長鏈非編碼RNA LSINCT5在乳腺癌的表達及其對細胞增殖和轉移的影響

梁寶珍，張利華，林思園，王恒雨，陳雪君

·論著·

長鏈非編碼RNA LSINCT5在乳腺癌的表達及其對細胞增殖和轉移的影響

梁寶珍，張利華，林思園，王恒雨，陳雪君

523320 廣東，東莞市第三人民醫(yī)院/南方醫(yī)科大學附屬東莞石龍人民醫(yī)院乳腺外科（梁寶珍、張利華、林思園、陳雪君）；510515 廣州，南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院普通外科（王恒雨）

探討長鏈非編碼 RNA LSINCT5（lncRNA LSINCT5）在乳腺癌組織的表達及其臨床意義，研究其對乳腺癌細胞增殖、遷移及侵襲功能的作用。

選取 80 例手術切除的乳腺癌組織及癌旁組織為研究對象，采用 qRT-PCR 檢測LSINCT5 的表達水平。收集和分析患者臨床病例資料與 LSINCT5 表達水平的相關性。將 LSINCT5-siRNA 分別轉染人乳腺癌MDA-MB-231 和 MCF-7 細胞系，qRT-PCR 檢測 LSINCT5 的細胞表達水平，鏡下觀察細胞形態(tài)，CCK8 法檢測細胞增殖情況，術實驗檢測腫瘤細胞周期變化，通過劃痕實驗及 Transwell 實驗分別檢測細胞遷移及侵襲功能的影響。

LSINCT5 的表達在乳腺癌組織及細胞系中明顯升高（< 0.01）。LSINCT5 表達水平與乳腺癌患者 TNM 分期、淋巴結轉移、PR 和 Ki-67 相關（< 0.01），而與年齡、病理類型、ER 和 Her2 無關（> 0.05）。下調(diào) LSINCT5 表達的 MDA-MB-231 和 MCF-7 細胞系的增殖能力明顯減弱，細胞周期受到抑制，且腫瘤細胞的遷移及侵襲數(shù)量顯著減少，差異均有統(tǒng)計學意義（< 0.05）。

LSINCT5 的表達與乳腺癌發(fā)生、進展密切相關，可能成為乳腺癌診斷的潛在生物學標志物。LSINCT5 促進乳腺癌細胞的增殖和轉移，可能為尋找乳腺癌新的治療靶點提供理論依據(jù)。

乳腺癌； LSINCT5； 增殖； 轉移

乳腺癌（breast cancer，BC）是最常見的女性惡性腫瘤之一，位列全球女性腫瘤發(fā)病率第一[1-2]。目前我國乳腺癌患者的死亡率與發(fā)病率呈逐年上升趨勢，以 30 ~ 59 歲女性為高發(fā)人群[3]。乳腺癌的發(fā)生及進展是一個多因素參與的復雜過程，其高度異質性導致患者的臨床表征、療效及預后呈現(xiàn)較大的個體差異[4-5]。因此，探討不同生物標志物在乳腺癌疾病進程中的臨床意義對識別其潛在的預判因子、診斷手段與治療靶點尤為重要。

不同腫瘤與同種腫瘤不同組織類型的 lncRNA 表達水平異常，可作為抑癌基因或癌基因直接或間接調(diào)控腫瘤相關的信號途徑[6]。研究報道，在肺癌、胃癌組織中LSINCT5 的表達水平明顯升高，并且調(diào)控腫瘤細胞的增殖、侵襲，與癌癥患者預后不良存在密切的聯(lián)系[7-8]。崔夢等[9]通過研究證實乳腺癌患者的血清 LSINCT5 表達水平較正常人明顯升高。目前，LSINCT5 在乳腺癌標本中的表達及其與臨床指標的關聯(lián)性尚不明確，LSINCT5 與乳腺癌細胞生物學行為的相關研究亦未見報道。本研究旨在從體外細胞水平探討 LSINCT5 對人乳腺癌細胞的增殖、轉移的影響，分析乳腺癌中 LSINCT5 的表達水平與患者臨床參數(shù)的相關性，為研究乳腺癌發(fā)病機制提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 樣本來源 80 例乳腺癌組織標本及癌旁組織選取于 2018 年 01 月 – 2019 年 01 月在本院進行手術治療的乳腺癌患者，平均年齡（46.70 ± 2.45）歲。樣本離體后立即在液氮中快速冷凍并儲存在 –80 ℃，所有組織標本同時制作用于實驗。納入標準：術前經(jīng)腫瘤標志物化驗、乳腺鉬靶和細胞學穿刺等檢查高度提示乳腺癌，且均經(jīng)手術病理確診為乳腺癌。排除標準：①術前已接受放、化療或腫瘤藥物治療；②患有其他惡性腫瘤或既往有其他腫瘤史；③自身免疫性疾病者；④合并嚴重器質性疾??；⑥臨床資料不完整者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準且所有患者均簽署知情同意書。

