從“升降出入”理論探討糖尿病腎病蛋白尿治法

王曉強(qiáng)，于佳佳，王曉雷，馬學(xué)玉

山東省青島市中心醫(yī)院（青島266000）

氣的升降出入，是臟腑功能正常運(yùn)行的一種形式，是臟腑發(fā)揮其生理功能的具體表現(xiàn)?！秲?nèi)經(jīng)》中明確提出了任何臟腑組織都具有這種基本的生理活動，如《素問·六微旨大論》云：“非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏”，其中脾升胃降、肝升肺降、心腎的水火既濟(jì)、胃、膽、大小腸、膀胱、三焦的通降活動，是比較經(jīng)典的升降出入運(yùn)動。升降出入?yún)f(xié)調(diào)有序，維持相對的動態(tài)平衡，臟腑功能才能正常發(fā)揮［1］。反之，外感六淫或內(nèi)傷七情，均可破壞這種動態(tài)平衡狀態(tài)，從而引起臟腑功能失調(diào)，發(fā)生疾病。

糖尿病腎病（DN），是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其主要病理變化為腎小球硬化癥。關(guān)于糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病腎病為糖代謝紊亂、細(xì)胞因子、血液流變學(xué)變化、腎小球血液動力學(xué)變化和遺傳易感性等多種因素相互作用所致［2］。預(yù)防糖尿病腎病進(jìn)展包括良好控制血糖、血壓、血脂等代謝指標(biāo)，同時給予低蛋白飲食。其中，降低蛋白尿，可顯著延緩糖尿病腎病的臨床進(jìn)展。但是目前降低蛋白尿的藥物及療效有限，不能達(dá)到滿意的治療效果。隨著新型降糖藥物（SGLT-2抑制劑）的出現(xiàn)，尤其是其腎臟保護(hù)作用，在多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)中均有獲益。該類藥物通過促進(jìn)血糖從尿液中排泄的同時，也可以排除鈉，從而有利于血壓下降，減少腎小球內(nèi)壓，同時可改善腎小球高灌注及高濾過等多種途徑，減少蛋白尿的排出，可改善腎臟預(yù)后。本文從“升降出入”理論探討SGLT-2抑制劑聯(lián)合補(bǔ)腎中藥治療糖尿病腎病蛋白尿的可行性及有效性，為降低蛋白尿探討新的治療方法，從而改善腎臟的不良結(jié)局。

1 “升降出入”理論與腎臟生理功能

“升降出入”理論源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，該書諸多篇幅從不同角度闡釋了這一理論，《素問·六微旨大論篇》云：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有”，指出了人體五臟六腑，四肢百骸，所有的生理活動均有氣機(jī)的升降出入。人體是一個不斷與外界交換物質(zhì)的有機(jī)整體，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的新陳代謝理論相通，吸收和排泄在不斷的進(jìn)行，以達(dá)到內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。腎臟作為人體一個非常重要的臟腑，通過其“升降出入”運(yùn)動，發(fā)揮“腎主水”的生理功能，從而維持水液代謝平衡。腎藏精，主封藏，但久病失養(yǎng)，精微不“入”，必然臟器受損［3］。“入”廢則封藏失，封藏失，則精微“出”，就產(chǎn)生“蛋白尿”。腎臟的生理功能無不包含“升降出入”運(yùn)動。

