五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司治療乙肝相關(guān)性膜性腎病臨床研究*

劉 棟，胡 敏，張翠杰，李芳華，翟亞玲

鄭州大學第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科（鄭州450002）

乙肝病毒相關(guān)性腎炎（Hepatitis B virus associated-glomerulonephritis，HBV-GN）是一種由于乙肝病毒感染引起的腎臟損傷疾病。我國屬于HBV 高發(fā)區(qū)，HBV 患者中有23%～65%的患者會出現(xiàn)HBVGN［1］，因此存在廣泛的患病人群。目前臨床治療方式采用抗病毒藥物抑制病毒復制，保肝藥物緩解肝部損傷，免疫抑制劑降低腎部發(fā)炎反應［2］。中醫(yī)學上對HBV-GN 并沒有明確的定義，但根據(jù)臨床癥狀認為水腫、溺毒、瘀證、肝著、水腫、脅痛等與這類腎病有關(guān)，其致病原因可能是由于體內(nèi)正氣不足，身心操勞過度、情志出現(xiàn)內(nèi)傷、體質(zhì)濕熱，同時又因為外邪疫毒的感染，導致了氣血兩虛。中醫(yī)五行相生規(guī)律認為“水生木”，腎為肝之母，肝為腎之子。肝與腎的關(guān)系密切，同寄相火，經(jīng)氣相通，會相互影響。因此本研究設想通過中西醫(yī)結(jié)合，從肝腎相互影響的角度切入治療HBV-GN。中藥五酯軟膠囊臨床被用作護肝藥物，它能夠護肝、利膽，益氣補血，增加肝臟活性。而西藥他克莫司是通過抑制神經(jīng)鈣蛋白酶而阻斷T 細胞免疫應答反應，能夠顯著性緩解腎炎的臨床癥狀，抑制腎炎的繼續(xù)發(fā)生［3-6］。五酯軟膠囊在醫(yī)學臨床證實能有效抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升［7］，同時有研究顯示五酯軟膠囊能夠增加他克莫司的生物利用度［8-9］。因此本研究將采用西藥他克莫司抑制腎臟發(fā)炎聯(lián)合五酯軟膠囊保肝護肝，來探討他克莫司聯(lián)合五酯軟膠囊對乙肝相關(guān)腎病的治療效果如何，同時將進一步探討對肝功能和腎功能的影響差異。由于HBV-GN 根據(jù)病理特征，發(fā)病率最高的為乙肝相關(guān)性膜性腎?。℉epatitis B virus associated-membranous nephropathy，HBV-MN），因此本研究的研究對象是確診為HBV-MN 的患者。

資料和方法

1 一般資料 研究選取我科2014 年1 月至2017年12 月收治年齡分布在20～70 歲之間，病程0.5～3 年的HBV-MN 病患者共80 例，隨機分為兩組。觀察組：男性23例，女性21例；平均年齡（42.43±5.27）歲。對照組：男性17例，女性21例；平均年齡（36.43±9.54）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。診斷標準：腎臟組織切片檢查或影像學檢查具有增生現(xiàn)象；血清檢查HBs Ag、HBe Ag和HBc Ab均呈陽性，腎小球中有下述1種或多種HBV 抗原沉積：如HBs Ag、HBeAg和HBc Ab 在腎小球沉積。病例納入標準：根據(jù)我國對于HBV-MN 診斷常用的參考標準：血清HBV 抗原陽性；腎臟病理表現(xiàn)為膜性腎病或膜增生性腎炎并除外狼瘡性腎炎等繼發(fā)性腎小球疾??；腎組織切片上找到HBV 抗原；研究經(jīng)醫(yī)院藥事委員會及倫理委員會批準，且患者及其家屬均知情同意并簽署研究知情同意書。排除標準：血清ANA、ANCA、抗ENA 抗體等自身免疫性抗體檢測陽性；存在心、腦、肝、腎、血液系統(tǒng)嚴重疾病及腫瘤及其他嚴重疾病影響研究；妊娠、哺乳期性；存在感染或腫瘤相關(guān)性腎炎。

2 治療方法

2.1 觀察組：根據(jù)患者臨床癥狀給與他克莫司膠囊0.05～0.1 mg／（kg·d），2次／d；五酯軟膠囊（1粒0.5g，內(nèi)含6 mg五味子甲素）1粒，3次／d，治療療程為1個月。

