小兒巨大腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤伴轉(zhuǎn)移：1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

楊 猛，林 濤，劉 星，陸 鵬，張德迎，劉 豐，溫 晟，吳盛德，石 艷，許俊杰，黃一天，倪園松，華 燚

1重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院兒外科，重慶 400014；2重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院泌尿外科；3重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院兒科研究所/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒童泌尿生殖發(fā)育與組織工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014

嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(PPGL)是一種罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，可以產(chǎn)生兒茶酚胺，起源于腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞或腎上腺外的神經(jīng)嵴細(xì)胞。僅約20%的腫瘤發(fā)生在腎上腺外的椎前交感神經(jīng)節(jié)和椎旁交感神經(jīng)節(jié)，主要位于胸腹和骨盆。少數(shù)PPGL是轉(zhuǎn)移性的，大約每年每百萬人口中就有一例。本文報(bào)道1例位于腹膜后的副神經(jīng)節(jié)瘤的患兒，同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)移，并且復(fù)習(xí)文獻(xiàn)結(jié)合實(shí)際經(jīng)驗(yàn)總結(jié)兒童副神經(jīng)節(jié)瘤的診療。具體報(bào)道如下：

1 病例資料

患兒，男，8歲7月，“發(fā)現(xiàn)腹部占位40 d余”入院，40 d余前，患兒無明顯誘因偶爾頭暈頭痛，偶有氣促，無心悸、多汗，無其它不適。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院檢查，住院期間發(fā)現(xiàn)血壓升高，最高達(dá)200/120 mmHg，予降壓藥對(duì)癥處理（具體不詳），效果不佳，并且CT發(fā)現(xiàn)腹膜后占位。后轉(zhuǎn)入華西第二醫(yī)院進(jìn)一步治療，未行特殊處理，直接轉(zhuǎn)入我院進(jìn)一步治療。病程中無進(jìn)行性消瘦，食欲欠佳，大小便正常。入院查體：體溫36.5 ℃，呼吸20次/min，心率120次/min，入院血壓140/96 mmHg，體質(zhì)量22.5 kg，精神欠佳，雙眼未見虹膜缺如，腹部稍膨隆，未捫及腹部明顯包塊，肝脾肋下未觸及，全腹無明顯壓痛反跳痛，肝腎區(qū)無叩擊痛。胸腹部CT平掃示：腰4至骶1椎體下緣腹膜后占位，惡性神經(jīng)源性腫瘤可能性大，右肺中葉胸膜下2枚結(jié)節(jié)影，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移灶。脊椎MRI平掃示：腰5左前緣骨質(zhì)破壞。腹部彩超：下腹部腹膜后腫塊大小約6.2 cm×4.3 cm×2.1 cm，緊貼椎體，部分緊貼髂血管、膀胱壁。腹部CTA：腹主動(dòng)脈、左髂總動(dòng)脈各見一小細(xì)分支進(jìn)入病變內(nèi)（圖1）。顱腦MRI未見明顯異常。尿香草扁桃體酸：37.25 ng/24 h↑，醛固酮/腎素：99↑，其余術(shù)前肝腎功、凝血象、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物檢查未見明顯異常。入院診斷：腹膜后腫瘤；腫瘤肺、骨轉(zhuǎn)移；高血壓。住院初最高血壓達(dá)180/140 mmHg，予美托洛爾、酚芐明對(duì)癥處理后，血壓維持在130/80 mmHg左右，為進(jìn)一步明確占位性質(zhì)，行腹腔鏡下腫瘤活檢術(shù)，術(shù)后血壓最高220/134 mmHg，ICU予硝普鈉、硝苯地平控制血壓，活檢病理：可見纖維組織中腫瘤細(xì)胞巢狀或散在分布，瘤細(xì)胞圓形或不規(guī)則形，染色質(zhì)細(xì)膩，部分異型，未見病理核分裂，巢團(tuán)可見較豐富血管，病理診斷神經(jīng)源性腫瘤，考慮副神經(jīng)節(jié)瘤；免疫組化：syn（+），Ki67（5-8%），CgA（+），CD99（2次）（+），F(xiàn)LI1（-），MyoD1（-），Myogonin（-），WT1（-），CD34（-），CK（-），TDT（-），S100支持細(xì)胞（+），INI1（+），EMA（-），PAX5（-），CD7（-），MPO（-）。討論后行腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤切除術(shù)，術(shù)中見：腫瘤位于腹主動(dòng)脈髂血管分叉與脊柱之間，與周圍組織及血管粘連緊密，謹(jǐn)慎操作，盡可能少觸碰瘤體將椎體外腫瘤切除并取出。術(shù)后病檢示：纖維組織中腫瘤細(xì)胞巢狀或索狀分布，瘤細(xì)胞類圓形，染色質(zhì)細(xì)，病理核分裂不明顯，病理診斷為副神經(jīng)節(jié)瘤，免疫組化：CgA（+），S100間質(zhì)細(xì)胞（+），Ki67約7%（圖2）。術(shù)后血壓平穩(wěn)，術(shù)后予以環(huán)磷酰胺+長春新堿+達(dá)卡巴嗪，共化療5次，化療前后均無明顯不適，無明顯化療禁忌癥。患者五次化療后復(fù)查胸腹CT：未見占位病變，肺部轉(zhuǎn)移灶、椎體浸潤灶未見增大。術(shù)后6月隨訪，未見腹膜后占位病變，肺部轉(zhuǎn)移灶、椎體浸潤灶無明顯變化，尿香草扁桃體酸、正常。