1.1 腎藏精與升降出入 “腎藏精”是腎臟的主要生理功能，其中“精”包括先天之精和后天之精。腎所藏的精可以轉(zhuǎn)化為氣，稱為腎氣。腎中精氣的盛衰決定著人體的生長、發(fā)育和生殖。腎藏精的功能實(shí)際上是腎臟主封藏功能的體現(xiàn)，如：《素問·六節(jié)臟象論》指出腎為“封藏之本”。機(jī)體的一些精微物質(zhì)都是靠腎臟固護(hù)而不致外泄，這即是“藏精氣而不瀉”，腎臟通過這種封藏作用，使體內(nèi)精微物質(zhì)不致外泄。先天之精為生命之原動力，為后天之精準(zhǔn)備物質(zhì)基礎(chǔ)；后天之精是臟腑之精，是飲食水谷所化生的各種精微物質(zhì)，依賴于脾胃功能所化生，它是維持人體生命活動的營養(yǎng)物質(zhì)，主要分布到五臟六腑、皮毛筋骨、四肢百骸，以發(fā)揮其滋養(yǎng)濡潤的作用。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)，均可看成這種精微物質(zhì)，是新陳代謝過程中主要的能量物質(zhì)，這些物質(zhì)均靠腎臟而固護(hù)體內(nèi)供人體利用，故：《素問·上古天真論》云：“腎者主水，受五臟六腑之精而藏之”。人體的新陳代謝即是產(chǎn)生這些精微物質(zhì)被機(jī)體所利用，生成的糟粕排出體外，這是一個動態(tài)平衡的過程，是通過“升清陽、降濁陰”來實(shí)現(xiàn)的。如果臟腑功能失調(diào)，這種活動就會發(fā)生紊亂，從而產(chǎn)生疾病。如：《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》云：“清氣在下，則生飧泄，濁氣在上，則生目真脹”。腎臟生理功能的實(shí)現(xiàn)也是靠氣機(jī)的升降出入運(yùn)動協(xié)調(diào)才能完成，朱丹溪《格致余論·膨脹論》云：“脾具坤靜之德，而有乾健之運(yùn)，故能使心肺之陽降，腎肝之陰升，而成天地交之泰之為無病之人”，指出了五臟的升降理論，即五臟之中，肝腎主升，心肺主降；《素問·五臟別論》曰：“五臟者，藏精氣而不瀉；六腑者，傳化物而不藏”，指出了五臟主入而六腑主出的關(guān)系，六腑均主降。腎的“升”與六腑的“降”相互配合，才能完成能量物質(zhì)的代謝平衡。糖尿病腎病早中期主要臨床表現(xiàn)為蛋白尿，有學(xué)者認(rèn)為，蛋白尿的漏泄是陰精虧損，而陰精的封藏、固攝與化生，主要為腎所主，腎氣不足，腎精虧虛為病之本［4］。因此，辨證論治蛋白尿，即可從腎臟立論。有醫(yī)家認(rèn)為：DN 病因是消渴日久，久病入絡(luò)，腎絡(luò)受損，封藏不固所致，這類患者的核心病機(jī)是氣陰兩虛，腎氣虧損，腎絡(luò)瘀阻［5］。

1.2 腎主水液與升降出入 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎臟是水液代謝的重要器官，中醫(yī)學(xué)也認(rèn)為腎臟在水液代謝過程中起著非常重要的作用，水液代謝與肺、脾、腎、膀胱、三焦功能有關(guān)，其中與腎臟關(guān)系更為密切［6］?！秲?nèi)經(jīng)》中論述了水液代謝的升降出入理論，即《素問·經(jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾。脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱”。整個水液代謝過程包括兩方面：第一為水精的生成和輸布，即飲入于胃，胃氣通降，脾氣升清，上歸于肺，肺氣宣發(fā)，水精四布；第二為水濁的排泄，即肺氣肅降，通調(diào)水道，下歸于腎，腎氣蒸化，水精復(fù)升，水濁下降，注入膀胱，排出體外。從整個水液代謝過程來看，包含了腎臟的升降出入運(yùn)動。根據(jù)“臟主入，腑主出”的理論，腎與膀胱維持著“水精”和“水濁”的出入平衡。腎與膀胱相表里，生理上，腎為水臟，膀胱為水腑，膀胱的貯尿和排尿功能，依賴于腎的固攝與氣化。腎之陽氣充足，氣化功能正常，固攝有權(quán)，膀胱開闔有度，精微物質(zhì)不外泄，尿液能正常生成與排泄；病理情況下，腎之陽氣不足，氣化失常，固攝無權(quán)，膀胱開闔失調(diào)，可出現(xiàn)癃閉，或尿頻、多尿、遺尿等尿液排泄異常的癥狀，同時精微物質(zhì)可從腎臟漏出。糖尿病腎病尤其在大量蛋白尿期，腎臟氣化功能嚴(yán)重失調(diào)，封藏?cái)z納失權(quán)，精微物質(zhì)大量外泄，并容易發(fā)生水腫病變。中醫(yī)理論認(rèn)為：腎病水腫，其病機(jī)多為脾腎兩虛，脾氣虛不足以升清，腎氣虛不足以固藏，水谷精微隨尿外泄，水濕內(nèi)停而成水腫，治宜健脾補(bǔ)腎，固精利尿消腫［7］。

