18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)合CA125及HE4在上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值

西爾艾力·吾門爾，趙艷萍

新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床學(xué)院核醫(yī)學(xué)科，新疆 烏魯木齊 830001

上皮性卵巢癌（EOC）是卵巢癌最常見的組織學(xué)類型，發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤第3位、死亡率占首位、5年生存率不足30%[1-2]。目前，理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（OPCS）聯(lián)合鉑類加紫杉醇化學(xué)治療一定程度上改善了上皮性卵巢癌患者的預(yù)后，但預(yù)后仍然較差，復(fù)發(fā)率達(dá)到50%～75%，約50%患者首次行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及化學(xué)治療后16月內(nèi)復(fù)發(fā)[3]。目前，CA125常用于監(jiān)測(cè)上皮性卵巢癌患者化療療效、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的反應(yīng)，但研究表明，CA125單獨(dú)檢測(cè)的靈敏度較低，因此多種腫瘤標(biāo)志物進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)成了一種新的趨勢(shì)[4-5]。HE4雖然被稱為附睪特異性蛋白，但生殖道、呼吸道、卵巢癌等組織上均有表達(dá)，特別是在上皮性卵巢癌患者血清中被擴(kuò)增[6-7]，故CA125聯(lián)合HE4檢查在上皮性卵巢癌上的應(yīng)用倍受關(guān)注。18FFDG PET/CT顯像從分子水平上進(jìn)行探測(cè)，在評(píng)估卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移方面優(yōu)于其它影像學(xué)方法，但PET/CT存在空間分辨率低，對(duì)長徑＜5 mm病灶不易檢出等不足[8]。目前，國內(nèi)外對(duì)18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)合CA125來評(píng)估卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的研究較多，但18F-FDG PET/CT+CA125+HE4聯(lián)合評(píng)價(jià)卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的報(bào)道較少，特別是18F-FDG PET/CT+CA125臨界值+HE4臨界值綜合評(píng)價(jià)卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移及早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移病灶報(bào)道更少。因此，為了達(dá)到“1+1＞2”的目的，本研究探討18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)合CA125及HE4在上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中的診斷價(jià)值，為臨床提供有價(jià)值的影像學(xué)信息。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年7月～2019年9月在我院核醫(yī)學(xué)科接受18F-FDG PET/CT顯像的上皮性卵巢癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：在本院接受卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)并病理明確證實(shí)為上皮性卵巢癌患者；術(shù)后行周期化療后達(dá)到完全緩解（CR）的患者；達(dá)到CR后在我院定期隨訪中臨床懷疑復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者；臨床、病理、影像學(xué)資料完整者；隨訪中行18F-FDG PET/CT顯像檢查，同期（不超過7 d）腫瘤標(biāo)志物（包括包括CA125、HE4）監(jiān)測(cè)完整的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理學(xué)明確證實(shí)為其他類型卵巢癌患者；未在本院行卵巢腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及化療的患者；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)殘留腫瘤病灶＞1 cm的患者；周期化療后未達(dá)CR的患者；臨床、病理、影像學(xué)資料不全者；18F-FDG PET/CT顯像與血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)間超過7 d者；不愿接受調(diào)查者。共收集到符合標(biāo)準(zhǔn)的患者65例，患者年齡24～65歲（52.58±8.65歲），發(fā)病前絕經(jīng)者36例（55.38%），未絕經(jīng)者29例（44.62%）。病理類型為：漿液性癌45例（83.08%），粘液性癌2例（3.08%），子宮內(nèi)膜樣癌4例（6.15%），透明細(xì)胞癌5例（7.69%）。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟初診分期：I期10例（15.38%），II期5例（7.69%），III期44例（67.69%），Ⅳ期6例（9.23%）。本研究已取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，告知患者及家屬并簽署知情同意書。

1.2 18F-FDG PET/CT 顯像及診斷標(biāo)準(zhǔn)

18F-FDG由回旋加速器和化學(xué)合成系統(tǒng)自動(dòng)合成，放化純度＞95%。PET/CT掃描使用PHILIPS ingenuity TF PET/CT掃描儀。檢查前患者禁食大于6 h。常規(guī)檢查血糖濃度，血糖濃度＜11.0 mmol/L。安靜、避光、平臥60 min后注射示蹤劑，示蹤劑劑量為0.1 mCi/kg體質(zhì)量（4.0～8.1 mCi）。靜脈注射示蹤劑后1 h進(jìn)行采集，采集時(shí)間為25～30 min，圖像采集方式為三維模式，先采集CT圖像，后采集PET圖像，經(jīng)計(jì)算機(jī)重建全身橫斷、冠狀及矢狀斷層圖像。

