帕金森病伴很可能快速眼動(dòng)相睡眠行為障礙患者的臨床影像特征及影響因素

李 偉，肖衛(wèi)民，符小麗，盧志豪，鐘伙花，陳仰昆

東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523000

隨著人們對(duì)帕金森病（PD）研究的不斷深入，與PD相關(guān)的一系列非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸被重視，其中睡眠障礙是PD患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一[1]?？焖傺蹌?dòng)睡眠行為障礙（RBD）特征為REM睡眠過(guò)程中肌肉失弛緩（癱瘓），患者經(jīng)常會(huì)經(jīng)歷暴力的做夢(mèng)行為，導(dǎo)致睡眠紊亂，并可能對(duì)自己和他們的床伴造成傷害[2]。據(jù)現(xiàn)有報(bào)道，RBD與帕金森病[3-4]、路易體癡呆[5]、多系統(tǒng)萎縮[6]等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。盡管RBD在一般人群中的患病率估計(jì)為0.5%，但在PD患者中35%～60%的人出現(xiàn)RBD[7-8]。

近來(lái)研究表明，有RBD的PD患者可能比無(wú)RBD的PD患者更具有某些特殊的臨床特征，如更糟糕的決策、認(rèn)知障礙、跌倒和僵硬，更容易發(fā)生直立性低血壓和視覺(jué)幻覺(jué)等[9-13]。數(shù)據(jù)顯示，即使在疾病的早期，有RBD的PD患者也顯示出比沒(méi)有RBD的PD患者出現(xiàn)更多認(rèn)知域的損害[14-15]。據(jù)報(bào)道，特發(fā)性RBD（也稱(chēng)之為孤立性RBD）患者的腦干、基底節(jié)、皮質(zhì)下和皮質(zhì)區(qū)等腦區(qū)均有不同程度的改變[16-19]，如額葉、左右小腦前葉、腦橋和左側(cè)海馬旁回的被蓋部分的灰質(zhì)體積減少等。但目前暫未有PD伴RBD的影像學(xué)研究的報(bào)道。鑒于RBD在PD中很常見(jiàn)，目前臨床上對(duì)此認(rèn)識(shí)仍不足，本研究采用一系列綜合的臨床評(píng)定，對(duì)P-RBD的PD患者的臨床影像特征及其影響因素進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究為一項(xiàng)前瞻性研究的回顧性分析。研究納入2015年1月1日～2018年7月31日在東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科帕金森專(zhuān)病門(mén)診及住院的PD患者共99例。采用香港版快速眼動(dòng)睡眠行為障礙問(wèn)卷（RBDQHK）量表評(píng)分[23]，將P-RBD定義為RBDQ-HK評(píng)分≥18分，NP-RBD定義為RBDQ-HK評(píng)分＜18分。將99例PD患者分為P-RBD組（n=33）和NP-RBD組（n=66）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～85歲；PD的診斷符合英國(guó)帕金森病協(xié)會(huì)診斷標(biāo)準(zhǔn)；臨床資料及評(píng)定結(jié)果完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管病、腦炎、外傷、藥物所致的帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；正在服用鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)等影響睡眠的藥物的患者；惡性腫瘤、癲癇、藥物或酒精依賴(lài)，以及嚴(yán)重心、肝、肺疾病影響睡眠者或從事倒班工作者；不能配合量表評(píng)估及檢查者。本研究已獲得東莞市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者或家屬簽署知情同意書(shū)。

1.2 臨床資料及量表評(píng)定

1.2.1 臨床資料的收集 收集PD患者的年齡、性別、既往史、家族史、用藥情況、病程及運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等信息。

1.2.2 功能評(píng)估 由有經(jīng)驗(yàn)的經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)化培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科醫(yī)生分別對(duì)納入的患者進(jìn)行功能評(píng)估。其中，PD的專(zhuān)病評(píng)定采用統(tǒng)一帕金森病綜合評(píng)分量表（UPDRS）評(píng)分。其中UPDRS II是評(píng)定日常生活活動(dòng)，UPDRS III評(píng)定運(yùn)動(dòng)功能，UPDRS IV是用于評(píng)定并發(fā)癥的治療，Schwab和英格蘭日常生活活動(dòng)量表（UPDRS VI）評(píng)定日常生活活動(dòng)受損的嚴(yán)重程度。PD的分級(jí)采用Hoehn-Yahr分級(jí)。總體認(rèn)知功能的評(píng)定采用中文版簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）。使用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）分別評(píng)價(jià)患者的抑郁及焦慮癥狀的嚴(yán)重程度。