2 討論

副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤是神經(jīng)分泌性腫瘤，根據(jù)2017年WHO分類，位于腎上腺的稱嗜鉻細(xì)胞瘤，位于腎上腺外的稱副神經(jīng)節(jié)瘤，副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤每年10萬人次發(fā)病率約0.6例[1]。無分泌功能的副神經(jīng)節(jié)瘤主要位于顱底和頸部，交感神經(jīng)性副神經(jīng)節(jié)瘤具有分泌功能，主要位于腹部、盆腔水平[2]。副神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細(xì)胞瘤至今仍沒有明確的發(fā)病機(jī)制，但很大程度上受基因?qū)W影響，約有40%的患者存在易感基因突變[3]。

臨床表現(xiàn)：副神經(jīng)節(jié)瘤大約80%都是無分泌功能的，所以大部分臨床癥狀不典型甚至有些無癥狀腫瘤是體檢中無意發(fā)現(xiàn)[4]，復(fù)習(xí)文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)病特點(diǎn)：具有分泌功能的副神經(jīng)節(jié)瘤通常典型癥狀為頭痛、心悸、多汗，并且由于兒茶酚胺大量釋放，導(dǎo)致血壓升高，其次一些癥狀和體征為惡心、乏力、便秘、體質(zhì)量下降、暈厥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心肌梗死、心律失常、休克及多器官缺血，但有些病人可能沒有任何癥狀[5]。癥狀不典型的副神經(jīng)節(jié)瘤診斷需要敏銳和細(xì)心醫(yī)生們的初步判斷。有些患者臨床癥狀不典型可能會(huì)因?yàn)槟[瘤壓迫癥狀或者因其他目的行影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)包塊[6]。本報(bào)告中的患兒為具有分泌功能的副神經(jīng)節(jié)瘤，臨床中較為少見，患兒住院期間表現(xiàn)為持續(xù)頑固性高血壓，血壓波動(dòng)大，患兒血壓高時(shí)會(huì)自訴頭暈頭疼癥狀。