所有PET、CT及PET/CT融化圖像進(jìn)行對(duì)比分析。由本院2名經(jīng)驗(yàn)豐富核醫(yī)學(xué)醫(yī)師進(jìn)行獨(dú)立閱片，閱片內(nèi)容包括病灶所在位置、形態(tài)、大小、與周圍組織之間的關(guān)系。當(dāng)目測(cè)病灶18F-FDG攝取程度高于周圍組織則以為可疑病灶，可疑病灶勾畫感興趣區(qū)并測(cè)量最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）。

1.3 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)及診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者行血清CA125及HE4檢測(cè)。檢測(cè)需在清晨空腹，采集外周靜脈血，常溫下靜置20 min后在離心機(jī)中以3 000 r/min離心10 min，取上清液進(jìn)行測(cè)定。檢測(cè)技術(shù)采用化學(xué)發(fā)光法微粒免疫檢測(cè)法，儀器選擇羅氏電化學(xué)發(fā)光雅培i2000全自動(dòng)免疫分析儀。18F-FDG PET/CT顯像與血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)時(shí)間不超過7 d。

血清CA125值＜35 U/mL為陰性，≥35 U/mL為陽性。血清HE4值絕經(jīng)前＜70 pmol/L為陰性，≥70 pmol/L為陽性；絕經(jīng)后＜140 pmol/L為陰性，≥140 pmol/L為陽性。血清CA125和HE4中只要一項(xiàng)陽性則以為陽性。

1.4 隨訪標(biāo)準(zhǔn)

所有患者經(jīng)治療達(dá)到臨床CR后，根據(jù)指南[9-10]定期隨訪，隨訪時(shí)間至少6月。具體如下：術(shù)后1年、每月1次，術(shù)后2年、每3月1次；包括臨床癥狀（如盆腔痛、體質(zhì)量減輕），超聲檢查、CT檢查、MRI檢查和PET/CT顯像。

以復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移以穿刺和（或）病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)；臨床隨訪過程中若血清腫瘤標(biāo)志物呈連續(xù)上升趨勢(shì)則以為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移（CA125和HE4中一項(xiàng)陽性則以為陽性）；臨床隨訪過程中影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)病灶體積逐漸增大（1～3月體積增大1倍），腹盆腔腹膜較前顯著增厚，胸腹盆腔水量較前顯著增多，腸梗阻表現(xiàn)較前明顯進(jìn)展則以為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移；若未進(jìn)行治療的前提下不滿足上述情況則以為未復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。分析18F-FDG PET/CT、CA125、HE4獨(dú)立和聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)上皮行卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、一致率。繪制SUVmax、CA125、HE4檢測(cè)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的ROC曲線，并確定最佳切點(diǎn)值及血清CA125、HE4單獨(dú)檢測(cè)及18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)合CA125，HE4臨界值評(píng)估上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、一致率。

2 結(jié)果

2.1 18F-FDG PET/CT顯像評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中的價(jià)值

65例上皮性卵巢癌患者18F-FDG PET/CT顯像診斷為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者55例，未復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者10例。18FFDG PET/CT顯像評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、一致率分別為96.22%、66.7%、92.73%、80.0%、90.77%，發(fā)現(xiàn)假陽性4例、假陰性2例（表1）。

表1 18F-FDG PET/CT顯像檢測(cè)結(jié)果與隨訪結(jié)果的比較（n）Tab.1 Comparison between 18F-FDG PET/CT imaging and follow-up result

2.2 18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)在上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中的價(jià)值

65例上皮性卵巢癌患者中：18F-FDG PET/CT+CA125、18F-FDG PET/CT+HE4、18F-FDG PET/CT+CA125+HE4聯(lián)合檢測(cè)在上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的靈敏度分別為94.3%、92.5%、98.1%；特異度分別為66.7%、66.7%、66.7%；陽性預(yù)測(cè)值分別為92.6%、92.5%、92.9%；陰性預(yù)測(cè)值分別為72.7%、66.7%、88.9%；一致率分別為89.23%、87.7%、92.3%（表2）。

2.3 以隨訪結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)檢測(cè)CA125及HE4診斷效能

以隨訪結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，將CA125和HE4進(jìn)行ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)血清CA125臨界值為20.65 U/mL，曲線下面積為0.800。血清HE4臨界值為45.5 pmol/L，曲線下面積為 0.811（圖 1）。 當(dāng) 以 CA125=20.65 U/mL和 HE4=45.5 pmol/L為標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移靈敏度分別達(dá)到75.9%和65.0%，特異度分別達(dá)到85.7%和85.7%。

