特發(fā)性炎性肌病中抗SRP抗體陽性患者的臨床特點(diǎn)

熊文中 夏朝霞 鐘繼

【摘 要】目的：探討抗信號識別顆粒（SRP）抗體陽性特發(fā)性炎性肌病患者的臨床特征。方法：采用免疫印跡儀和全自動判讀儀測定212例特發(fā)性炎性肌病患者血清中抗SRP抗體，比較該抗體陽性與陰性患者的臨床特征。結(jié)果：抗SRP抗體陽性患者肌痛、肌無力、吞咽困難等癥狀發(fā)生率顯著高于抗體陰性者（P < 0.05）。抗SRP抗體陽性患者血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶、肌鈣蛋白T等實(shí)驗(yàn)室檢查水平顯著高于陰性組（P < 0.05）。結(jié)論：抗SRP抗體陽性的特發(fā)性炎性肌病是一種不同形式的炎性肌病，主要表現(xiàn)為四肢近端對稱性無力，常伴吞咽困難、血清肌酸激酶水平顯著升高，肌電圖多數(shù)呈肌源性損害，對激素治療不敏感。

【關(guān)鍵詞】 特發(fā)性炎性肌病;免疫介導(dǎo)性壞死性肌病;抗SRP抗體;臨床特征;實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

特發(fā)性炎性肌?。╥diopathic inflammatory myopathy，IIM）是一組病因不明，主要影響肢體近端肌肉的獲得性自身免疫性疾病，通常包括多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）、皮肌炎（dermatomyositis，DM）、非特異性肌炎（nonspecific myositis，NSM）、包涵體肌炎（inclusion body myositis，IBM）和免疫介導(dǎo)的壞死性肌?。╥mmune mediated necrotizing myopathy，IMNM）。1986年REEVES等[1]首次在1例PM患者血清中發(fā)現(xiàn)抗信號識別顆粒（SRP）抗體，抗SRP抗體陽性肌病開始引起人們的重視?？筍RP抗體陽性患者的臨床表現(xiàn)、病理表現(xiàn)、對治療的反應(yīng)與PM并不一致。有關(guān)抗SRP抗體陽性肌病的報道見于世界多個國家和地區(qū)[2-3]。我國對抗SRP抗體陽性肌病研究較少，現(xiàn)將瀘州市人民醫(yī)院收治的26例抗SRP抗體陽性IIM患者的臨床資料報道如下。

1 研究對象

收集2014年10月至2018年3月瀘州市人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科與神經(jīng)內(nèi)科收治的IIM住院患者212例。均滿足2004年歐洲神經(jīng)肌肉病中心（ENMC）公布的IIM分類標(biāo)準(zhǔn)[4]。采集患者完整的病例資料并收集血清，記錄患者發(fā)病年齡、性別、病程，及皮疹、肌無力/肌痛、咳嗽氣促等臨床癥狀，以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血清肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、心肌標(biāo)志物、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、免疫球蛋白（IgM、IgG、IgA）、補(bǔ)體、CD3+、CD4+、CD8+、抗核抗體（ANA）、心電圖和肺高分辨率CT（HRCT），雙側(cè)大腿肌肉核磁共振等。

2 研究材料與方法

2.1 抗SRP抗體檢測 采用德國歐蒙生物技術(shù)有限公司配套的免疫印跡儀和全自動判讀儀測定血清中抗異亮氨酰tRNA合成酶（OJ）、甘氨酰tRNA合成酶（EJ）、丙氨酰tRNA合成酶（PL12）、蘇氨酰tRNA合成酶（PL.7）、組氨酰tRNA合成酶（Jo-1）、抗SRP抗體，抗干燥綜合征（SS）抗原A相對分子質(zhì)量52 000多肽條帶抗體（Ro-52），抗多發(fā)性肌炎硬皮病抗體（PM.Scl 75、PM.Sc1 loo），抗Ku抗體及抗Mi.2抗體。將檢測膜條經(jīng)過預(yù)處理，血清孵育，酶結(jié)合物孵育，底物包被后干燥，通過EUROLineScan軟件掃描判讀結(jié)果，分為陰性（-）、可疑（±）、弱陽性（+）、陽性（++）、強(qiáng)陽性（+++）。

2.2 肺HRCT評分 所有IIM患者肺HRCT由

2位影像學(xué)專家在未知患者病情情況下分別讀片評分，將雙肺上、中、下葉分成6個不同區(qū)域，按ILD病變的影像學(xué)類型（1級，輕度肺紋理增多;2級，磨玻璃影;3級，實(shí)變影;4級，毛玻璃影伴支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張;5級，實(shí)變影伴支氣管或細(xì)支氣管擴(kuò)張;6級，蜂窩狀改變）和面積計算上述各區(qū)域。

