)化合物6c的下方出現(xiàn)了一個(gè)新點(diǎn)，經(jīng)核磁氫譜確定為化合物5c被氧化生成的菲-9,10-二酮8，這很可能是造成6c產(chǎn)率低的原因(圖4).

圖4 Ullmanna反應(yīng)中伴隨的副反應(yīng)Fig.4 Side reaction along with Ullmann reaction

2.2 化合物的表征

5,5A-dihydroindolo[2,1-b]quinazoline-6,12-dione(7):1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ8.64(d,J=8.1 Hz, 1H), 8.45(d,J=7.9 Hz, 1H), 8.04(d,J=8.0 Hz, 1H), 7.92(d,J=7.5 Hz, 1H), 7.86(t,J=7.7 Hz, 1H), 7.80(t,J=7.8 Hz, 1H), 7.68(t,J=7.6 Hz, 1H), 7.43(t,J=7.5 Hz, 1H).以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[11]報(bào)道一致.

Phenanthrene-9,10-dione(8):1H NMR(600 MHz, CDCl3)δ8.19(d,J=7.8 Hz, 2H), 8.02(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.72(t,J=7.7 Hz, 2H), 7.47(t,J=7.5 Hz, 2H). 以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[12]報(bào)道一致.

1-(4-(Naphthalen-1-yl)phenyl)Indoline-2,3-dione(6a):Yellow solid,mp 47～49C;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8.5 Hz,2H),7.91(d,J=8.2 Hz,1H),7.74(d,J=8.1 Hz,1H),7.69(d,J=8.3 Hz,2H),7.60(td,J=7.9 and 1.2 Hz,1H),7.58-7.51(m,4H),7.51-7.44(m,2H),7.22(t,J=7.5 Hz,1H),7.07(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ182.9,157.4,151.6,141.4,138.8,138.4,133.7,131.9,131.5,131.3,128.4,128.2,127.1,126.3,126.0,125.72 ,125.70,125.6,125.4,124.4,117.5,111.4; HRMS(ESI+) Calcd for C24H16NO2[M+H]+: 350.1181,Found 350.1174; IR(KBr) ν(cm-1):1738,1614,1466,1364,1180,752.

1-(Naphthalen-2-yl)Indoline-2,3-dione(6b):Yellow solid,mp 125～127C;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.6 Hz,1H),7.96- 7.86(m,3H),7.73(d,J=7.4 Hz,1H),7.63-7.53(m,3H),7.49(dd,J=8.6,2.0 Hz,1H),7.20(t,J=7.5 Hz,1H),6.95(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ182.9,157.5,151.7,138.4,133.5,132.9,130.13,130.05,128.0,127.9,127.1,127.0,125.6,125.0,124.4,123.3,117.5,111.3; HRMS(ESI+) Calcd for C18H12NO2[M+H]+: 274.0863.1181,Found 274.0864; IR(KBr) ν(cm-1): 1726,1605,1470,1182,754.

1-(Phenanthren-9-yl)Indoline-2,3-dione(6c): Yellow solid,mp 199～201C;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=8.3 Hz,1H),8.76(d,J=8.3 Hz,1H),7.93(d,J=7.8 Hz,1H),7.87(s,1H),7.82-7.72(m,4H),7.67(t,J=7.9 Hz,1H),7.60(t,J=8.0 Hz,1H),7.45(td,J=7.9 and 1.3 Hz,1H),7.19(td,J=7.5,0.9 Hz,1H),6.50(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ182.9,158.2,152.6,138.6,131.8,131.0,130.8,129.1,128.2,128.0,127.7,127.6,127.5,127.4,127.3,125.5,124.3,123.5,123.1,122.8,117.4,111.9; HRMS(ESI+) Calcd for C22H14NO2[M+H]+: 324.1025,Found 324.1025; IR(KBr) ν(cm-1): 1732,1604,1466,1364,1301,1179,758.

