復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清維生素Ｄ水平與胰島素抵抗的相關(guān)性分析

王百苗 葉平 熊智慧 陶穎莉 葉騫 胡藍(lán)雅文

[摘要] 目的 探討復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者維生素D水平與胰島素抵抗的相關(guān)性。 方法 回顧性分析我院198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的臨床資料，了解其維生素D水平及胰島素抵抗情況，并根據(jù)血清25-（OH）D水平分為三組，通過統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。 結(jié)果 198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，維生素D缺乏患者143例（占72.2%），維生素D不足患者48例（占24.3%），維生素D充足患者7例（占3.5%）;125例患者存在IR（占63.1%），非IR患者73例（占36.9%）。胰島素抵抗發(fā)生率在三組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)僅Ins1、Glu2三組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR、Pagt、HCY、BMI等指標(biāo)三組比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。HCY水平在IR和非IR患者中存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血小板聚集率在IR和非IR組患者中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)論 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中普遍存在維生素D的缺乏和不足;維生素D水平與胰島素抵抗并無顯著相關(guān)性;胰島素抵抗與HCY存在相關(guān)性，與血小板聚集率無關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)發(fā)性流產(chǎn);維生素D;胰島素抵抗;同型半胱氨酸

[中圖分類號(hào)] R714.21? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）02-0059-04

Correlation between serum vitamin D level and insulin resistance in patients with recurrent spontaneous abortion

WANG Baimiao1? ?YE Ping1? ?XIONG Zhihui2? ?TAO Yingli1? ?YE Qian1? ?HU Lanyawen1

1.Department of Reproductive Immunology， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310012， China; 2.Department of Obstetrics， Zhejiang Provincial Tongde Hospital， Hangzhou? ?310012， China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between vitamin D levels and insulin resistance in patients with recurrent spontaneous abortion. Methods The clinical data of 198 patients with recurrent spontaneous abortion in our hospital were retrospectively analyzed to understand their vitamin D levels and insulin resistance. And they were divided into three groups according to the serum 25-（OH）D level. The data were analyzed by statistical software. Results Of the 198 patients with recurrent spontaneous abortion， 143 cases（72.2%） had vitamin D deficiency， 48 cases（24.3%） had vitamin D deficiency， and 7 cases（3.5%） had adequate vitamin D; 125 patients had IR（63.1%） and 73 patients（36.9%） were non-IR. There was no significant difference in the incidence of insulin resistance between the three groups（P>0.05）. Further statistical analysis showed that there were only statistical differences between Ins1 and Glu2， while there were no significant differences in Ins0， Ins0.5， Ins2， Ins3， Glu0， Glu0.5， Glu1， Glu3， HOMA-IR， Pagt， HCY， BMI and other indicators among three groups. In addition， there was a statistically significant difference in HCY levels between IR and non-IR patients， and the difference in platelet aggregation rates were not statistically significant in the IR and non-IR patients. Conclusion Vitamin D deficiency and insufficiency are common in patients with recurrent spontaneous abortion. There is no significant correlation between vitamin D level and insulin resistance. Insulin resistance is associated with HCY， and has no relationship with platelet aggregation rate.

[Key words] Recurrent abortion; Vitamin D; Insulin resistance; Homocysteine

復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上在妊娠20周前的胎兒丟失者，目前有些學(xué)者把2次自然流產(chǎn)納入RSA[1-2]。RSA病因復(fù)雜，其中內(nèi)分泌異常明顯增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，而胰島素抵抗（insulin resistance，IR）在內(nèi)分泌異常中又占據(jù)重要位置[3]。另一方面，另一些研究表明維生素D缺乏與高胰島素/胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增加和妊娠期糖尿病的發(fā)生有關(guān)。本文通過回顧性分析復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清25-羥基維生素D[25-hydroxvitamin D，25-（OH）D]水平，探討其與胰島素抵抗的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料

選擇2017年10月～2018年10月于我院生殖免疫科就診的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者198例。流產(chǎn)次數(shù)2～5次，年齡22～40歲。按血清25-（OH）D水平不同分為三組，即維生素D缺乏組、維生素D不足組和維生素D充足組。三組在年齡、流產(chǎn)次數(shù)方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

表1? ?不同維生素D水平患者間一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）符合復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：本課題將連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)的患者納入其中加以評(píng)估。（2）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗（IR）評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料[5-6]和我院實(shí)驗(yàn)室相關(guān)參考指標(biāo)制定，空腹血胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）>15 mlU/L;OGTT-胰島素釋放試驗(yàn)：胰島素高峰延遲，出現(xiàn)在服糖1 h后;服糖3 h后，胰島素未回落至空腹水平。符合其中一個(gè)條件即考慮存在胰島素抵抗。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

