常規(guī)靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射治療急性期視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的臨床療效研究

喬燕燕，劉斌，路燕

本文價值：

本研究在常規(guī)靜脈給藥基礎(chǔ)上行以地塞米松與甲氨蝶呤的聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射觀察其對視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）運動功能、神經(jīng)系統(tǒng)、復(fù)發(fā)率、殘疾程度的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射治療急性期NMOSD 在改善運動功能、降低殘疾程度及遠期復(fù)發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢，且地塞米松與甲氨蝶呤的聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射較兩種藥物之一的單藥鞘內(nèi)藥物注射效果更佳。

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。∟MOSD）是一種對視神經(jīng)、脊髓及大腦均具侵襲性的脫髓鞘疾病，全球患病率為0.05/100 000～4.40/100 000，發(fā)病率女性高于男性，男女比例為1∶3～1∶9［1］。Neurology 于2015 年對NMOSD診斷標準及國際共識做出了更新［2］：NMOSD 是包含視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、有MRI 表現(xiàn)的急性間腦綜合征、大腦綜合征等的一大類疾病，患者在臨床上可出現(xiàn)多類型殘障，如視力損失、肢癱、大小便功能障礙等。NMOSD 病程多呈復(fù)發(fā)-緩解或進行性加重，復(fù)發(fā)率及致殘率較高，預(yù)后較差。降低神經(jīng)系統(tǒng)損傷、恢復(fù)相關(guān)功能、防止預(yù)后不良是急性期NMOSD 治療需要達到的目標，目前普遍首選大劑量激素沖擊治療，也可采用人免疫球蛋白（IVIG）靜脈注射或血漿置換行補救替代治療［3］。自2004 年視神經(jīng)脊髓炎（NMO）從多發(fā)性硬化癥（MS）中獨立出來以后，大量研究已證實NMOSD 與MS 在發(fā)病機制、基因易感以及治療策略等方面存在一定的差異［4-6］。然而不能忽視的是，NMOSD 與MS 均系中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘性疾病，所謂的差異亦有重疊或相似的部分［7-9］。近年來，鞘內(nèi)藥物注射治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染［10］及MS［11］取得了良好的效果，但采用該方法治療NMOSD 目前國內(nèi)才剛起步。本研究旨在觀察常規(guī)靜脈給藥聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射治療急性期NMOSD 的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014 年1 月—2016 年6 月在新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院確診的急性期NMOSD 患者104 例，其中男13 例，女91 例；年齡18～67 歲，平均年齡（39.9±8.4）歲。納入標準：（1）符合2015 年Neurology 發(fā)布的 NMOSD 診斷標準［2］，水通道蛋白4（AQP4）抗體陽性者至少具備視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征、有MRI 表現(xiàn)的急性間腦綜合征及大腦綜合征中的1 項核心臨床表現(xiàn)，AQP4 抗體陰性或未檢測者至少具備2 項，其中1 項必為視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、極后區(qū)綜合征中之一［12］；（2）處于急性發(fā)作期，且近1 個月內(nèi)未應(yīng)用大劑量激素沖擊治療、其他免疫抑制劑及行鞘內(nèi)藥物注射治療；（3）配合隨訪，臨床資料完整；（4）受試者和/或監(jiān)護人知情同意。排除標準：（1）妊娠或近期有妊娠要求，不愿接受激素或免疫抑制劑治療；（2）近1 個月內(nèi)患有感染性疾??；（3）合并重要臟器功能損害；（4）合并家族遺傳病史、長期酗酒史、藥物濫用史及各種精神疾病。事件終止：（1）發(fā)生嚴重藥物不良反應(yīng)；（2）隨訪被拒絕；（3）死亡。按隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組72 例和對照組32 例，觀察組根據(jù)干預(yù)方法分為觀察亞組1（n=37）、觀察亞組2（n=35）。

1.2 方法 患者均采用1～2 種靜脈藥物行靜脈注射常規(guī)治療，其中包括激素藥物與IVIG，激素藥物均應(yīng)用糖皮質(zhì)激素藥物甲潑尼龍，以1 000 mg/d 為起始劑量行大劑量沖擊治療，3 d 減半，減少到75 mg/d 后改為口服，其后繼續(xù)逐步減量，每周減5 mg，直至減到5～10 mg/d 維持；IVIG 給藥劑量為0.4 g·kg-1·d-1，連用5 d。為防止復(fù)發(fā)，激素減量期間三組患者均加服等劑量硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯膠囊免疫抑制劑。觀察亞組1 在以上常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予地塞米松（5.0 mg·次-1·d-1）與甲氨蝶呤（2.5 mg·次-1·d-1）聯(lián)合行鞘內(nèi)藥物注射治療；觀察亞組2 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上選擇地塞米松 （5 mg·次-1·d-1）或甲氨蝶呤（2.5 mg·次-1·d-1）行鞘內(nèi)藥物注射治療。觀察組患者平均每3.5 d 接受1次鞘內(nèi)藥物注射。全部患者在院治療時間均在4 周以上，出院后均隨訪24 個月。

