烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性血液凈化對(duì)重癥急性胰腺炎患者癥狀緩解及炎癥介質(zhì)的影響

劉超

江西省贛州市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 （江西贛州 341000）

重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種普外科常見的急腹癥，具有病情兇險(xiǎn)、并發(fā)癥多、病死率高的特點(diǎn)，患者臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心嘔吐、黃疸、呼吸急促等，若得不到及時(shí)有效的診治，容易出現(xiàn)腸梗阻、腹膜炎、心肌梗死、肺水腫等嚴(yán)重并發(fā)癥，威脅患者健康和生命安全。目前，臨床多采用抗生素治療SAP患者，常選用廣譜、血胰屏障透過性良好的抗生素，如頭孢三代及喹諾酮類，對(duì)伴有急性腎衰竭、嚴(yán)重水電解紊亂及胰性腦病的患者則采用連續(xù)性血液凈化治療[1-2]。本研究探討烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性血液凈化對(duì)SAP患者癥狀緩解及炎癥介質(zhì)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月至2019年1月江西省贛州市人民醫(yī)院收治的SAP患者120例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組60 例。對(duì)照組男31例，女29例；年齡23～62歲，平均（40.25±5.34）歲。試驗(yàn)組男30例，女30例；年齡24～60歲，平均（40.36±5.28）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《急性胰腺炎診治指南（2014）》[3]中關(guān)于SAP的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)B超、CT檢查確診；（2）患者及其家屬對(duì)研究?jī)?nèi)容知情并簽署知情同意書；（3）入組前未接受過相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、其他急腹癥的患者；（2）惡性腫瘤、嚴(yán)重并發(fā)癥的患者；（3）嚴(yán)重心肝腎功能不全的患者；（4）精神疾病、依從性差的患者；（5）對(duì)研究藥物過敏的患者。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)治療，包括禁食禁水、持續(xù)性胃腸減壓、外周靜脈充分營(yíng)養(yǎng)支持、糾正酸解平衡和水電解質(zhì)紊亂、抑制胰液分泌及維護(hù)器官功能，并進(jìn)行必要的抗感染、鎮(zhèn)痛治療，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者各項(xiàng)生命體征。

對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予以0.6 mg醋酸奧曲肽注射液（海南中和藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20103211，規(guī)格：1 ml:0.3 mg）加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中靜脈推注，1次/d；10萬單位注射用烏司他丁（廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040506，規(guī)格：10萬單位）加入500 ml 5%葡萄糖注射液中靜脈滴注，2次/d。

試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用連續(xù)性血液凈化治療：儀器為德國(guó)費(fèi)森尤斯4008S血液濾過機(jī)，濾過膜為AV600S聚砜膜（德國(guó)Fresenius公司生產(chǎn)），治療模式為連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過模式；在患者右側(cè)頸內(nèi)靜脈建立血管通路，血液濾過置換液流量設(shè)置為2～3 L/h，采用前稀釋方式輸入置換液，輸入速度為0.20～0.25 L/min；使用低分子肝素鈉抗凝，首劑量為30～100 U/kg，維持劑量為3～15 U/（kg·h），每隔2 h使用200 ml 0.9%氯化鈉注射液沖洗管路；血液凈化治療過程中需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的癥狀、體征，并每隔6 h檢測(cè)患者活化部分凝血活酶時(shí)間（ activated partial thromboplastin time，APTT）以及激活全血凝固時(shí)間（activated cloting time，ACT），以提供調(diào)整低分子肝素鈉劑量的科學(xué)依據(jù)。

兩組均持續(xù)治療7 d。

1.3 臨床評(píng)價(jià)

（1）比較兩組癥狀緩解情況，包括腹痛消失時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)至正常水平時(shí)間（從治療開始后每天采集患者肘靜脈血3 ml，采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清淀粉酶水平，記錄其恢復(fù)至正常水平的時(shí)間）、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間。（2）分別于治療前、治療7 d后采集患者肘靜脈血5 ml，離心分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）法檢測(cè)血清中白細(xì)胞介素-6（IL-6）、Toll樣受體（TLRs）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-ɑ（TNF-ɑ）水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以x-±s表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀緩解情況比較