1.2.3 顱腦核磁共振成像評(píng)估 由有經(jīng)驗(yàn)的經(jīng)過(guò)專(zhuān)業(yè)化培訓(xùn)的且對(duì)納入的患者的一般資料不知情（盲法評(píng)估）的神經(jīng)內(nèi)科專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行核磁共振成像評(píng)估。其中，腦白質(zhì)病變采用Fazekas四點(diǎn)量表[20]（0～3分）對(duì)深白質(zhì)高信號(hào)和室周高信號(hào)進(jìn)行評(píng)分（0分為無(wú)腦白質(zhì)病變，1～8分為有腦白質(zhì)病變）。全腦萎縮采用室腦比[21]（VBR）進(jìn)行評(píng)估（無(wú)全腦萎縮VBR＜0.19，有全腦萎縮VBR≥0.19）。采用皮質(zhì)視覺(jué)等級(jí)評(píng)分量表[22]（CSA）依次對(duì)額葉、顳葉、頂葉萎縮程度評(píng)分（0分無(wú)腦葉萎縮，1～3分有腦葉萎縮）。Fazekas量表評(píng)分成像示意圖舉例（圖1）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)：非正態(tài)分布計(jì)數(shù)資料采用Mann-Whitney檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用r檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；采用多因素logistic回歸來(lái)分析PD患者出現(xiàn)P-RBD的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床變量的比較

圖1 Fazekas量表評(píng)分0、1、2、3舉例Fig.1 Examples of Fazekas scale ratings 0,1,2,3

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的99例PD患者中，P-RBD組有33例（33.3%），NP-RBD組66例（66.7%），兩組在年齡、高血壓病、H-Y分期、UPDRSII、UPDRSIII、UPDRSVI、MMSE、HAMA、HAMD、抗帕金森病藥物治療以及左旋多巴使用劑量等方面，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。相比NP-RBD組，P-RBD組的平均起病年齡較早、男性比例較高、病程較長(zhǎng)、抗抑郁藥使用率低、開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象較多、治療的并發(fā)癥較多（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組患者的顱腦核磁共振變量的比較

兩組在腦白質(zhì)病變、全腦萎縮、額葉萎縮、頂葉萎縮及顳葉萎縮程度上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2、圖2）。

2.3 PD患者伴P-RBD的影響因素的Logistic回歸分析

選擇兩組單因素比較中P＜0.05的變量納入多因素Logistic回歸，包括性別、起病年齡、使用抗抑郁藥、病程及開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象。Logistic回歸結(jié)果顯示，男性、起病年齡及使用抗抑郁藥是P-RBD的顯著相關(guān)因素（P＜0.05，表3）。

3 討論

RBD是目前已知最突出的以突觸核蛋白為特征的神經(jīng)退行性的前驅(qū)癥狀，約80%的經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖證實(shí)的RBD會(huì)發(fā)展為帕金森病、路易體癡呆或多系統(tǒng)萎縮，其中絕對(duì)部分最后發(fā)展為帕金森病[24-26]。盡管RBD的最終診斷需要多導(dǎo)睡眠圖，但考慮到費(fèi)用和專(zhuān)業(yè)人士數(shù)量有限等，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些問(wèn)卷來(lái)篩選RBD。其中RBDQ-HK是患者自評(píng)問(wèn)卷篩查量表[23]，其診斷RBD特異性為86.9%，敏感性為82.2%，涵蓋了較全的RBD癥狀，綜合考慮了RBD癥狀出現(xiàn)的頻率、嚴(yán)重程度，總分跨度大（0～100分），理論上可更準(zhǔn)確的反映疾病的嚴(yán)重程度，并可更好地對(duì)RBD進(jìn)行定量分析，在前瞻性研究中意義更重大。

本研究結(jié)果顯示，P-RBD發(fā)生率為33.3%，較既往的研究稍偏低[8]，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。有或沒(méi)有P-RBD的PD患者年齡相似，但有P-RBD的患者中男性患者的比例更高，與之前的研究一致[3, 27-29]，且在普遍人群中，男性發(fā)生RBD的風(fēng)險(xiǎn)也比女性高。一種可能的解釋是已知的PD具有輕微的男性?xún)?yōu)勢(shì)。再者，在RBD患者中，男性在夢(mèng)中經(jīng)歷恐懼和憤怒，并有暴力的夜間行為，而女性在夢(mèng)中經(jīng)歷的主要是恐懼和不積極的行為[30]。女性這種非襲擊性夜間行為可能較少受到醫(yī)生關(guān)注，這也可能導(dǎo)致對(duì)女性RBD發(fā)生率的低估。