圖2 病理圖片F(xiàn)ig.2 Pathological image

診斷：對(duì)于具有兒茶酚胺分泌功能的副神經(jīng)節(jié)瘤，目前血漿甲氧基腎上腺素和甲氧基去甲腎上腺素的敏感度達(dá)到94%，特異度達(dá)到93%[7]，是敏感度特異度均較高的生化檢查，但我國多數(shù)醫(yī)院尚未開展，尿甲氧基腎上腺素敏感度91%，特異度93%[7]，尿香草扁桃體酸的特異度較高，為86%～99%，但敏感度較低[8]。我院無法行血漿甲氧基腎上腺素、甲氧基去甲腎上腺素及尿甲氧基腎上腺素檢查，只為本例患兒檢查尿香草扁桃體酸，檢查結(jié)果升高，這一結(jié)果提示了患兒腹膜后腫塊可能為嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤。有文獻(xiàn)指出，當(dāng)患者有典型的分泌兒茶酚胺腫瘤癥狀及相關(guān)生化檢查升高或發(fā)現(xiàn)腎上腺、腹膜后腫塊或相關(guān)易感基因突變時(shí)，影像學(xué)檢查則必不可少[9]，并且對(duì)于那些很少具有分泌功能的副神經(jīng)節(jié)瘤，無論他們的的生化結(jié)果如何，都應(yīng)該進(jìn)行影像學(xué)檢查[10]。CT和MRI都是診斷副神經(jīng)節(jié)瘤首先推薦的檢查方法[11]，間碘芐胍（MIBG）顯像、PET-CT也可對(duì)副神經(jīng)節(jié)瘤定位定性，在對(duì)多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤及轉(zhuǎn)移性副神經(jīng)節(jié)瘤的診斷上有重要意義，本例患兒偶有氣促癥狀，為明確腫瘤范圍，做胸腹CT平掃檢查，患兒腹部彩超和CT平掃提示腫瘤緊貼椎體，檢查脊椎MRI進(jìn)一步明確腫瘤與椎體的關(guān)系，患兒因瘤體巨大，我科在術(shù)前為患兒做腹部CTA來明確與周圍血管關(guān)系，這一檢查為手術(shù)成功切除腫瘤，減少術(shù)中出血有重要作用，我們根據(jù)患兒CT結(jié)果，再結(jié)合患兒尿香草扁桃體酸升高，考慮嗜鉻細(xì)胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤可能，我們無法判斷腫瘤是否來源于腎上腺，且患兒醛固酮/腎素升高，無法完全排除醛固酮瘤。所以為了明確腫瘤性質(zhì)，我科決定先做活檢明確腫瘤性質(zhì)，做了腹腔鏡下腫瘤活檢術(shù)，術(shù)后病理提示是副神經(jīng)節(jié)瘤。通常位于腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤存在SDHD、SDHA、SDHB基因突變[9]，所以對(duì)腹膜后副神經(jīng)節(jié)瘤可考慮進(jìn)行基因檢查。

圍手術(shù)期管理及治療：手術(shù)治療是治愈副神經(jīng)節(jié)瘤的主要方式，但是對(duì)于伴有轉(zhuǎn)移的副神經(jīng)節(jié)瘤，除非手術(shù)可以切除所有原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，否則就需要化療或放射治療來控制疾病。環(huán)磷酰胺、長春新堿及達(dá)卡巴嗪是標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，并且還有一些新型抗腫瘤藥物：替莫唑胺和沙利度胺[12]。有一項(xiàng)系統(tǒng)回顧及薈萃分析顯示，50名患者的部分和完全有效率為37%、4%，部分和完全生化反應(yīng)率為40%、14%[13]。（131）I-MIBG治療副神經(jīng)節(jié)瘤可能有效，一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)報(bào)告，I-MIBG對(duì)惡性神經(jīng)母細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤的總體緩解率為27%～75%[14]。本例患兒副神經(jīng)節(jié)瘤體積較大、伴椎體浸潤及肺轉(zhuǎn)移，惡性程度高我科選擇先行手術(shù)治療，后期用化療控制疾病發(fā)展。原因是：手術(shù)切除腫瘤是解決患兒患兒高血壓癥狀的唯一方式；患兒瘤體較大，稍有觸碰就可能有腫瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)。為了防止患兒圍手術(shù)期高血壓危象出現(xiàn)，我們術(shù)前予α受體阻滯劑（酚卞明）、β受體阻滯劑（美托洛爾）控制血壓，血壓控制較為滿意，有學(xué)者指出通常術(shù)前α受體阻滯劑至少使用7 d，且要配合高鹽飲食及增加液體入量[15]，該患兒在穿刺活檢明確診斷后，使用α受體阻滯劑、β受體阻滯劑控制血壓約14 d后進(jìn)行手術(shù)，術(shù)中血壓控制在140/90 mmHg以下，隨訪至今未出現(xiàn)高血壓、低血壓及其他并發(fā)癥。有學(xué)者曾進(jìn)行前瞻性研究，觀察術(shù)前行α受體阻滯劑組和術(shù)前不行α受體阻滯劑組，兩組術(shù)中最高收縮壓、高血壓發(fā)作、主要并發(fā)癥并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[16]。雖然術(shù)前不用α受體阻滯劑的方式暫未得到一致同意，但也為未來分泌性嗜鉻細(xì)胞瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤患者減少住院時(shí)間、盡早手術(shù)治療提供了新的方向?；純毫鲶w大小約6 cm×4 cm×2 cm，并且腫瘤血供豐富，腹腔鏡方式可能造成不能充分止血或出現(xiàn)其他意外，我科認(rèn)為開腹手術(shù)是最佳手術(shù)方式，術(shù)中謹(jǐn)慎分離腫瘤，保證包膜完整，控制血壓穩(wěn)定，最后將椎體浸潤外的瘤體取出。嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤常見的轉(zhuǎn)移部位為淋巴結(jié)、肝臟、骨骼、肺部[17]。本例患者存在椎體浸潤（無脊髓浸潤）及肺部轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除原發(fā)灶后，患兒未訴有轉(zhuǎn)移部位的相關(guān)癥狀，胸心外科考慮肺部轉(zhuǎn)移灶較小，通過肉眼手術(shù)無法完全切除轉(zhuǎn)移灶，同時(shí)，骨科認(rèn)為椎體浸潤灶手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)大，暫時(shí)不予手術(shù)治療?；純盒g(shù)后共行5次化學(xué)治療，最后一次化療后1、3、6月隨訪，患兒血壓在正常范圍內(nèi)，CT檢查未發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶、椎體浸潤灶有進(jìn)一步增大，尿香草扁桃體酸正常。有文獻(xiàn)報(bào)道惡性副神經(jīng)節(jié)瘤五年生存率為85%[18]，但副神經(jīng)節(jié)瘤存在復(fù)發(fā)性，并且該患兒存在肺部轉(zhuǎn)移灶及椎體浸潤，應(yīng)長期隨訪。另外，本例患兒暫未做基因篩查，考慮下次定期復(fù)查時(shí)，行基因篩查，從而更好地管理、監(jiān)測(cè)該患兒的術(shù)后情況。