2.2 對照組：依據(jù)患者臨床狀況僅給予他克莫司膠囊0.05～0.1 mg／（kg·d），2 次／d，療程1 個月。上述用藥會嚴密監(jiān)控患者耐受情況，若有不耐受及異常情況，立即停止用藥，記錄不采納于本研究數(shù)據(jù)內(nèi)。

3 療效評價標準 血液采集及相關(guān)項目檢測：依據(jù)符合資料收取標準，按照倫理審查委員會通過的研究方案進行血液與組織的采集。血液樣本來自于納入研究患者抽血化驗的樣本，在患者治療前及治療1個月后，早晨7點前空腹進行靜脈采血，離心后保存于-40 ℃冰箱中，同時進行尿液樣本采集，標本收集后集中檢測。觀察對照組與觀察組的肝功能及腎功能變化情況。腎功能指標：血液中的血肌酐（Serum creatinine，Scr）、血漿白蛋白（Albumin，ALB）、尿液中的24h 尿蛋白含量。肝功能指標：HBV-DNA 含量及轉(zhuǎn)陰率，血液中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Alanine transaminase，ALT）含量。

4 統(tǒng)計學方法 本研究統(tǒng)計收治頸椎病患者的一般資料、各組的治療效果，腎臟及肝臟指標，對上述兩類指標進行比較。采用統(tǒng)計學軟件SPSS 14.0，計數(shù)資料采用卡方檢驗，計量資料用方差分析；P＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司對HBV-MN 患者的腎功能影響 HBV-MN 患者治療前后，血液中血肌酐、白蛋白和尿液中的24 h 尿蛋白含量見表1。服用他克莫司后能夠降低血液內(nèi)Scr含量，降低尿液中尿蛋白的含量，比較治療前后指標，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。而血液中白蛋白含量在他克莫司治療后，有上升趨勢，但統(tǒng)計無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。觀察組在治療后，血液中Scr和24 h尿蛋白含量也呈下降趨勢，且與治療前比較具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。觀察組血液中ALB上升趨勢，高于對照組，比較觀察組治療前后ALB 含量，具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。治療后觀察組血液Scr、尿液24 h尿蛋均低于對照組且兩組統(tǒng)計具有差異（P＜0.05）。血液中ALB 含量，觀察組略高于對照組，治療后指標比較存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。

表1 兩組患者經(jīng)藥物治療前后腎功能改善情況

2 五酯軟膠囊聯(lián)合他克莫司緩解HBV-MN 患者對肝功能的影響 針對HBV-MN 患者，治療前后檢測ALT 和HBV-DNA。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對照組經(jīng)他克莫司治療能夠降低ALT 在血液內(nèi)的含量，治療前后ALT 血液中含量存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。觀察組聯(lián)合五酯軟膠囊和他克莫司治療后，血液中ALT含量也有明顯降低，經(jīng)統(tǒng)計檢驗，治療前后含量存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。觀察組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組。

聯(lián)合五酯軟膠囊治后，與單用他克莫司治療相比，ALT 指標含量更低，且兩組比較具有統(tǒng)計學差異（P＜0.05）。分別計算兩組血液中HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率，觀察組高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者經(jīng)藥物治療前后肝功能改善情況

討 論

由于我國屬于乙肝疾病高發(fā)區(qū)域，乙肝病毒目前無有效治療方式，僅能通過抗病毒藥物，減少體內(nèi)病毒量，采用免疫制劑影響體內(nèi)免疫翻譯來達到控制疾病的作用［10-11］。乙肝病毒在體內(nèi)殘留時間長，極易誘發(fā)其他疾病，HBV-GN 就是常見的一種乙肝誘發(fā)疾病，目前患病數(shù)較大，亟待有效的治療方法。目前有關(guān)HBV-GN 的致病大致有三類，HBV 病毒直接誘發(fā)腎臟病變，乙肝病毒抗原抗復合物在腎臟部位堆積導致腎臟免疫反應而誘發(fā)的腎??；HBV 抗原在腎臟堆積誘發(fā)的腎病和HBV 復制過程中誘發(fā)腎臟代謝異常而導致的腎?。?2-15］。中醫(yī)認為HBV-GN 的病位在肝腎，根本病機是正氣不足引起肝腎陰虛，其重要的致病因素為瘀血阻滯、濕熱蘊結(jié)，屬本虛標實之病，可根據(jù)個人體質(zhì)分為肝膽濕熱、肝腎陰虛、瘀血內(nèi)結(jié)、肺腎氣虛、脾腎兩虛。由此可見，HBV-GN 腎炎與其他臟器息息相關(guān)，尤其是肝臟，中西醫(yī)研究均認為其致病病因在肝臟，因此HBV-GN 的治療肝腎結(jié)合治療應該會取得較大的效果。

