代謝綜合征與惡性腫瘤相關(guān)性研究進(jìn)展

孫旭杰

【摘 要】?由于現(xiàn)代人的生活習(xí)慣、環(huán)境以及飲食習(xí)慣都發(fā)生很大了變化，肥胖、糖尿病、高血壓、高血脂等疾病的發(fā)生率也隨之不斷地增高。這些慢性病引起的代謝異常集合，即代謝綜合征（Mets）被認(rèn)為是誘發(fā)諸多疾病，尤其是惡性腫瘤的發(fā)生率高發(fā)的高危險因素，多種代謝性疾病已經(jīng)有著明確的證據(jù)與惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著直接關(guān)系，故Mets與惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)機(jī)制作為一種全球性問題受到廣泛關(guān)注。近年來，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究以及臨床流行病學(xué)調(diào)查對于Mets進(jìn)行深入研究發(fā)現(xiàn)Mets誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展的單個因素發(fā)生關(guān)聯(lián)。不斷地累加導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生率以及死亡率增加。其相關(guān)分子機(jī)制尚未完全闡明，但是認(rèn)為可能機(jī)制為長期的肥胖、高血糖、胰島素因子以及其他多種代謝物質(zhì)產(chǎn)生了多方面的多因素的協(xié)調(diào)作用。腫瘤與Mets之間的關(guān)系逐漸深入，對于臨床上對腫瘤進(jìn)行預(yù)防和治療的手段也將得到進(jìn)一步的發(fā)展。本文將從多年對Mets與惡性腫瘤的相關(guān)性的流行病學(xué)、發(fā)生發(fā)展機(jī)制等方面研究作一綜述。

【關(guān)鍵詞】? 代謝綜合征;惡性腫瘤;糖尿病;高血脂

【中圖分類號】R363.1????? 【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】B?? 【文章編號】1005-0019（2020）05-297-01

隨著生活環(huán)境的逐漸惡化，不健康的飲食結(jié)構(gòu)以及生活習(xí)慣的改變導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生率一直居高不下。我國也是腫瘤的高發(fā)地區(qū)，經(jīng)WHO發(fā)布的研究稱，全球新發(fā)的癌癥病例一半發(fā)生在亞洲，而中國占大部分，這與我國近年來快速發(fā)展，人們生活水平改善導(dǎo)致不良習(xí)慣普遍有著很大關(guān)系，特別是與代謝綜合征（Mets）相關(guān)的重大疾病顯著增加。尤其是在肝癌新發(fā)病例約占全球新發(fā)病例的一半。此外、全球已經(jīng)確診為新增的癌癥患者已經(jīng)超過1400萬例，其中流行率最高的三種癌癥（肺癌、乳腺癌、大腸癌）約占新生病例數(shù)的35%。相關(guān)研究分析20年后新發(fā)病例數(shù)可能會增到2200萬例 [1] 。雖然治療腫瘤的藥物也有了不小的進(jìn)步，但是癌癥患者的死亡率仍然不容小覷，肺癌、肝癌、胃癌這三種死亡率最高的癌癥已經(jīng)導(dǎo)致300萬以上的患者死亡。相關(guān)流行病學(xué)研究表明Mets可以誘發(fā)腦卒中、糖尿病、慢性腎臟病等疾病發(fā)生風(fēng)險成倍增加，其中Mets可以導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生風(fēng)險提高5倍以上。Mets是多種心血管疾病的代謝危險因素的集結(jié)合，包括肥胖、高血壓、血脂異常、糖尿病等。在患有Mets的Meta分析評估中發(fā)現(xiàn)其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在直接或者間接的關(guān)聯(lián)導(dǎo)致腫瘤的風(fēng)險以及患有腫瘤的Mets的患者死亡率較單純的腫瘤的患者死亡率普遍偏高。故本文就近年來有關(guān)Mets誘發(fā)腫瘤發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究作一綜述來提高對于腫瘤進(jìn)展的認(rèn)識，為腫瘤的治療以及預(yù)防提供幫助。