2.4 18F-FDG PET/CT+CA125臨界值+HE4臨界值聯(lián)合檢測(cè)在上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移中的價(jià)值

65例上皮性卵巢癌患者中：18F-FDG PET/CT+CA125臨界值+HE4臨界值聯(lián)合檢查評(píng)估復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移者52例，未復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者8例，通過隨訪結(jié)果重新評(píng)估后假陽性4例、假陰性1例。8F-FDG PET/CT+CA125臨界值+HE4臨界值聯(lián)合檢測(cè)在上皮性卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、一致率分別為98.1%、75.0%、94.6%、90.0%、93.9%（表3）。18FFDG PET/CT顯像及病理結(jié)果圖（圖2）。

表3 PET/CT+CA125臨界值+HE4臨界值檢測(cè)結(jié)果（%）Tab.3 Result of PET/CT+CA125critical value + HE4critical value

3 討論

圖2 18F-FDG PET/CT顯像及病理結(jié)果圖Fig.2 18F-FDG PET/CT imaging and pathological findings

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤第3位，但死亡率占首位，5年生存率不足30%[1-2]。上皮性卵巢癌（EOC）占卵巢惡性腫瘤的85%～90%，盡管在過去10年中卵巢惡性腫瘤5年生存率有所增加，但上皮性卵巢癌患者死亡率仍占首位[11]。較高的復(fù)發(fā)率及轉(zhuǎn)移率是上皮性卵巢癌患者死亡率占首位的主要原因[12]。雖然絕大多數(shù)患者接受理想的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合化學(xué)治療后達(dá)到了臨床療效，但約50%患者接受治療后16月內(nèi)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率達(dá)到50%～75%，并且復(fù)發(fā)率從I期的10%到IV期的85%[3，13]。嚴(yán)峻的形式迫切要求選擇理想的檢查手段對(duì)卵巢癌術(shù)后患者進(jìn)行檢測(cè)。

臨床上血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、超聲檢查、CT檢查、MRI檢查和分子影像學(xué)檢查常用于卵巢癌的診斷及復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的評(píng)估。超聲檢查具有簡(jiǎn)便，安全等特點(diǎn)，但容易受到患者的體型，腹水含量和腹壁厚度等因素的影響導(dǎo)致出現(xiàn)漏診等現(xiàn)象。CT和MRI檢查對(duì)病灶進(jìn)行準(zhǔn)確定位其測(cè)量，評(píng)估療效等方面提供有效的參考，但CT和MRI檢查由于容易受腸道系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)生理性顯影的影響，因此評(píng)估腹盆腔病變以及術(shù)后纖維化和腫瘤復(fù)發(fā)的鑒別上存在一定的困難[14-16]。近年來，隨著分子影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，18F-FDG PET/CT顯像聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移越來越吸引著臨床醫(yī)生的眼球。

PET/CT通過觀察病灶對(duì)氟代脫氧葡萄糖（18FFDG）代謝程度來判斷腫瘤病灶的良惡性。具有靈敏度高、準(zhǔn)確定位等特點(diǎn)，為早期發(fā)現(xiàn)病灶、診斷疾病、臨床分期、評(píng)估復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移方面提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。由于卵巢位于盆腔內(nèi)的位置較低，PET和CT圖像融合誤差很小，顯像過程中受呼吸運(yùn)動(dòng)的干擾較小，所以18F-FDG PET/CT顯像在診斷卵巢癌及發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移灶方面優(yōu)于其他影像學(xué)檢查[17-20]。研究也表明，18F-FDG PET顯像可以早期發(fā)現(xiàn)隱性病灶以及微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶[21-22]，臨床準(zhǔn)確分期上提供可靠的影像學(xué)依據(jù)，本次研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)告相似。本研究發(fā)現(xiàn)，65例上皮性卵巢癌患者18F-FDG PET/CT顯像結(jié)果與根據(jù)隨訪結(jié)果重新評(píng)估后發(fā)現(xiàn)假陽性4例，假陰性2例?？紤]這主要是由于PET/CT空間分辨率低，對(duì)長徑＜5 mm病灶不易檢出[8]；SUVmax受葡萄糖代謝，腫瘤分化，增殖潛力，細(xì)胞密度以及粘液和纖維成分的影響等原因有關(guān)[23]，為了進(jìn)一步提高18FFDG PET/CT顯像準(zhǔn)確率臨床上常與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)。