他克莫司主要是通過與他克莫司結(jié)合蛋白（FKBP）-12以及FKBP-52 受體結(jié)合形成復合物，與神經(jīng)鈣蛋白酶結(jié)合并抑制其活性，而進一步抑制T 細胞的活化達到免疫抑制的作用，進而抑制炎性反應的產(chǎn)生［16］。在1990年就有學者采用他克莫司治療局灶節(jié)段性腎小球硬化（Focal segmental glomerulosclerosis，F(xiàn)SGS），并取得一定治療效果［17］，近年研究顯示他克莫司在治療膜性腎病、微小病變腎病等各類腎病都具有一定的療效［18-20］，因此將他克莫司用于治療HBV-MN。由于他克莫司具有免疫抑制作用，長時間服用可能對全身免疫反應有影響，因此考慮加入中藥增加療效降低不良反應。

五酯軟膠囊又名新藥南五味子軟膠囊，臨床上具有治療慢性、遷延性肝炎等肝細胞損傷所致的轉(zhuǎn)氨酶升高的用途。藥理研究顯示，五酯軟膠囊中主要成分是五味子甲素，具有顯著拮抗肝細胞損傷的作用，能增強肝細胞對毒物的抵御能力和損傷修復能力以及抗突變能力，可促進肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和糖原的生物合成，加速氨基酸滲入人體肝臟速率，改善機體對糖的利用，提高機體能量供應，有利于肝細胞功能的恢復［21-22］。中醫(yī)學上，作為主要成分，《神農(nóng)本草經(jīng)》上顯示五味子能夠“主益氣，咳逆上氣，勞傷羸瘦，補不足，強陰，益男子精”，李東垣之《用藥法象論》：“生津止渴，補元氣不足，收耗散之氣?！笨娤Ｓ骸侗静菔琛罚骸皩Ｑa腎，兼補五臟。”黃宮繡《本草求真》：“益氣生津，補虛明目”。不論是從現(xiàn)代藥物研究還是中醫(yī)藥物使用，都顯示了五味子能夠益氣養(yǎng)元，補腎固肝，對腎臟的疾病具有治療作用［23-24］。恰好針對中醫(yī)上認為的HBV-GN 是由于肝腎陰虛的原因有針對性的治療，因此將兩藥聯(lián)合使用，治療效果會得到加成的效果。上述研究結(jié)果顯示，他克莫司能夠?qū)BV-MN 的治療有一定效果，并且聯(lián)合五酯軟膠囊后，效果增加顯著。腎功能方面，他克莫司治療后，血液中Scr和尿液中24小時尿蛋白，含量均呈下降趨勢，而聯(lián)合五酯軟膠囊后，下降趨勢更明顯，且比較兩組治療后含量變化，存在顯著性差異。同時，五酯軟膠囊能夠增加他克莫司治療后，血液中ALB的上升趨勢，對照組與觀察組也存在顯著性差異。提示五酯軟膠囊能夠增加他克莫司對HBV-MN患者腎功能的改善情況，進一步優(yōu)化治療效果。在肝功能方面，他克莫司治療能夠降低血液中ALT 的含量，且五酯軟膠囊能夠進一步促進ALT 的含量降低，顯示存在增強對肝功能的恢復，HBV-DNA 的轉(zhuǎn)陰率也在添加五酯軟膠囊后，有了較為明顯的上升，提示五酯軟膠囊能夠促進肝功能的恢復。上述結(jié)果顯示，五酯軟膠囊增加HBV-MN 的治療效果可能是通過抑制肝臟炎性反應，抑制谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升，降低HBV 的DNA 在肝臟復制，減緩了HBV 病毒對腎臟的攻擊，由此加強他克莫司免疫抑制作用，而達到緩解腎炎的效果。綜上，五酯軟膠囊能夠增強他克莫司在HBVMN 患者中腎炎的治療效果。