表1 兩組帕金森病患者臨床特征的比較Tab.1 Comparison of clinical features of two groups of Parkinson's disease patients

表2 兩組帕金森病患者顱腦核磁共振的比較[n（%）]Tab.2 Comparison of brain MRI in two groups of patients with Parkinson's disease

圖2 不同程度額、顳及頂葉萎縮的病例分析Fig.2 Case analysis of different degrees of frontal, temporal and parietal atrophy

在本研究中，PD患者發(fā)生P-RBD與病程及起病年齡有關(guān)，與先前的研究結(jié)果較一致[31-32]。病程長(zhǎng)及起病年齡早的PD患者更容易伴發(fā)P-RBD，可能與突觸核蛋白沉積導(dǎo)致更廣泛的多巴胺能神經(jīng)元損傷有關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)伴P-RBD的PD患者更容易出現(xiàn)開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象及較多接受運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療。最近一項(xiàng)基于多導(dǎo)睡眠圖的對(duì)457例PD睡眠障礙患者的研究發(fā)現(xiàn)，在REM睡眠和REM睡眠中有運(yùn)動(dòng)的患者（但不一定有RBD病史）有更多的跌倒、運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥[31，33]?；坠?jié)區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)靜息狀態(tài)功能性磁共振成像功能障礙是早期帕金森病的特征。有研究[34]通過(guò)探討靜息狀態(tài)功能磁共振成像對(duì)快速眼動(dòng)睡眠行為障礙患者基底節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的影響，并將這些數(shù)據(jù)與一組健康對(duì)照組和一組早期帕金森病患者進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)RBD和PD患者基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)功能障礙基本相似，提示RBD的發(fā)生與顱內(nèi)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接功能障礙有關(guān)，而并非與顱內(nèi)某特定的局部功能障礙有關(guān)。而本研究也并未發(fā)現(xiàn)帕金森病伴PRBD的發(fā)生與腦萎縮或腦白質(zhì)病變相關(guān)。

表3 帕金森病患者P-RBD的相關(guān)影響因素Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of P-RBD related factors of patients with parkinson's disease

帕金森病常合并有焦慮與抑郁。本研究表明，PRBD的PD患者比沒(méi)有RBD的患者，在抑郁與焦慮程度上并沒(méi)有顯著差異，但在抗抑郁藥物使用上可能存在差異，且使用抗抑郁藥與P-RBD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低密切相關(guān)，但以往有研究稱(chēng)使用抗抑郁藥物可加重或誘發(fā)RBD的發(fā)生[35-39]。這一結(jié)果與既往的研究結(jié)果不一致的原因可能是本研究樣本量偏小，且在Logistic回歸分析方程中，95%CI很寬（0.077-0.964），也不排除是一個(gè)偶然事件的可能。因此，抗抑郁藥使用是否可明確降低PD患者RBD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)以及相應(yīng)的病理機(jī)制，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

此外，本研究仍存在一些不足。首先，本研究的樣本量偏小，可能會(huì)直接影響到分析的準(zhǔn)確性；其次，本研究中缺乏其他的非運(yùn)動(dòng)癥狀的分析，如精神癥狀（如視幻覺(jué)等）、體位性低血壓、便秘、泌汗異常、嗅覺(jué)障礙等；另外，本研究采用的是RBDQ-HK量表進(jìn)行RBD診斷，缺乏多導(dǎo)睡眠圖診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。因此，在以后的研究設(shè)計(jì)中，需擴(kuò)大樣本量，使用國(guó)際統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)以減少異質(zhì)性和提高統(tǒng)計(jì)分析的準(zhǔn)確性。

綜上所述，伴與不伴P-RBD的PD患者之間存在臨床差異，伴P-RBD的PD患者傾向?yàn)槟行?、起病年齡更小、PD病程長(zhǎng)、更易出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥如開(kāi)-關(guān)現(xiàn)象和接受運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療，有趣的是在本研究中發(fā)現(xiàn)減少抗抑郁藥物的使用可降低PD患者伴發(fā)PRBD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床上應(yīng)重視伴發(fā)RBD的PD患者，盡早識(shí)別并對(duì)其影響因素進(jìn)行干預(yù)，以延緩疾病進(jìn)展、改善患者的生活質(zhì)量和減輕家庭及社會(huì)的負(fù)擔(dān)。