1.1.2 細胞系 人乳腺上皮細胞系 MCF-10A，人乳腺癌細胞系 MDA-MB-231、MCF-7、MDA-MB-435 和ZR-75-1均購自中國科學院上海生命科學研究院。

1.1.3 試劑和儀器 Lipofectamine3000 轉染試劑購自美國 Invitrogen 公司；胎牛血清購自美國 Hyclone 公司；CCK8 試劑盒購自日本Dojindo 公司；RNA 提取試劑盒購自日本 Takara 公司；ReverTra Ace qRT-PCR Master Mix 逆轉錄試劑盒、SYBR Green Realtime PCR Master Mix 擴增試劑盒購自日本 Toyobo 公司；PCR 引物和PI Staining Kit購自生工生物工程（上海）股份有限公司；LSINCT5-siRNA 和 siRNA-NC 購自上海吉凱生物技術有限公司；Transwell 板購自美國 Corning 公司；real-time Thermocycler 7500 PCR 儀購自美國 ABI 公司；酶標儀購自美國 BioTek Instruments 公司；光學顯微鏡購自日本 Olympus 公司。

1.2 方法

1.2.1 細胞系培養(yǎng)與轉染 適量細胞加入含 10% 胎牛血清和 1% 青霉素/鏈霉素的DMEM 培養(yǎng)基中，置于 37 ℃、5% CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細胞生長約 80% 后進行傳代、培養(yǎng)。取對數(shù)期細胞，參照 Lipofectamine3000 說明書轉染。設置 NC 組和 LSINCT5-siRNA 組，即分別轉染 siRNA-NC 或 LSINCT5-siRNA 的乳腺癌細胞系，置于 37 ℃、5% CO2中培養(yǎng) 48 h，隨后收集細胞進行后續(xù)實驗。

1.2.2 實時定量 PCR 檢測 LSINCT5 表達水平 提取標本總 RNA，取吸光度（260/280 nm）值在 1.7 ~ 2.0 的 RNA 樣本置–80 ℃保存，用于后續(xù)試驗。采用逆轉錄試劑盒將 RNA 樣本逆轉錄為 cDNA，置–80 ℃保存。根據(jù) GeneBank 中 LSINCT5 基因的序列號（NM 101234261），用 Primer Primer 5.0 軟件設計引物，并用 oligo7 以及 NCBI 在線工具 Primer-BLAST 比對后由生工生物工程（上海）股份有限公司合成。以 GADPH 作為內(nèi)參照，上游引物序列：5' CAATGACCCCTTCA TTGACC 3'，下游引物序列：5' TGGAAGATGGTG ATGGGATT 3'，退火溫度 60 ℃，產(chǎn)物片段大小為 129 bp。LSINCT5 上游引物序列：5' TTCGGCAAG CTCCTTTTCTA 3'，下游引物序列：5' GCCCAAG TCCCAAAAAGTTCT 3'，退火溫度 59 ℃，產(chǎn)物片段大小為 301 bp。PCR 反應總體系為 20 μl，包括 SYBR Green Realtime PCR Master Mix 10 μl，10 μmol/L 上、下游引物各 1 μl，cDNA 模板 2.5 μl，ddH2O 5.5 μl。循環(huán)參數(shù)：95 ℃ 60 s；95 ℃ 15 s，60 ℃ 34 s，72 ℃ 45 s，共 40 個循環(huán)，收集熒光信號后進行熔解曲線分析。結果以 2-ΔΔCt法表示。試驗重復 3 次。

1.2.3 流式細胞術檢測 細胞轉染后繼續(xù)培養(yǎng) 48 h，胰酶消化，離心、收集細胞，PBS 洗2 遍后使用 70% 乙醇重懸細胞。在 4 ℃下固定 24 h 后離心棄上清，PBS 洗 2 遍，加入 PI 染液 300 μl，避光孵育 1 h 后上機檢測。