1.3 腎主納氣與升降出入 氣是人體中的一種精微物質(zhì)，也要靠腎臟的封藏而貯存。氣的運(yùn)動形式，總的來說，可歸納為升、降、出、入。呼吸運(yùn)動體現(xiàn)了氣的升降出入：呼出濁氣，吸入清氣。吸入的清氣要靠腎氣的攝納才能由上向下歸于丹田，體現(xiàn)了氣的升降。氣的運(yùn)行，動中有制，升而不越，出而不散，《內(nèi)經(jīng)》稱之為“氣歸權(quán)衡”。呼吸運(yùn)動由肺腎兩臟配合完成，蓋肺主氣司呼吸，主一身之氣；腎藏精，主納氣，在腎的制約下，氣才能有節(jié)制，出入有序，升降有根。先天之氣、水谷之氣和吸入的清氣，都必須經(jīng)過升降出入才能布散周身，發(fā)揮其生理功能。若腎氣不足，根本不固，吸入之氣不能攝納于腎，就會出現(xiàn)呼吸方面的疾病。正如《內(nèi)經(jīng)博議》所云：“所謂權(quán)衡者，肺腎是也。肺主上焦，腎主下焦；肺主降，腎主升；肺主呼，腎主吸；腎主納氣，肺主出氣。凡一身之氣，其經(jīng)緯本末出納之序，皆二臟為之”。氣的運(yùn)動正常有序，機(jī)體新陳代謝才能正常進(jìn)行，才能吸收營養(yǎng)物質(zhì)，排出糟粕，維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)，生命才能持續(xù)。糖尿病腎病患者常常會出現(xiàn)腎氣虛弱癥候，如少氣、乏力、氣短等，補(bǔ)充腎氣，才能保證腎的攝納，才能固攝精微物質(zhì)不外泄，有效減少蛋白尿。

2 DN 的中醫(yī)治療

糖尿病腎?。―iabetic nephropathy，DN）是糖尿病的重要慢性并發(fā)癥。糖尿病可以影響腎臟腎小球?yàn)V過率，引起腎小球內(nèi)高壓，導(dǎo)致腎臟高通透性，一些大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)成分隨之漏出。大多數(shù)病人都有不同程度的腎功能下降，表現(xiàn)為eGFR 降低。DN 的早中期主要表現(xiàn)為微量白蛋白尿或臨床蛋白尿。

2.1 古代中醫(yī)對DN 的認(rèn)識 古文獻(xiàn)沒有DN的論述，現(xiàn)將之歸于“消渴、水腫”范疇論治。東漢張仲景首先提出了應(yīng)用補(bǔ)腎法治療消渴，應(yīng)用腎氣丸、瓜蔞瞿麥丸治療消渴合并水氣病，奠定了中醫(yī)診治DN 的基石。后世醫(yī)家不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，豐富和發(fā)展了DN 的病機(jī)認(rèn)識，如《圣濟(jì)總錄》云：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛衰，氣化失常，開闔不利，水液聚于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫”，明確指出了消渴發(fā)生水腫和腎臟的關(guān)系。這也為后世醫(yī)家從腎論治DN 提供了理論依據(jù)。

2.2 現(xiàn)代中醫(yī)對DN 的研究 DN 是由糖尿病進(jìn)一步發(fā)展而來，往往合并嚴(yán)重的血管病變、神經(jīng)病變。早期腎臟功能可以代償，血肌酐水平在一定時期內(nèi)維持在正常水平。隨著病程延長，腎功能惡化，血肌酐水平升高，過渡到終末期階段。糖、脂肪、蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)等同于中醫(yī)“精氣”的范疇。生理情況下，胃的“游溢精氣”—脾的“布散精微”—肺的“通調(diào)水道”—小腸的“泌別清濁”功能都依賴于腎臟的蒸騰氣化作用而完成。腎臟功能正常，就能維持這種升降出入運(yùn)動協(xié)調(diào)，“精氣”就能夠被固護(hù)，不致外泄。病理?xiàng)l件下，飲食失節(jié)，情志失調(diào)，勞欲過度，或先天稟賦不足，均可引起臟腑功能紊亂，津液的生成、輸布、排泄障礙，形成水、濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物，進(jìn)一步損傷腎絡(luò)使DN 病情加重。