試驗(yàn)組腹痛消失時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)時(shí)間、胃腸功能恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組癥狀緩解情況比較（d，x-±s）

2.2 兩組炎癥介質(zhì)水平比較

治療前，兩組IL-6、TLRs、CRP、TNF-ɑ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組IL-6、TLRs、CRP、TNF-ɑ水平均低于同組治療前，且試驗(yàn)組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組炎癥介質(zhì)水平比較（x-±s）

3 討論

SAP約占急性胰腺炎的10%，多數(shù)SAP是由酗酒、暴飲暴食、膽道疾病引起，發(fā)病機(jī)制為胰腺及其周圍組織被自身胰液消化以及炎癥介質(zhì)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而多種炎癥介質(zhì)又會(huì)引起中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在炎癥局部及其周圍聚集，瀑布式連鎖炎癥反應(yīng)會(huì)使IL-6、CRP、TNF-α等炎癥介質(zhì)過度釋放，最終導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），致多器官功能衰竭，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。目前，臨床治療該病患者以胃腸減壓、靜脈輸液、改善胰腺微循環(huán)、中成藥促胃腸功能恢復(fù)、抑制胰腺分泌、臟器功能支持治療以及血液透析和應(yīng)用抗生素為主[4-5]。

本研究結(jié)果表明，治療后試驗(yàn)組腹痛消失時(shí)間、血清淀粉酶恢復(fù)時(shí)間及胃腸功能恢復(fù)時(shí)間均短于對(duì)照組，試驗(yàn)組各炎癥介質(zhì)水平均低于對(duì)照組，提示聯(lián)合治療效果確切，能有效降低患者的炎癥介質(zhì)水平，促進(jìn)患者盡早康復(fù)。TLRs是脂多糖受體，屬于Ⅰ類跨膜受體，可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞，其激活將導(dǎo)致多種分子的活化，最終導(dǎo)致TNF-α、IL-6等炎癥介質(zhì)激活，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)；CRP是一種急性相蛋白，其水平的增高是由炎性細(xì)胞釋放所致，故血清CRP升高常提示存在炎癥反應(yīng)；TNF-α由活化的巨噬細(xì)胞或單核細(xì)胞產(chǎn)生，可提高靶細(xì)胞對(duì)多種細(xì)胞因子的反應(yīng)性，進(jìn)而促進(jìn)炎癥反應(yīng)；IL-6是一種多肽，具有促進(jìn)T細(xì)胞增殖、促進(jìn)B細(xì)胞分化的作用，并參與炎癥反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)。醋酸奧曲肽可抑制酶的分泌與合成，進(jìn)而抑制炎癥介質(zhì)的釋放，改善內(nèi)環(huán)境，促進(jìn)受損臟器修復(fù)。烏司他丁屬于廣譜蛋白酶抑制劑，能較好地抑制胰蛋白酶、組織蛋白酶的活性，從而解除水解酶對(duì)胰腺及其周圍組織的消化；同時(shí)，烏司他丁能夠抑制炎癥介質(zhì)過度釋放，阻斷炎癥介質(zhì)與白細(xì)胞之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改善炎癥部位的微循環(huán)，且親水性小、脂溶性高，能較容易透過血胰屏障，從而在胰腺組織內(nèi)達(dá)到有效濃度[6]。SAP患者常伴有各臟器功能的衰竭，急性腎小球壞死是其常見并發(fā)癥之一，腎功能衰竭導(dǎo)致患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物不能排出。持續(xù)性血液凈化治療是一種新型的SAP治療方式，血液濾過儀器能模擬腎小球的濾過功能，清除體內(nèi)代謝廢物、內(nèi)毒素以及水分等，進(jìn)而起到穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、平衡氮質(zhì)血癥、維持水電解質(zhì)代謝的作用；置換液是能夠置換體內(nèi)水分的電解質(zhì)，可保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡；同時(shí)，血液濾過儀還可以通過聚砜膜清除血液中的大量炎癥介質(zhì)，從而減輕早期炎癥反應(yīng)，達(dá)到改善患者病情的目的[7-8]。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合連續(xù)性血液凈化治療SAP患者療效顯著，能有效促進(jìn)患者康復(fù)，降低患者血清炎癥介質(zhì)水平。