2.3 肌肉病理檢查 活檢部位為肌力中等減弱的肌肉或以肌肉核磁共振的結(jié)果選擇活檢部位，避開肌電圖檢查的部位?；顧z的肌肉為三角肌或股四頭肌，肌肉取出后常規(guī)液氮異戊烷固定并進(jìn)行冰凍切片，行HE、MGT、ORO、PAS、NADH染色，并在光鏡下觀察。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以表示，采用t檢驗(yàn);偏態(tài)分布的計量資料采用秩和檢驗(yàn)（Mann-Whitney U檢驗(yàn)）;計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)（或Fisher檢驗(yàn)）。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 抗SRP抗體陽性與陰性患者的臨床癥狀比較 212例IIM患者中共檢出26例SRP陽性，其中男10例，女16例;年齡21～63歲;病程1～60個月;12例為亞急性發(fā)病，14例為慢性發(fā)病;22例出現(xiàn)四肢近端肌無力，3例僅出現(xiàn)雙下肢近端肌無力，8例同時出現(xiàn)遠(yuǎn)端肌無力，14例伴頸屈肌無力，18例伴吞咽困難，13例伴四肢近端肌肉疼痛，14例伴體質(zhì)量明顯下降，3例伴雷諾現(xiàn)象，5例伴皮疹，8例出現(xiàn)心悸，12例出現(xiàn)呼吸困難。抗SRP抗體陽性與陰性患者之間平均發(fā)病年齡、性別、皮疹、肺間質(zhì)病變、惡性腫瘤發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），抗SRP抗體陽性組肌痛/肌無力、吞咽困難等主訴的發(fā)生率顯著高于陰性組（P < 0.05）。見表1。

3.2 抗SRP抗體陽性與陰性患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 ①血清CK檢測：26例抗SRP抗體陽性患者CK水平為1094～9320 U·L-1 （正常值20～140 U·L-1）;LDH水平為202～2120 U·L-1（正常值115～220 U·L-1）;肌鈣蛋白T水平為160～2916 ng·L-1（正常值 < 14 ng·L-1）。②ANA檢測：25例呈陽性（ > 1∶100），1例陰性;其中24例為ANA胞漿型，1例為胞周邊型，1例為胞漿著絲點(diǎn)型。③血清肌炎抗體譜檢測：26例抗SRP抗體陽性，其中22例強(qiáng)陽性，3例陽性，1例弱陽性。1例伴隨MDA-5陽性，16例抗Ro-52抗體陽性（1例弱陽性，2例呈陽性，13例呈強(qiáng)陽性），2例PM/ScL-75弱陽性，1例PM/ScL-100弱陽性，1例抗Ku抗體陽性。無一例并發(fā)惡性腫瘤。抗SRP抗體陽性組CK、LDH、肌鈣蛋白T水平較抗SRP抗體陰性組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;2組在ESR、CRP、IgM等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表2。

3.3 其他檢查結(jié)果 心電圖：26例患者中，8例出現(xiàn)心電圖異常，主要表現(xiàn)為2例左前分支阻滯，2例右束支阻滯，4例房性或室性早搏;10例心臟彩超出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為主動脈、肺動脈增寬各1例，1例主動脈瓣關(guān)閉不全，2例右心長大伴三尖瓣反流，5例心包少量-中量積液;14例經(jīng)胸部CT檢查患有不同程度的肺間質(zhì)病變。肌電圖：26例患者中，25例為肌源性損害，1例上下肢檢查未見明顯異常，1例同時合并雙側(cè)正中神經(jīng)損害。骨骼肌病理檢查：26例骨骼肌病理檢查均出現(xiàn)變性、壞死及再生肌纖維，未見確切淋巴細(xì)胞聚集、浸潤，僅8例見個別淋巴細(xì)胞浸潤。部分肌束內(nèi)纖維組織輕度增生，部分肌束間脂肪組織輕度增生，8例見小角化肌纖維。NADH-HR染色見變性、壞死肌纖維處酶活性局灶性濃聚或消失。PAS染色未見肌纖維內(nèi)糖原成分異常。油紅O染色肌纖維內(nèi)脂質(zhì)成分未見異常。堿性磷酸酶染色見變性、壞死肌纖維處及散在小血管處酶活性增高。18例肌纖維膜HLA-ABC（+）、13例C5b-9（+）。

3.4 治 療 所有患者均給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（1 mg·kg-1，每日1次）治療，同時至少聯(lián)用一種免疫抑制劑，包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺。2例患者同時應(yīng)用免疫球蛋白（每日20 g，靜脈滴注，連用3 d）治療。