腎臟是“降濁”的重要通路，因“腎司二便”，正如《素問·金匱真言論》云：“北方黑色，入通于腎，開竅于二陰，藏精于腎”。一方面通過腎臟的蒸騰氣化作用，尿液在膀胱中生成并排出體外；此外，糞便的形成主要在于大腸的傳導(dǎo)，大腸傳導(dǎo)功能的正常與否，取決于腎氣的強(qiáng)弱。正如：《醫(yī)學(xué)正傳·秘結(jié)論》云：“腎主五液，腎實(shí)則津液足而大便滋潤，腎虛則津液竭而大便燥結(jié)”；腎亦主元陽，腎火充實(shí)則火可暖土而大便實(shí)，腎火衰微則釜底無薪而大便溏薄。因此，二便的正常與否和腎臟的功能有著密切的關(guān)系。二便使機(jī)體代謝所產(chǎn)生的廢物排出體外，若腎臟功能失調(diào)，機(jī)體將代謝產(chǎn)物排出體外功能減弱，一些有毒有害物質(zhì)稽留在體內(nèi)，進(jìn)一步損害腎功能，使病情進(jìn)一步加重，這些有害物質(zhì)稱之為“濁陰”，濁陰以“降”為順。腎藏精，內(nèi)寄元陰元陽，是人體生命活動的原動力。水液代謝的整個過程需要腎的蒸騰氣化來完成。腎的蒸騰氣化，一方面使“清者”上升，布散周身；另一方面使“濁者”下降，化為尿液及糞便，排出體外，故“腎為胃之關(guān)”。臨床上，可以通過“通腑泄?jié)帷钡姆椒?，在一定程度上減輕腎臟負(fù)擔(dān)，保護(hù)腎功能。我們在腎衰竭期常用的中藥灌腸降低肌酐，保護(hù)腎功能就是基于這樣的理論。腎虛蒸騰氣化不利，就會發(fā)生“清者不升，濁者不降”。故認(rèn)為“升清降濁”失職是DN 發(fā)病的關(guān)鍵，肺、脾、肝等也起重要作用［8］。針對DN 的病因病機(jī)，現(xiàn)代醫(yī)家多認(rèn)為是由消渴病日久，腎元虧虛所致。

3 DN 中西醫(yī)結(jié)合治療探討

現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為：脾腎虧虛是糖尿病腎病發(fā)病過程中的關(guān)鍵因素，均從脾腎兩虛論治DN［9］。筆者認(rèn)為，腎元虧虛在糖尿病腎病發(fā)病中的地位至關(guān)重要，其治療，以補(bǔ)腎為主，恢復(fù)腎臟“升清降濁”的生理功能為關(guān)鍵。

“升清降濁”是人體新陳代謝的表現(xiàn)形式，“升清”即將人體的“精微”物質(zhì)留于體內(nèi)，通過脾氣的散精作用輸布于全身以供人體活動所需?！敖禎帷笔侵复x過程中的“糟粕”、“廢物”通過不同的方式如二便等形式排出體外，“降濁”與“升清”是相輔相成的，兩者密不可分。腎的“升清降濁”功能，均離不開腎的氣化作用，整個水液代謝過程就是通過腎的蒸騰氣化，將精微物質(zhì)留于體內(nèi)供人體利用，將代謝廢物排出體外。這即是“清者上升，濁者下降”。五臟系統(tǒng)內(nèi)有各種各樣的升降出入運(yùn)動，如脾胃的升降、肝膽的升降、肺腎主氣的升降、心腎水火的升降等。其中腎的“升清降濁”功能主要與腎臟主水液代謝有關(guān)，升清降濁功能失調(diào)的程度隨著DN 病程的進(jìn)展而逐漸加重。DN 的主要生化異常表現(xiàn)為微量蛋白尿或臨床蛋白尿，蛋白質(zhì)屬于中醫(yī)學(xué)說的“精微物質(zhì)”，尿蛋白的排出等同于精微物質(zhì)的丟失，現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為與脾腎兩臟關(guān)系密切?！捌⒅魃濉薄ⅰ澳I主封藏”，脾的統(tǒng)攝及腎的攝納功能正常，精微物質(zhì)才不會外泄。因此，脾腎兩虛是導(dǎo)致蛋白尿的關(guān)鍵。縱觀糖尿病腎病的進(jìn)程，脾腎虛損貫穿始終，脾腎功能失調(diào)是產(chǎn)生蛋白尿的基本病機(jī)，濕熱（毒）邪、瘀血等病理產(chǎn)物在糖尿病腎病發(fā)展過程中起重要作用［10］?，F(xiàn)代研究表明，血瘀是病變持續(xù)發(fā)展和腎功能進(jìn)行性衰退的重要因素，活血化瘀藥物具有抗變態(tài)反應(yīng)性、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫機(jī)能、改善腎臟循環(huán)、促進(jìn)腎臟功能修復(fù)和纖維蛋白吸收作用［11］。