1.1 肥胖和惡性腫瘤 體質(zhì)指數(shù)（BMI）作為一種定量肥胖程度在醫(yī)學(xué)上已經(jīng)成為多種慢性疾病的風(fēng)險因素評估的一項參考值和指標(biāo) [2] 。計算BMI以及腰圍能夠有效觀察肥胖在增加腫瘤風(fēng)險的相關(guān)性影響。研究表明BMI以及腰圍的增加對乳腺癌、腎癌、前列腺癌等腫瘤疾病的風(fēng)險有著明顯提高。肥胖與腫瘤相關(guān)性的研究中，胰島素抵抗占其中重要一環(huán)。腹型肥胖是一種用腰圍來了解患者肥胖程度的方式。一般認(rèn)為男性腰圍大于102cm，女性大于88cm被認(rèn)為是腹性肥胖。而腹型肥胖與胰島素抵抗有著明顯的關(guān)聯(lián)，胰島素抵抗是胰島素本身能力下降或者是胰島素受體敏感性下降導(dǎo)致的血糖升高引起的高血糖的疾病，而機(jī)體往往會代償較多的胰島素，以至于出現(xiàn)高胰島素血癥，而胰島素的代謝產(chǎn)物胰島素樣生長因子IGF-1作為一種細(xì)胞因子對細(xì)胞的增殖起到了作用而影響了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

1.2 高血糖與惡性腫瘤 空腹高血糖的水平增高誘發(fā)出現(xiàn)胰腺癌以及肝癌的風(fēng)險率也明顯增高。高血糖狀態(tài)對細(xì)胞呼吸功能產(chǎn)生明顯影響，血糖不能進(jìn)入細(xì)胞利用導(dǎo)致細(xì)胞的無氧呼吸增強(qiáng) [3] 。而機(jī)體細(xì)胞在低氧緩解下容易對正常細(xì)胞產(chǎn)生不利影響，導(dǎo)致正常的細(xì)胞變異為惡性腫瘤細(xì)胞。高血糖還會導(dǎo)致機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)產(chǎn)生大量的自由基。自由基會損害細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡以及增加細(xì)胞突變的風(fēng)險，進(jìn)而誘發(fā)惡性腫瘤細(xì)胞的發(fā)生。高血糖促進(jìn)的高胰島素血癥又會導(dǎo)致IGF-1的含量明顯增加。這些因素共同促進(jìn)機(jī)體的細(xì)胞增殖以及凋亡機(jī)制失去平衡誘發(fā)腫瘤發(fā)生。

1.3 血脂異常和惡性腫瘤 脂質(zhì)代謝紊亂是導(dǎo)致冠脈粥樣硬化的關(guān)鍵一環(huán)，可以誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)冠心病導(dǎo)致嚴(yán)重危及生命。相關(guān)研究表示血脂水平的異常也會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展，讓惡性腫瘤的風(fēng)險大大提高。目前高血脂癥已被公認(rèn)為是動脈粥樣硬化和冠心病的關(guān)鍵風(fēng)險因素，膽固醇在血流中的積累可導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，是誘發(fā)冠心病的重要風(fēng)險因素之一。低密度脂蛋白膽固醇（LDL）是機(jī)體中運載脂質(zhì)的物質(zhì)，LDL的水平提高導(dǎo)致血液腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增加超過了15倍。LDL也會導(dǎo)致肺癌的發(fā)生率明顯增加。而高密度脂蛋白可以幫助脂質(zhì)在體中代謝，在HDL含量≤ 20mg/dl的人群中腫瘤的風(fēng)險大幅度增加。而高甘油三酯的水平在男性患者中與前列腺的發(fā)生率有責(zé)明顯關(guān)系。這些都說明了脂質(zhì)代謝會影響正常細(xì)胞的功能，

1.4 高血壓和腫瘤有關(guān)研究認(rèn)為高血壓不僅能夠增加惡性腫瘤的發(fā)生率，還能提高腫瘤患者的死亡率。雖然這種關(guān)聯(lián)性并沒有被完全闡明也沒有直接的報道證明其關(guān)聯(lián)。但是相關(guān)的研究認(rèn)為治一些抗高血壓藥物如使用鈣通道阻斷劑（CCB）以及利尿劑可能會導(dǎo)致腎癌的發(fā)生率增加。CCB是否阻止正常細(xì)胞凋亡而誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生還在研究中 [4] 。

2 代謝綜合征誘發(fā)惡性腫瘤的協(xié)同機(jī)制

以上介紹了Mets的各個組分對腫瘤發(fā)展都有所直接或者間接的關(guān)聯(lián)。大量的研究調(diào)查都表明這些組分在關(guān)于腫瘤的發(fā)生發(fā)展中可能有著相關(guān)機(jī)制，讓這些單因素累加或者協(xié)同共同促進(jìn)本病的發(fā)展。

