貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療膠質(zhì)母細胞瘤的meta分析

吳 蛟 易 勇 趙卓琳 周良學 周世軍

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是一種惡性程度很高的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[1]。貝伐珠單抗作為以血管內(nèi)皮細胞生長因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGF-A）為靶點的單克隆抗體，是美國食品藥物監(jiān)督局批準的第一種靶向腫瘤血管生成的藥物，自2009 年開始應(yīng)用于GBM 的治療[2]。然而，其單獨用于治療GBM的療效不佳，目前，多與其他療法聯(lián)合應(yīng)用，如放療、化療等，但其療效及不良反應(yīng)依然眾說紛紜[3]。本文采用meta 分析的方法評價貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案治療GBM的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 以Glioblastoma,Bevacizumab,Chemo?therapy 等為英文主題詞/關(guān)鍵詞檢索 Pubmed、Co?chrane Central、EMbase；以膠質(zhì)母細胞瘤、貝伐珠單抗、化療等為中文主題詞/關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、維普、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，輔以手工檢索相關(guān)文獻的參考文獻，檢索日期為從建庫至2019年5月所有文獻。

1.2 納入標準和排除標準 臨床隨機對照試驗，研究對象均確診為GBM，試驗組以貝伐珠單抗聯(lián)合化療為干預措施，對照組以單獨化療或單用貝伐珠單抗為干預措施。排除非中文或英文的其他語言、無法提供準確的統(tǒng)計學數(shù)據(jù)、中文非科技核心期刊收錄、研究對象每組例數(shù)小于30例的研究

1.3 資料提取及質(zhì)量評價 閱讀篩選文獻和數(shù)據(jù)提取由2 位研究者獨立完成，存在分歧的文獻通過討論后決定其是否納入。文獻質(zhì)量按Cochrane 手冊5.1.0的方法學質(zhì)量進行評價。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan 5.3 軟件進行數(shù)據(jù)處理；計量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）；計數(shù)資料采用比值比（odd ratio，OR）及其95%CI表示；納入研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P≤0.1、I2≥50%時選擇隨機效應(yīng)模型，P＞0.1、I2＜50%時則選擇固定效應(yīng)模型；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 初檢文獻共1 550 篇，閱讀標題和摘要剔除1 496 篇，剔除重復文獻8 篇、非隨機對照試驗35篇、不符合評價指標3篇，最終納入符合標準的文獻 8 篇[4～11]，共計 2 586 例，其中試驗組 1 334 例，對照組1 252例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 無進展生存期 8項研究[4～11]均報道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對GBM 病人無進展生存期的影響，共計2 586例，試驗組1 334例，對照組1 252例；meta分析結(jié)果顯示試驗組無進展生存期顯著長于對照組（MD=2.83；95%CI 1.46～4.20；P＜0.0001）。

2.2.2 總體生存期 7 項研究[4～9，11]報道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對GBM 病人總體生存期的影響，共計1 845例，其中試驗組980例，對照組865例；meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組總體生存期無統(tǒng)計學差異（MD=-0.17；95%CI-1.50～1.15；P=0.80）。

2.2.3 客觀反應(yīng)率 4 項研究[4，7，8，11]報道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對GBM病人客觀反應(yīng)率的影響，共874例，其中試驗組 482 例，對照組 392 例；meta 分析結(jié)果顯示試驗組客觀反應(yīng)率顯著高于對照組（OR=2.67；95%CI 1.90～3.76；P＜0.00001）。

2.2.4 6 個月無進展生存期 4 項研究[4，5，7，9]報道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對GBM病人6個月無進展生存率的影響，共 654 例，其中試驗組 320 例，對照組 334 例；meta分析結(jié)果顯示試驗組6個月無進展生存期較對照組明顯延長（MD=0.25，95% CI 0.14～0.37；P=0.04）。

2.2.5 嚴重不良反應(yīng)率 7 項研究報道貝伐珠單抗聯(lián)合化療對GBM 病人造成3 級及以上嚴重不良反應(yīng)，其中 6 項報道[4，6～9，11]的數(shù)據(jù)可供 meta 分析使用，共 1 665 例，其中試驗組 910 例，對照組 755 例；meta 分析結(jié)果顯示試驗組嚴重不良反應(yīng)率明顯高于對照組（OR=2.11；95%CI 1.22～3.65；P=0.008）。

3 討論

本文meta 分析結(jié)果顯示，與單藥治療相比，貝伐珠單抗聯(lián)合化療可以顯著改善GBM 病人無進展生存期、6個月無進展生存期，但對總體生存期無明顯影響；此外，聯(lián)合方案的客觀反應(yīng)率更高，但3 級以上不良反應(yīng)也更頻繁。既往有兩篇關(guān)于貝伐珠單抗聯(lián)合替莫唑胺和放療治療GBM的meta分析，與本文結(jié)果一致[12，13]。

聯(lián)合療法改善GBM 病人無進展生存期而對總體生存期并無顯著影響，可能原因：首先，GBM是一種生長中的腫瘤，貝伐珠單抗預防新生血管的形成可能會導致增生性缺氧，阻礙營養(yǎng)吸收，然而缺氧可能通過多種方式刺激腫瘤進展，如促進血管生成、侵襲腫瘤細胞、抵抗凋亡等；其次，臨床前研究證實，使用抗血管生成藥物可使腫瘤異常血管正?；瑥亩鴾p輕腫瘤細胞對放療和化療的抵抗，在血管正常化的基礎(chǔ)上，使用貝伐珠單抗可以緩解血管源性水腫，雖能改善無進展生存期，但不能充分延長血管正常化的時間，從而提供更長遠的益處[12，14，15]。本文結(jié)果提示貝伐珠單抗在與化療聯(lián)合用于GBM的治療時，可能是一把雙刃劍，在使用貝伐珠單抗與化療聯(lián)合治療后，GBM微環(huán)境中序貫性缺氧可能增強了GBM細胞的侵襲性[16]。

表1 納入研究的基本特征

此外，由于貝伐珠單抗是一種以VEGF-A 為靶點的單克隆抗體，腫瘤是否高表達VEGF-A 對于療效有重要影響，而本文納入的研究并未提及病人腫瘤VEGF-A表達情況，因此，今后的臨床研究可探討對腫瘤VEGF-A表達與貝伐珠單抗療效的關(guān)系。

本文meta 分析存在一些不足：對照組所接受的治療方案在不同研究間存在差別，可能對貝伐珠單抗聯(lián)合治療的評估有影響；此外，由于資料不足，缺乏嚴重不良反應(yīng)的亞組分析，未能對特定的嚴重不良反應(yīng)在組間的差異進行評估。

綜上所述，貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案可顯著改善GBM病人無進展生存期、客觀反應(yīng)率、6個月無進展生存期，但對病人總體生存期無明顯影響，其所引起的不良反應(yīng)比單藥治療更多。