血清CA125是一種高分子糖蛋白，存在于胚胎發(fā)育過程中的體腔上皮細(xì)胞中，可表達(dá)與癌變的卵巢上皮細(xì)胞膜[24]。血清CA125分布廣泛，還可見于腹膜、胸膜、心包、輸卵管、子宮內(nèi)膜和宮頸組織等，所以血清CA125的升高不僅與惡性腫瘤有關(guān)以外還與良性疾病或生理狀況有關(guān)，如子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤、盆腔炎、月經(jīng)、妊娠、腹膜結(jié)核、腹膜炎等[25]。目前，血清CA125常用于監(jiān)測(cè)上皮性卵巢癌患者化療療效、疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的反應(yīng)[4-5]。單獨(dú)憑血清CA125診斷卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)靈敏度及特異度并不高，很容易出現(xiàn)誤診和漏診。本次研究中，單憑血清CA125來評(píng)估EOC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的靈敏度和特異度分別為69.8%和83.3%，并在研究中檢測(cè)到16例患者的血清CA125低于參考值范圍，但病理及隨訪結(jié)果證實(shí)為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，甚至2例漿液性癌患者血清CA125大于參考范圍上限的2倍，但最后證實(shí)為由于非腫瘤因素引起，這結(jié)論與Azahara等[26]研究結(jié)果一致。有研究顯示，當(dāng)CA125=20.00 U/mL作為上皮性卵巢癌檢測(cè)復(fù)發(fā)病灶的臨界值[5]；也有研究顯示，上皮性卵巢癌患者術(shù)后CA125≤10 U/mL時(shí)復(fù)發(fā)率低，預(yù)后好[27]。本研究通過ROC曲線得出CA125臨界值為20.65 U/mL，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。當(dāng)CA125=20.65 U/mL為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估EOC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)靈敏度和特異度分別為75.9%和85.7%，提高了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的檢出率，這提示者當(dāng)CA125達(dá)到20.65 U/mL時(shí)應(yīng)保持高度警惕，選取靈敏度，特異度高的檢測(cè)手段來密切隨訪。

HE4基因最早在人附睪上皮細(xì)胞中分離出來，位于染色體20q12-13.1，是由WFDC2基因翻譯而來[28]。HE4雖然被稱為附睪特異性蛋白，但在上皮性卵巢癌患者血清中被擴(kuò)增[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，HE4在漿液性癌，子宮內(nèi)膜癌、透明細(xì)胞癌、粘液性癌的表達(dá)率分別達(dá)到100%、89%、43%、22%[29-30]。有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)血清HE4聯(lián)合CA125檢測(cè)卵巢癌時(shí)，靈敏度和特異度都增加[31]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清CA125聯(lián)合血清HE4聯(lián)合檢測(cè)EOC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)的靈敏度和特異度分別為77.4%和83.3%，靈敏度超過了單獨(dú)檢測(cè)。盧仁泉等[32]研究發(fā)現(xiàn)，HE4在早期卵巢癌診斷敏感性高于CA125且HE4濃度變化與患者病情程度具有相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，隨訪結(jié)果證實(shí)的3例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者只出現(xiàn)血清HE4高表達(dá)而血清CA125在正常水平以下。國內(nèi)外報(bào)告對(duì)于CA125臨界值來早期評(píng)估上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的研究較多，但有關(guān)HE4臨界值來早期評(píng)估上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的研究極少，本次研究通過ROC曲線得出HE4臨界值為45.5 pmol/L。當(dāng)HE4=45.5 pmol/L為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估EOC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移時(shí)靈敏度、特異度分別為 69.0%和85.7%，其靈敏度超過了單獨(dú)檢測(cè)。

綜上所述，18F-FDG PET/CT顯像在評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移上有優(yōu)勢(shì)。18F-FDG PET/CT+CA125+HE4檢測(cè)在評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移上有較高的診斷價(jià)值，三者聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于單獨(dú)檢測(cè)及兩者聯(lián)合檢測(cè)。18F-FDG PET/CT+CA125臨界值+HE4臨界值檢測(cè)在評(píng)估上皮性卵巢癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移上有更高的診斷價(jià)值。在臨床隨訪過程中發(fā)現(xiàn)血清CA125達(dá)到20.65 U/mL，血HE4達(dá)到45.5 pmol，并持續(xù)增加時(shí)應(yīng)保持警惕，并選擇18F-FDG PET/CT顯像來提高上皮性卵巢癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移檢出率，早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶，給臨床醫(yī)生提供有效的影像學(xué)診斷，來提高上皮行卵巢癌患者生活質(zhì)量及預(yù)后。