2.1 胰島素抵抗 / 高胰島素血癥 /IGF-1 系統(tǒng) 胰島素抵抗被認(rèn)為是糖尿病發(fā)生發(fā)展的初始階段，而胰島素抵抗常常伴隨著高胰島素血癥以及IGF-1的增加。胰島素是人體中發(fā)揮諸多效應(yīng)的內(nèi)分泌激素，其促進(jìn)血糖進(jìn)入人體細(xì)胞來促進(jìn)細(xì)胞呼吸，為機(jī)體供能，同時刺激細(xì)胞增殖。胰島素也被認(rèn)為是癌細(xì)胞增殖的重要激素，胰島素以及IGF-1得到作用是通過各自的受體來接到的，而二者的受體是機(jī)體細(xì)胞組織中廣泛表達(dá)的。機(jī)體出現(xiàn)胰島素對于機(jī)體攝取利用血液中的葡萄糖的能力下降則會出現(xiàn)胰島素抵抗，進(jìn)一步導(dǎo)致高胰島素血癥。生長激素是人體的生長發(fā)育中起到關(guān)鍵作用的激素，機(jī)體在發(fā)育中缺乏會導(dǎo)致侏儒病的發(fā)生。但是生長因子的表達(dá)異?？赡軙龠M(jìn)癌基因的變異，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的發(fā)生。此外胰島素還可以激活生長激素受體來讓IGF-1過度表達(dá)。并且減少IGF結(jié)合蛋白的含量減少并提高IGF-1的生物利用率。機(jī)體中IGF在乳腺以及結(jié)腸癌中常常過度表達(dá)可以分別激活P21/ras/MAPk途徑來促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外還有PI-3K/AKT途徑來抑制凋亡。增殖/凋亡失衡導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生的可能性增加。IGF對機(jī)體增殖和凋亡的影響中主要是促進(jìn)VEGF的水平增高 [5] 。VGEF可以提高血管生成作用，導(dǎo)致結(jié)腸、子宮內(nèi)膜等癌癥的發(fā)生率增加。還有學(xué)者認(rèn)為，肥胖患者可以分泌大量脂肪細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子、脂聯(lián)素、VGEF、瘦素以及多種炎癥因子。這些腫瘤因子可以間接直接導(dǎo)致多種代謝性疾病的發(fā)生進(jìn)而誘發(fā)多種其它次代謝性疾病。

2.2 瘦素和脂聯(lián)素系統(tǒng) 瘦素這種由人體的肥胖基因編碼的抑制食欲和調(diào)節(jié)基礎(chǔ)代謝率來控制攝食，最終控制機(jī)體以免肥胖的一種激素。其受體分布于人體細(xì)胞與組織。對于肥胖的個體往往會出現(xiàn)瘦素抵抗，導(dǎo)致瘦素在人體中發(fā)揮不了控制體重的左右以及蓄積形成高瘦素血癥。相關(guān)研究表明，瘦素作為一種促進(jìn)細(xì)胞增殖的激素，可以通過，MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外其還可以上調(diào)VGEF、TGFβ-1等的表達(dá)量，導(dǎo)致血管生成 [6] 。

惡性腫瘤、MetS 隨著環(huán)境以及生活方式的改變已經(jīng)呈現(xiàn)了年輕化趨勢，而發(fā)病率、死亡率的態(tài)勢成為全球人類不可忽視的大問題。改變生活習(xí)慣，尋求一種健康的生活方式能夠有效減少MetS 的發(fā)病率以及減少惡性腫瘤的發(fā)生率。研究表明MetS 是長機(jī)體期處于高血糖、高血脂等代謝紊亂狀態(tài)，而這種狀態(tài)將會直接或者間接導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。脂肪組織已經(jīng)被認(rèn)為是一類活躍的內(nèi)分泌器官。多余的脂肪組織常常是誘發(fā)代謝紊亂的一大原因 [7] 。脂肪因子在控制食欲以及能量平衡、炎癥反應(yīng)、胰島素的敏感性、血管生成等諸多方面起到了非常重要的作用。其中Mets的作用機(jī)制非常復(fù)雜，各個因素都會互相作用。肥胖因素是這些反應(yīng)中的重要一環(huán)，其將各個因素累加導(dǎo)致腫瘤的風(fēng)險和死亡率等都有效增加。隨著對腫瘤與Mets的研究逐漸深入，越來越多的分子機(jī)制被發(fā)現(xiàn)對腫瘤的治療以及預(yù)防都提供了很大的幫助。Mets以及腫瘤的預(yù)防應(yīng)當(dāng)以減少危險因素和改變生活習(xí)慣作為主要的方式。對于腫瘤患者，不僅可以選擇合適的腫瘤靶向藥物，通過Mets藥物進(jìn)行輔助治療不僅可以幫助提高治療效果，還能提高患者的生活治療。對Mets對腫瘤的作用來獲得腫瘤的發(fā)生發(fā)展機(jī)制來尋找腫瘤新的、有效靶點，可以對腫瘤的治療以及預(yù)防提供更加有效的新途徑以及新方法。

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