1.2.4 CCK8 檢測細胞的增殖能力 取轉染后細胞懸浮于含 10% 牛血清的 RPMI1640 培養(yǎng)液中，調(diào)整細胞濃度為 1.0 × 105個/ml，分別接種到 96 孔培養(yǎng)板上，每組 3 個重復。培養(yǎng) 48 h 后光學顯微鏡下觀察細胞形態(tài)，繼續(xù)培育 24 h 后向各孔加入 20 μl CCK8 稀釋液，振蕩后繼續(xù)培養(yǎng) 1 h，用酶標儀在 490 nm 波長下測定吸光度。

1.2.5 劃痕實驗檢測細胞遷移能力 在 6 孔板背面間隔約 1 cm 劃直線，橫穿過孔。在各組空板中加入約 2 × 105個細胞，貼壁生長 24 h 后用 200 μl 移液槍頭垂直于 6 孔板背后的橫線劃痕。棄去培養(yǎng)液，PBS 洗滌 2 次后加入無血清培養(yǎng)基，置于培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，在 0、24 h 后拍照。

1.2.6 Transwell 檢測細胞侵襲能力 取轉染后細胞，調(diào)整細胞密度為 1.0 × 105個/ml 的細胞懸液。取 1 ml 細胞懸液加入含有無血清培養(yǎng)基的 Transwell 板上層。下層加入含 10% 胎牛血清的培養(yǎng)基。培養(yǎng) 24 h 后，將上層細胞去除，用 95% 乙醇固定和 0.05% 結晶紫的染料溶液染色 15 min，棉花拭子輕刮去除非移行細胞，光學顯微鏡下觀察、計數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 LSINCT5 在乳腺癌組織與細胞系中的表達顯著上調(diào)

為了研究 LSINCT5 在 BC 中的表達情況，通過 qRT-PCR 實驗檢測 80 例乳腺癌組織及癌旁組織的 LSINCT5 表達，結果提示乳腺癌組織中 LSINCT5 的表達量較癌旁組織顯著增加（< 0.01）（圖 1A）。進一步通過 qRT-PCR 實驗檢測 LSINCT5 在人乳腺上皮細胞系 MCF-10A，人乳腺癌細胞系 MDA-MB-231、MCF-7、MDA-MB-435 和 ZR-75-1 的表達，結果顯示 LSINCT5 在MDA-MB-231 和 MCF-7 細胞系中的表達明顯高于 MCF-10A 細胞系（< 0.01）（圖 1B），提示 LSINCT5 可能在乳腺癌的發(fā)展過程中發(fā)揮促進作用。為了探究 LSINCT5 在乳腺癌細胞系中的生物學功能，本研究選擇 MDA-MB-231 和 MCF-7 進一步實驗。通過轉染 LSINCT5-siRNA 到 MDA-MB-231 和 MCF-7 細胞系，qRT-PCR 證實轉染 LSINCT5-siRNA 后的乳腺癌細胞中 LSINCT5的表達顯著下降（圖1C）。

Figure 1 LSINCT5 is upregulated in human BC tissues and cells (A: The expression of LSINCT5 was measured by qRT-PCR assay; B: The levels of LSINCT5 were examined in human BC cell lines MDA-MB-231, MCF-7, MDA-MB-435, ZR-75-1 and human normal breast epithelial cell line MCF-10A by qRT-PCR assay; C: Transfection with LSINCT5-siRNA significantly decreased its level in MDA-MB-231 and MCF-7 by qRT-PCR assay;**< 0.01)

表 1 LSINCT5 的表達與臨床病理特征關系

2.2 LSINCT5 表達與患者臨床病理特征的關系

統(tǒng)計分析結果表明，LSINCT5 的表達量與乳腺癌患者的 TNM 分期、PR 表達、淋巴結轉移和 Ki-67 的相關性具有統(tǒng)計學意義（均 < 0.05），而與年齡、病理類型、ER 和 Her2 則無相關性（> 0.05），提示 LSINCT5 的表達可能影響乳腺癌的進展，詳見表 1。