現(xiàn)代醫(yī)家從脾腎入手論治蛋白尿，取得了較好的療效。而筆者認(rèn)為，DN 蛋白尿發(fā)生的病變臟腑主要與腎臟相關(guān)，恢復(fù)腎臟的“升清降濁”功能，改善腎臟的“升降出入”紊亂，對于減少尿蛋白的排泄，有至關(guān)重要的作用。DN 蛋白尿期腎功能尚能代償，血肌酐水平在一定程度上維持在正常范圍。這個時期，恢復(fù)腎臟“升清”功能，可明顯減少精微物質(zhì)的排泄，可以通過補(bǔ)腎的方法，根據(jù)腎氣虛、腎陰虛、腎陽虛的不同分別施治。腎氣虛弱可以應(yīng)用金匱腎氣丸治療，腎陰虛以六味地黃丸加減，腎陽虛以右歸丸加減，同時配合補(bǔ)腎藥物，如枸杞、菟絲子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、巴戟天、杜仲、續(xù)斷、狗脊等，可起到意想不到的療效。此外，恢復(fù)腎臟“降濁”功能，一定程度上也可以延緩腎功能衰竭，臨床上主要通過去除病理產(chǎn)物來實(shí)現(xiàn)。糖尿病腎病的病理產(chǎn)物主要包括：濕熱（毒）邪、瘀血等。血瘀在糖尿病整個病程中貫穿始終，中醫(yī)對DN 的治療強(qiáng)調(diào)辨證的重點(diǎn)在早期，而此時的治療主要是減少蛋白尿，延緩疾病的進(jìn)展。瘀血是糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展的重要因素，腎絡(luò)瘀阻是糖尿病腎病的核心病機(jī)［5］。有醫(yī)家通過動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)中藥姜黃，在DN 早期有較好的療效［12］。此外，臨床上常用的降濁藥物有大黃、丹參、三七等。其中，大黃有去瘀生新的功效，可以蕩滌腸胃，將有毒有害物質(zhì)從大便排出，一定程度上改善腎臟“降濁陰”的功能，濁陰下降，清氣自然能上升，精微物質(zhì)才能固護(hù)。DN 近年來越來越受到各醫(yī)家的高度重視，目前西醫(yī)學(xué)針對糖尿病腎病蛋白尿主要應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑治療，效果不理想，同時藥物副作用較大。新型的口服降糖藥物SGLT-2抑制劑在降糖同時，已證明腎臟的臨床獲益［13］。其中多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均證實(shí)有減少尿蛋白及改善腎功能作用，臨床應(yīng)用前景廣闊?，F(xiàn)代中醫(yī)對DN 的病因病機(jī)、辨證論治、方藥組成和療效等方面進(jìn)行了廣泛而深入的研究，取得了一定研究成果［14-16］。將中醫(yī)理論與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)結(jié)合，筆者在臨床上應(yīng)用SGLT-2抑制劑基礎(chǔ)上，聯(lián)合補(bǔ)腎中藥（腎四味：枸杞、菟絲子、補(bǔ)骨脂、淫羊藿）治療，恢復(fù)腎臟“升降出入平衡”，在降低蛋白尿、保護(hù)腎功能方面取得顯著療效。