1.3 觀察指標 統(tǒng)計患者的性別、年齡、入/出院神經(jīng)功能缺損情況及差值、入/出院日常生活能力水平及差值、觀察亞組1 和觀察亞組2 的鞘內(nèi)藥物注射次數(shù)。其中神經(jīng)功能缺損情況采用擴展的功能障礙狀況量表（EDSS）及其部分子項目（對中樞神經(jīng)系統(tǒng)8 個功能區(qū)進行評價，包括錐體功能、小腦功能、腦干功能、感覺功能、腸道泌尿功能、視覺功能、大腦功能、行動功能），根據(jù)功能障礙的程度評定各系統(tǒng)分值，然后求總和，即得EDSS 部分子項目總評分，總分0～50 分，分數(shù)越高說明功能障礙程度越嚴重［13］，日常生活能力評估參照日常生活能力量表（ADL），分別從大便控制、小便控制、個人衛(wèi)生、如廁、吃飯、轉(zhuǎn)移、活動、穿衣、上樓梯、洗澡這 10 個日?；顒幽芰M行評估，分別打分，然后求和，總分 0～100 分，分數(shù)越高說明日常生活能力越高［14］?；颊叱鲈汉髮ζ溟_展隨訪，每6 個月統(tǒng)計1次患者的復(fù)發(fā)情況（癥狀同治療前為復(fù)發(fā)）。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料以相對數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組觀察指標比較 觀察組出院EDSS評分低于對照組，入/出院EDSS 評分差值大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；余觀察指標兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表1）。

表1 觀察組與對照組觀察指標比較Table 1 Comparison of observation indices between observation group and control group

表2 觀察亞組1 與觀察亞組2 觀察指標比較（）Table 2 Comparison of observation indices between observation subgroup 1 and observation subgroup 2

表2 觀察亞組1 與觀察亞組2 觀察指標比較（）Table 2 Comparison of observation indices between observation subgroup 1 and observation subgroup 2

鞘內(nèi)藥物注射次數(shù)（次）組別 例數(shù)入院EDSS評分（分）出院EDSS評分（分）入/出院EDSS 評分差值（分）入院EDSS子項評分（分）出院EDSS子項評分（分）入/出院EDSS 子項評分差值（分）入院ADL評分（分）出院ADL評分（分）入/出院ADL 評分差值（分）觀察亞組1 37 3.58±images/BZ_66_578_3012_580_3012.png1.14 5.1±1.4 2.7±1.4 2.4±1.6 11.3±2.8 7.8±1.8 3.5±1.0 69.1±10.6 88.9±4.4 18.8±9.8觀察亞組2 35 3.61±1.07 5.3±1.5 3.7±1.3 1.6±1.2 10.9±3.0 7.5±1.6 3.4±1.0 68.4±10.7 87.8±4.8 19.4±9.8 t 值 -0.244 0.585 3.136 2.262 0.585 0.746 0.267 0.279 1.015 -0.228 P 值 0.803 0.560 0.003 0.027 0.560 0.458 0.790 0.782 0.314 0.820

2.2 觀察亞組1 與觀察亞組2 觀察指標比較 觀察亞組1 出院EDSS 評分低于觀察亞組2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察亞組1 入/出院EDSS 評分差值大于觀察亞組2，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察亞組1 與觀察亞組2 鞘內(nèi)藥物注射次數(shù)、入院EDSS 評分、入院EDSS 子項評分、出院EDSS 子項評分、入/出院EDSS 子項評分差值、入院ADL 評分、出院ADL 評分、入/出院ADL評分差值比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，見表2）。

2.3 觀察組與對照組隨訪期間復(fù)發(fā)率比較 隨訪0～6、7～12 個月，觀察組與對照組復(fù)發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；隨訪13～18、19～24 個月觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表3）。

3 討論

NMOSD 是近10 年來神經(jīng)病學領(lǐng)域臨床診治進展、更新最快速的病種之一。其發(fā)病在地域及人種均存在明顯差異，如在西方白種人群中，NMOSD 發(fā)病率不到1%，非白種亞裔與東南亞人群的發(fā)病率顯著偏高，印度為10%～20%，日本20%～30%，新加坡48%［15］，而我國個別地區(qū)最高可接近70%［16］。

表3 觀察組與對照組隨訪期間復(fù)發(fā)率比較〔n（%）〕Table 3 Comparison of recurrence rate between observation group and control group during the follow-up period