本例小兒伴有椎體浸潤及肺轉(zhuǎn)移的巨大副神經(jīng)節(jié)瘤，手術(shù)難度大，對(duì)術(shù)者、麻醉醫(yī)師的要求高，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤與周圍組織及血管粘連緊密，位于腹主動(dòng)脈髂血管分叉與脊柱之間，先謹(jǐn)慎將腫瘤與后腹膜鈍性分離，結(jié)扎腫瘤周圍小血管，將腫瘤與周圍組織分離后，保護(hù)好腹主動(dòng)脈及髂血管，將椎體外腫瘤取出后，充分止血，術(shù)中出血500 mL。我們總結(jié)的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)：（1）曾有學(xué)者報(bào)道術(shù)中腫瘤破裂可能會(huì)造成腫瘤轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)[19]，所以保證瘤體包膜完整是關(guān)鍵步驟，我們?yōu)榱吮ＷC包膜完整，盡量不留下殘余腫瘤組織，選擇開腹切除腫瘤；（2）本例患兒瘤體與腹主動(dòng)脈、髂動(dòng)脈粘連，沿瘤體包膜鈍性分離血管與腫瘤時(shí)，先分離相對(duì)疏松的組織，最后分離粘連緊密的位置，不能暴力分離，保護(hù)大血管及腫瘤包膜完整；（3）本例患兒術(shù)中血壓控制在150/100 mmHg以下，術(shù)中血壓控制需要麻醉醫(yī)生的嚴(yán)密觀察、及時(shí)處理，并且需要術(shù)者減少對(duì)腫瘤的擠壓觸碰。

由于副神經(jīng)節(jié)瘤是一種神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，內(nèi)分泌醫(yī)生們的隨訪建議也尤為重要。根據(jù)內(nèi)分泌學(xué)者們的建議：對(duì)所有的嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤都要做基因檢查；每年隨訪血漿或尿液甲氧基腎上腺素；有轉(zhuǎn)移病灶、年齡小、有遺傳性、腫瘤大的患者，應(yīng)終身隨訪[20]。短期隨訪來看，6月隨訪，浸潤灶及轉(zhuǎn)移灶均無明顯變化，但長期效果仍有待進(jìn)一步隨訪觀察。

隨著對(duì)嗜鉻細(xì)胞瘤及副神經(jīng)節(jié)瘤的基因組的研究越來越多。對(duì)患者基因?qū)W的檢查在未來是有非常必要的。同時(shí)，應(yīng)用基因檢測(cè)來精準(zhǔn)幫助患者改善預(yù)后是未來的研究前景[21]。