Figure 2 Down-regulation of LSINCT5 reduces proliferation of BC cells and leads to cell cycle arrest (A: The morphology of BC cells was observed under high magnification microscope; B: Estimation of cell proliferation in MDA-MB-231 and MCF-7 cells transfected with NC or LSINCT5-siRNA by CCK8 assays; C: Cell cycle distribution of MDA-MB-231 and MCF-7 cells transfected with NC or LSINCT5-siRNA was detected by FACS;**< 0.01)

2.3 抑制 LSINCT5 降低乳腺癌細胞的增殖能力并引起周期阻滯

在顯微鏡下觀察轉染 LSINCT5-siRNA 的 MDA-MB-231 和 MCF-7 細胞系形態(tài)并拍照（圖 2A）。CCK8 檢測結果顯示，下調(diào) LSINCT5 表達后乳腺癌細胞的增殖數(shù)量明顯減少（圖 2B）。通過流式細胞術觀察抑制 LSINCT5 表達后 MCF-7 和 MDA-MB-231 的細胞周期變化。結果顯示，與NC 組相比，轉染 LSINCT5-siRNA 后，MCF-7 和 MDA-MB-231 的 G0/G1細胞數(shù)分別升高 29.59%、39.74%（< 0.01），S 期細胞數(shù)分別降低 21.43%、30.87%（< 0.05），G2/M 期細胞數(shù)分別減少 8.16%、8.87%（< 0.05），提示 LSINCT5 可能通過調(diào)控細胞周期促進乳腺癌細胞的增殖（圖 2C）。

Figure 3 Down-regulation of LSINCT5 inhibit the migration and invasion of BC cells (A: Estimation of cell migration in MDA-MB-231 and MCF-7 cells transfected with NC or LSINCT5-siRNA by scratch assays; B: Estimation of cell invasion in MDA-MB-231 and MCF-7 cells transfected with NC or LSINCT5-siRNA was detected by Transwell migration assays;*< 0.05,**< 0.01)

2.4 下調(diào) LSINCT5 表達抑制乳腺癌細胞的侵襲與遷移能力

通過劃痕實驗分析 NC 組、LSINCT5-siRNA 組細胞的遷移能力變化。結果發(fā)現(xiàn)，抑制 LSINCT5 表達后，乳腺癌細胞的遷移速度顯著降低（圖 3A）（< 0.01）。隨后 Transwell 實驗結果證實，降低 LSINCT5 表達后 MDA-MB-231 和 MCF-7 細胞的侵襲數(shù)量顯著降低（< 0.01）（圖 3B）。

3 討論

lncRNA 是一類長度大于 200 個核苷酸的非編碼長鏈 RNA[10-11]。研究報道 lncRNA 的表達紊亂普遍存在于腫瘤中，且其表達模式具有比蛋白編碼基因更出色的組織特異性[12-13]。許多研究表明，lncRNA 可以作為調(diào)控因子，參與調(diào)控乳腺癌的發(fā)生及進展，例如在乳腺癌組織中高表達的 lncRNA UCA1 能夠增加乳腺癌細胞的增殖能力，同時具有抑制細胞凋亡的作用[14]。lncRNA MIR210HG 被證實在乳腺癌中過表達，與患者預后相關，其能夠促進乳腺癌細胞的轉移[15]。