1-(4,5A1-dihydropyren-1-yl)Indoline-2,3-dione(6d):Yellow solid,mp 67～69C;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.34(d,J=8.0 Hz,1H),8.30(d,J=7.6 Hz,1H),8.26(d,J=7.5 Hz,1H),8.21(d,J=8.9 Hz,1H),8.14(d,J=9.1 Hz,1H),8.12(d,J=9.2 Hz,1H),8.09(t,J=7.6 Hz,1H),8.00(d,J=8.0 Hz,1H),7.91(d,J=9.1 Hz,1H),7.81(dd,J=7.6 and 0.8 Hz 1H),7.46(td,J=7.9 and 1.3 Hz,1H),7.21(t,J=7.5 Hz,1H),6.47(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ183.1,158.3,152.8,138.6,132.2,130.9,130.7,129.3,128.8,127.7,127.0,126.7,126.3,126.1,126.0,125.7,125.6,125.5,125.2,124.34,124.32,121.4,117.6,111.8; HRMS(ESI+) Calcd for C24H14NO2[M+H]+: 348.1025,Found 348.1018; IR(KBr) ν(cm-1): 1730,1605,1466,1294,1180,843,752.

1-(9,9′-Spirobi[fluoren]-4-yl)Indoline-2,3-dione(6f): Yellow solid,mp 243～245C;1H NMR(600 MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=8.1 Hz,1H),7.89(d,J=7.6 Hz,1H),7.82(d,J=7.5 Hz,2H),7.59(d,J=8.2 Hz,1H),7.46-7.34(m,5H),7.20-7.11(m,3H),7.07(t,J=7.6 Hz,1H),6.81-6.73(m,4H),6.58(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,CDCl3)δ182.7,157.1,151.4,150.6,149.1,147.7,142.3,141.7,140.4,138.24,138.22,131.9,128.5,128.00,127.98,127.96,125.9,125.4,124.2,124.1,123.9,121.3,121.2,120.3,120.1,117.3,111.1,65.9.HRMS(ESI+) Calcd for C33H19NO2Na[M+Na]+: 484.1313,Found 484.1307; IR(KBr) ν(cm-1):1744,1614,1468,1362,760,729.

1-(Dibenzo[b,d]thiophen-4-yl)indoline-2,3-dione(6e):Brown solid,mp 199～203C;1H NMR(600 MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J=7.9 Hz,1H),8.51-8.46(m,1H),8.08-8.00(m,1H),7.75(t,J=7.6 Hz,2H),7.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.61-7.54(m,3H),7.23(t,J=7.5 Hz,1H),6.61(d,J=8.0 Hz,1H);13C NMR(150 MHz,DMSO-d6)δ182.2,157.3,150.0,138.2,138.1,137.4,136.7,135.0,128.2,127.8,126.5,126.2,125.2,125.0,124.0,123.2,122.9,122.6,118.0,111.5; HRMS(ESI+) Calcd for C20H12NO2S[M+H]+: 330.0589,Found 330.0582; IR(KBr) ν(cm-1): 1738,1611,1464,1364,1300,1159,758.

3 結(jié)語

以靛紅、芳基硼酸為原料，經(jīng)過Ullmann反應(yīng)，在靛紅的氮上引入大共軛體系的基團(tuán)，成功合成了具有大體系的氮芳基取代的靛紅類化合物. 所合成的產(chǎn)物結(jié)構(gòu)通過核磁共振氫譜、碳譜、紅外光譜、高分辨質(zhì)譜進(jìn)行表征確認(rèn). 這些靛紅類化合物具有較大的-共軛體系，能極大增強(qiáng)化合物的發(fā)光能力，接下來需要進(jìn)一步研究和檢測這些化合物的光學(xué)性質(zhì)，計(jì)算出量子產(chǎn)率，考察它們的熒光性能，為深入研究靛紅類熒光探針打下堅(jiān)實(shí)的物質(zhì)基礎(chǔ).