鞘內(nèi)藥物注射治療急性期NMOSD，藥物可直接進入蛛網(wǎng)膜下腔，使腦脊液內(nèi)藥物濃度在極短時間內(nèi)達到峰值，并在腦與脊髓白質(zhì)中快速發(fā)揮作用，避免了靜脈給藥造成血液稀釋、血-腦脊液屏障阻礙，顯著提高了中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的藥物濃度［17］；通過在短時間內(nèi)反復(fù)鞘內(nèi)注射給藥，既可將藥物濃度始終控制在適當水平，同時鞘內(nèi)注射給藥還兼有能相對減少靜脈用藥量及整體減少藥物不良反應(yīng)等優(yōu)點［18］。另據(jù)相關(guān)報道，鞘內(nèi)注射給藥對某些不可逆性功能障礙進展具有一定延緩作用，更有助于減少復(fù)發(fā)與機體損傷，故近年來在中樞神經(jīng)系疾病領(lǐng)域愈發(fā)受到重視［19］。目前已有關(guān)于MS 的臨床實踐均證實，與單純性靜脈給藥比較，鞘內(nèi)藥物注射在改善急性期神經(jīng)功能損傷方面效果更顯著，并能達成更高的復(fù)發(fā)控制率［20］。而NMOSD 與MS 均系中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘疾病，盡管AQP4 的發(fā)現(xiàn)使人們認識到了NMOSD 與MS 的區(qū)別，但二者特點及臨床治療策略仍有很多共通之處，如對激素具有相似的敏感度，通常應(yīng)用免疫抑制劑防止復(fù)發(fā)等［7-9］。而在我國，NMOSD 較MS 更加常見。雖然采用鞘內(nèi)藥物注射治療NMOSD 在當前還未能進入到權(quán)威性的診療指南當中，但國內(nèi)部分地區(qū)的個別醫(yī)療單位已開始嘗試應(yīng)用該方式對NMOSD 患者進行治療。

EDSS 是目前評估MS 疾病進展使用最廣泛的量表，近年來也逐漸應(yīng)用于NMOSD，其優(yōu)勢主要是作為臨床試驗中評價神經(jīng)功能缺損的主要觀察指標，具有很高的國際認可度［21］。就EDSS 的具體內(nèi)容來看，筆者認為其更注重考察患者的運動功能損害情況及系統(tǒng)殘疾的程度。但NMOSD 并非單單存在運動功能損害，其他比如視力損害、極后區(qū)損害等也非常普遍。EDSS 部分子項目所涉及的考察對象包括了大腦、小腦、腦干、錐體、泌尿、感覺、視覺、行動8 個方面，較EDSS 評分能更全面地反映NMOSD 所導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)損害程度，故本研究增加EDSS 部分子項目的評分進行治療效果的評估。本研究結(jié)果顯示，觀察組出院EDSS 評分低于對照組，入/出院EDSS 評分差值大于對照組，而EDSS 部分子項目相關(guān)評分組間比較差異并不顯著，ADL評分亦如此。該結(jié)果提示鞘內(nèi)藥物注射對于急性期NMOSD 的治療效果更多地體現(xiàn)在促進運動功能的恢復(fù)并降低殘疾程度方面，而在改善神經(jīng)系統(tǒng)損傷及提高生活自理能力方面與常規(guī)靜脈藥物治療可能并不存在明顯優(yōu)勢。本研究結(jié)果表明，與單藥鞘內(nèi)注射相比，地塞米松與甲氨蝶呤聯(lián)合應(yīng)用于鞘內(nèi)注射在改善神經(jīng)系統(tǒng)損傷、促進運動功能恢復(fù)及降低殘疾程度方面具有重要作用。

本研究結(jié)果顯示，隨訪12 個月內(nèi)，觀察組與對照組復(fù)發(fā)率間無差異，隨訪13～24 個月觀察組復(fù)發(fā)率低于對照組，故推測加用鞘內(nèi)藥物注射治療較單純靜脈給藥可幫助NMOSD 患者獲得更為理想的遠期預(yù)后。

綜上所述，與單純靜脈給藥的治療方式比較，聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射治療急性期NMOSD 在改善患者運動功能、降低殘疾程度及遠期復(fù)發(fā)率方面具有明顯優(yōu)勢，且地塞米松與甲氨蝶呤的聯(lián)合鞘內(nèi)藥物注射較兩種藥物之一的單藥鞘內(nèi)藥物注射效果更佳。然而本研究尚存在一定局限性：由于NMOSD 發(fā)病率較低，且規(guī)律鞘內(nèi)藥物注射的治療方法應(yīng)用時間不長，故研究入組的樣本量較少，今后仍需大樣本、多中心、隨機雙盲對照研究來證實其療效。

作者貢獻：喬燕燕進行研究設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文并對文章負責；劉斌進行研究實施、評估、資料收集；喬燕燕、路燕對文章進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。