LSINCT5 長度為 2.6 kb，位于 5 號染色體（chr5: 2，765，705-2，768，351），是應激誘導長鏈非編碼轉錄本，位于細胞核內(nèi)。而目前關于 LSINCT5 在乳腺癌中的作用及可能機制研究尚未見報道，故研究其對乳腺癌細胞的生物學影響，將有助于乳腺癌發(fā)生、發(fā)展機制研究。本研究首先收集了 80 對乳腺癌患者術后的確診組織標本，實驗證實 LSINCT5 在乳腺癌組織中呈高表達，進一步實驗明確 LSINCT5 在乳腺癌細胞系中表達升高。隨后統(tǒng)計分析表明 LSINCT5 表達水平與 TNM 分期、是否淋巴結轉移、PR 和 Ki-67 存在一定相關性，提示其可能參與調(diào)控乳腺癌進程，并可能作為乳腺癌患者評估病情進展的指標和治療靶點。在體外細胞水平，本研究通過轉染 siRNA 抑制 MCF-7、MDA-MB-231 細胞中 LSINCT5 的表達，通過 CCK8 證實 LSINCT5 的表達抑制導致 MCF-7、MDA-MB-231 細胞的增殖能力出現(xiàn)明顯的抑制，進一步利用流式細胞術實驗數(shù)據(jù)顯示，降低 LSINCT5 的表達后，MCF-7 及 MDA-MB-231 細胞的 G0/G1期比例增多、S 期和 G2/M 細胞比例減少，證實下調(diào) LSINCT5 的表達使得乳腺癌細胞周期阻滯在 DNA 復制期之前。通過劃痕實驗和 Transwell 實驗進一步證實，下調(diào) LSINCT5 的表達均減弱了 MCF-7 和 MDA-MB-231 細胞的遷移和侵襲能力。LSINCT5 在細胞出現(xiàn)應激反應時表達明顯增強，故定義為壓力誘導長鏈非編碼 RNA[16]。應激反應普遍存在于腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，而壓力誘導相關 lncRNAs 和腫瘤發(fā)生高度相關。研究表明，LSINCT5 在腫瘤細胞中呈高表達，且與腫瘤浸潤深度、腫瘤分期等密切相關，如胃癌組織中 LSINCT5 的表達水平是 DFS 的獨立預后因素[17]，研究表明抑制 LSINCT5 在膀胱癌中的表達使得癌細胞的增殖和侵襲功能明顯減弱[18]。故 LSINCT5 作為壓力誘導長鏈非編碼 RNA，可能使乳腺癌細胞周期不受控制，從而促進腫瘤的發(fā)生和轉移。

綜上所述，本研究為乳腺癌的發(fā)病機制提供了新的理論認識。LSINCT5 在乳腺癌組織及細胞系中呈高表達，下調(diào) LSINCT5 的表達能夠減弱乳腺癌細胞增殖、遷移及侵襲能力，其可能是通過調(diào)控細胞周期而發(fā)揮作用，有可能成為乳腺癌的新治療靶點。

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Expression of lncRNA LSINCT5 in breast cancer and its effects on cell proliferation and metastasis

LIANG Bao-zhen, ZHANG Li-hua, LIN Si-yuan, WANG Heng-yu, CHEN Xue-jun

Department of Breast Surgery, Dongguan Third People’s Hospital/Affiliated Shilong People’s Hospital of Southern Medical University, Guangdong 523320, China (LIANG Bao-zhen, ZHANG Li-hua, LIN Si-yuan, CHEN Xue-jun); Department of General Surgery, Nanfang Hospital, Southern Medical University, Guangzhou 510515, China (WANG Heng-yu)

This study was aimed to investigate the expression and clinical significance of lncRNA LSINCT5 in breast cancer (BC), and its effect on the proliferation, migration and invasion of breast cancer cells.

80 cases of breast cancer tissues and adjacent normal tissues removed from BC patients after surgery were included in our study. The expression level of LSINCT5 was detected through qRT-PCR. The correlations between LSINCT5 expression and clinical collected pathological data in these cases were analyzed. LSINCT5-siRNA were respectively transfected into MDA-MB-231 and MCF-7 cell lines, while the expression level of LSINCT5 was detected through qRT-PCR. Cell morphology was observed under light microscope. Then CCK8 and flow cytometry assays were performed to detect proliferation and cell cycle of tumor cells, respectively. At last, we used wound scratch assay and Transwell migration assay to examine cell migration and invasion.

The expression of LSINCT5 was significantly increased in breast cancer tissues and cell lines (< 0.01) and its expression level was correlated with TNM staging, lymph node metastasis, PR, and Ki-67 in breast cancer patients (< 0.01), while it didn’t show any correlation with age, pathological type, ER, or Her2 (> 0.05). The proliferation ability of MDA-MB-231 and MCF-7 cell lines with down-regulated LSINCT5 expression was significantly decreased. The cell cycle was inhibited, and tumor cell migration and invasion was significantly reduced with statistically significant differences (< 0.05).

The expression level of LSINCT5 is closely related to the occurrence and progression of breast cancer, and LSINCT5 may be a potential biomarker in the diagnosis of BC. LSINCT5 promotes the proliferation and metastasis of breast cancer cells, suggesting that it may provide a theoretical basis for finding new therapeutic targets for breast cancer.

Breast cancer; LSINCT5; Proliferation; Metastasis

ZHANG Li-hua, Email: zlh3thh@163.com

張利華，Email：zlh3thh@163.com

10.3969/j.issn.1673-713X.2020.02.018

2019-10-08