4 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，血清抗SRP抗體陽性患者26例（12.26%），女性較多，患者CK水平顯著升高，升高程度與抗SRP抗體水平相關(guān)，與文獻(xiàn)報道一致[5]。25例（96.15%）以對稱性四肢近端無力表現(xiàn)為主，可伴遠(yuǎn)端無力，近端重于遠(yuǎn)端，多伴有肌肉疼痛、頸肌無力，關(guān)節(jié)累及較少，14例（53.85%）伴肺間質(zhì)病變，與抗體陰性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），說明SRP抗體可能與合并ILD無關(guān)。18例（69.23%）出現(xiàn)吞咽困難，未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和其他結(jié)締組織病。這與WANG等[6]報道的5例抗SRP抗體陽性肌病患者發(fā)生吞咽困難3例（60.00%）情況相一致。國外報道吞咽困難是此類患者一個突出的癥狀[7]，出現(xiàn)率達(dá)69%，與本研究一致。常并發(fā)其他抗體，合并ANA 25例（96.15%），抗Ro-52抗體16例（61.54%），這些抗體的存在證實(shí)了抗SRP抗體陽性壞死性肌病是與自身免疫相關(guān)的肌病。病理檢查均出現(xiàn)變性、壞死及再生肌纖維，未見確切淋巴細(xì)胞聚集、浸潤，與文獻(xiàn)報道基本相同[8]，對激素療效差，聯(lián)合使用免疫抑制劑、免疫球蛋白比單用激素效果好，在減量過程中易復(fù)發(fā)，需長期激素和免疫抑制劑聯(lián)合治療。

抗SRP抗體屬于一種肌炎特異性抗體（MSA），在國外IIM中的陽性率為4%～6%[9]，國內(nèi)陽性率為13%[10]?，F(xiàn)有研究表明，抗SRP抗體陽性肌病在亞洲的特發(fā)性肌炎患者中可能更常見。肌炎抗體的檢查加深了我們對炎性肌病的認(rèn)識，不同肌炎特異性抗體與臨床癥狀、預(yù)后、治療效果的不同亞組分型相關(guān)[11]。根據(jù)2004年歐洲神經(jīng)肌肉疾病中心和美國肌病研究協(xié)作組提出的IIM分類標(biāo)準(zhǔn)，抗SRP抗體肌病屬于一種出現(xiàn)血清抗SRP抗體為特點(diǎn)的IMNM。不同于典型的多發(fā)性肌炎，具有獨(dú)特的臨床特征和組織病理學(xué)特點(diǎn)，臨床發(fā)病晚，病情重，多為亞急性或慢性起病，主要表現(xiàn)為對稱性持續(xù)性四肢近端肌無力和肌萎縮，少數(shù)伴隨四肢遠(yuǎn)端無力，下肢重于上肢，屈頸肌也可受累，吞咽困難比較突出，一半患者合并心臟受累和肺間質(zhì)病變[12]，伴雷諾現(xiàn)象和關(guān)節(jié)炎比較少。所有患者血清CK水平顯著升高，CK值的升高程度和抗SRP抗體滴度相關(guān)。CK不僅具有診斷價值，還與病情輕重、治療效果及復(fù)發(fā)情況有關(guān);但CK的升高程度并不代表肌無力的嚴(yán)重程度[13-14]。骨骼肌病理改變見肌纖維變性、壞死和再生，淋巴細(xì)胞浸潤不明顯，個別出現(xiàn)少量炎性細(xì)胞，存在膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）沉積。單用激素療效不佳，多數(shù)聯(lián)用免疫抑制劑或免疫球蛋白有一定效果，但劑量逐漸減少或停用時易復(fù)發(fā)。2012年SAVEY等[15]采用血漿置換和利妥昔單抗治療也取得較好療效，抗SRP抗體滴度逐漸下降并恢復(fù)正常，但是復(fù)發(fā)患者的抗SRP抗體滴度會再次升高。因此，抗SRP抗體對于炎性肌病的分類、疾病活動、治療效果等方面具有重要意義。

目前，抗SRP抗體在IMNM中的具體作用機(jī)制仍不十分清楚。自身抗原驅(qū)動論認(rèn)為，在感染炎癥的肌組織中，一些自身抗體如SRP等可能發(fā)生構(gòu)象改變，從而產(chǎn)生針對SRP自身抗原的抗體及相應(yīng)的炎癥性細(xì)胞因子，引起肌炎的發(fā)生[16]。也有學(xué)者認(rèn)為，免疫復(fù)合物介導(dǎo)的損傷參與其中。MILLER等[17]在抗SRP抗體陽性肌病患者的肌組織毛細(xì)血管周圍觀察到膜攻擊復(fù)合物（C5b-9）沉積，證實(shí)了SRP與抗SRP抗體相互作用形成免疫復(fù)合物而損傷肌組織。但是日本學(xué)者HANAOKA等[18]研究發(fā)現(xiàn)，日本抗SRP抗體陽性的結(jié)締組織病患者中大約1/3沒有發(fā)生肌病。因此，抗SRP抗體在肌病中確切的作用及意義仍不清楚，尚有待于今后更多的樣本及不同人群的研究。

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收稿日期：2020-05-25;修回日期：2020-07-03