病例符合上述復(fù)發(fā)性流產(chǎn)及胰島素抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)，年齡限定在20～40周歲。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）雙方染色體異常;（2）生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變;（3）男方生殖功能異常;（4）年齡在20歲以下或40歲以上;（5）合并有心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;（6）精神病患者。

1.5 方法

1.5.1 血清25-（OH）D水平檢測(cè)? 采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒由廣州菲康生物技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按生產(chǎn)廠家提供操作步驟進(jìn)行操作。血清25-（OH）D水平分組[7]：即血清25-（OH）D含量<50 nmol/L判定為維生素D缺乏，50 nmol≤血清25-（OH）D含量<75 nmol/L為維生素D不足，≥75 nmol/L為維生素D充足。

1.5.2 OGTT-胰島素釋放試驗(yàn)方法? 試驗(yàn)前3 d正常飲食，禁食8 h后于清晨抽取肘靜脈血檢測(cè)空腹血糖及空腹胰島素，然后將50%葡萄糖水165 mL（相當(dāng)于純葡萄糖粉75 g）加水稀釋至300 mL，5 min內(nèi)喝完，開始服糖水后0.5 h、1 h、2 h、3 h抽靜脈血測(cè)血漿葡萄糖和胰島素。血糖測(cè)定采用氧化酶法，胰島素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法。胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）=空腹胰島素×空腹血糖/22.5。

1.5.3 血小板聚集率（Pagt）與同型半胱氨酸（HCY）? ? ?采集病人清晨空腹靜脈血，用10 μmol/L二磷酸腺苷作為誘導(dǎo)劑測(cè)定血小板聚集率。HCY測(cè)定采用氧化酶法。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，分類變量以頻數(shù)表示。針對(duì)連續(xù)性變量，符合正態(tài)分布應(yīng)用單因素方差分析進(jìn)行比較，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較;針對(duì)分類變量，通過卡方檢驗(yàn)或精確概率法來驗(yàn)證其關(guān)聯(lián)性，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者血清25-（OH）D水平情況

檢測(cè)結(jié)果顯示，在198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中，維生素D缺乏患者143例（占72.2%），維生素D不足患者48例（占24.3%），維生素D充足患者7例（占3.5%），說明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者存在嚴(yán)重的維生素D缺乏和不足。

2.2 198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗情況

統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，198例復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中125例存在IR（占63.1%），非IR患者73例（占36.9%）。比較IR組和非IR組患者發(fā)現(xiàn)，年齡、流產(chǎn)次數(shù)在兩組人群之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表2。比較IR組和非IR組患者的OGTT-胰島素釋放試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)、HCY、Pagt、BMI發(fā)現(xiàn)，Ins0、Ins0.5、Ins1、Ins2、Ins3、Glu0.5、Glu1、Glu2、Glu3、HCY、HOMA-IR、BMI等指標(biāo)在兩組人群之間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而空腹血糖和血小板聚集率（Pagt）在兩組人群之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表2? ?IR組和非IR組患者一般情況比較（x±s）

2.3 不同維生素D水平復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗發(fā)生率比較

結(jié)果顯示IR在維生素D缺乏組中發(fā)生率占62.2%，不足組中占66.7%，充足組中占57.1%，IR發(fā)生率在三組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4? ?不同維生素D水平IR比較[n（%）]

2.4不同維生素D水平與胰島素代謝相關(guān)指標(biāo)及Pagt、HCY水平比較

單因素方差分析結(jié)果顯示在維生素D缺乏組、維生素D不足組和維生素D充足組三組中，胰島素釋放試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)如Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR以及Pagt、HCY、BMI在三組人群之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），僅Ins1、Glu2的含量在三組人群之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

3 討論

維生素D（Vit D）是人體必需的一種脂溶性類固醇激素，它以循環(huán)活性形式25-（OH）D在人體中發(fā)揮作用。我國(guó)屬于維生素D缺乏和不足患病率極高的地區(qū)，孕婦維生素D缺乏狀況較為嚴(yán)重。既往的研究認(rèn)為孕婦體內(nèi)維生素D水平對(duì)母體、胎兒、新生兒以及嬰幼兒的健康狀況都有著重要的影響[8]。一些研究表明維生素D缺乏與妊娠早期流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[9-10]。本研究顯示在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中也普遍存在維生素D的缺乏和不足，其中維生素D缺乏率為72.2%、不足率為24.3%、充足率只有3.5%。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者人群中維生素D缺乏和不足情況甚至較既往文獻(xiàn)報(bào)道的我國(guó)城市孕婦及農(nóng)村地區(qū)育齡婦女更低[11-12]。

胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰島素作用的靶器官、組織對(duì)胰島素生物學(xué)效應(yīng)的反應(yīng)性降低或喪失而產(chǎn)生的一系列病理和臨床表現(xiàn)。近年來研究顯示胰島素抵抗是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-15]。本研究顯示，復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中IR發(fā)生比例較高（占63.1%）。且與非IR組患者相比，除Glu0外，兩者Ins0、Ins0.5、Ins1、Ins2、Ins3、Glu0.5、Glu1、Glu2、Glu3、HOMA-IR、HCY、BMI均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗表現(xiàn)形式存在多樣性，因此判斷復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者是否存在胰島素抵抗需全面評(píng)估OGTT-胰島素釋放試驗(yàn)相關(guān)指標(biāo)和BMI，包括0.5 h及3 h的胰島素及血糖情況，避免遺漏診斷。另外，本研究顯示，IR組與非IR組患者HCY水平存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血小板聚集率兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明胰島素抵抗與HCY存在相關(guān)性，與血小板聚集率無關(guān)。既往Yilmaz等[16]研究發(fā)現(xiàn)在PCOS患者中高半胱氨酸血癥與IR呈正相關(guān)，本課題的研究結(jié)果證實(shí)了在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者兩者也呈正相關(guān)，提示高胰島素可增加血管半胱氨酸水平，而高半胱氨酸血癥可增加血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)血栓形成，從而導(dǎo)致孕卵種植失敗或流產(chǎn)。

目前有眾多研究表明維生素D缺乏與高胰島素/胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)增加和妊娠期糖尿病的發(fā)生有關(guān)[17-18]。但Khorasani ZM等[19]探討93例妊娠期糖尿病患者的胰島素抵抗與維生素D水平的關(guān)系，研究顯示二者并無顯著相關(guān)性。本課題研究結(jié)果亦顯示不同維生素D水平的復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者IR的發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但這與McCormack C等[20]的研究結(jié)果不一致，其檢測(cè)了155名復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥在維生素D缺乏組中占58.3%，不足組中占38.7%，充足組中占33.3%。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示維生素D水平不足或缺乏與高胰島素癥顯著相關(guān)。為探索兩者的關(guān)系，本研究進(jìn)一步比較不同維生素D水平患者胰島素釋放試驗(yàn)相關(guān)的具體指標(biāo)，結(jié)果顯示三組間僅Ins1、Glu2有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），其余指標(biāo)如Ins0、Ins0.5、Ins2、Ins3、Glu0、Glu0.5、Glu1、Glu3、HOMA-IR在三組人群之間差異均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明維生素D水平可能影響1h胰島素代謝和2 h血糖，但復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗表現(xiàn)形式多樣，不能因此下結(jié)論說明維生素D水平與胰島素抵抗存在相關(guān)性。另外本研究發(fā)現(xiàn)不同水平維生素D患者間血小板聚集率、HCY和BMI不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明維生素D水平與血小板聚集率、HCY和BMI均無相關(guān)性。

基于本課題研究結(jié)果，我們認(rèn)為應(yīng)該重視復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者維生素D水平。并在孕前或孕期及時(shí)篩查其水平并進(jìn)行必要的補(bǔ)充，可能會(huì)改善復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者的妊娠結(jié)局，降低不良妊娠風(fēng)險(xiǎn)。因目前缺乏復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者胰島素抵抗統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，且受本課題樣本量所限，維生素D水平與胰島素抵抗無顯著相關(guān)性這一結(jié)論，未來尚需要多中心、大樣本的研究數(shù)據(jù)加以進(jìn)一步證實(shí)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Definitions of infertility and recurrent pregnancy loss：a committee opinion[J]. Fertil Steril，2013，99：63.

[2] Ford HB，Schust DJ. Recurrent pregnancy loss：etiology，diagnosis，and therapy[J]. Rev Obstet Gynecol，2009，2：76-83.

[3] 李倩，梁曉燕. 內(nèi)分泌異常與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[J]. 國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2013，（5）：327-329.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)產(chǎn)科學(xué)組.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2016，51（1）：3-9.

[5] 楊冬梓.婦科內(nèi)分泌疾病檢查項(xiàng)目選擇及應(yīng)用[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：172-173.

[6] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M]. 第8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：427.

[7] Holick MF，Binkley NC，Bischoff I，et al.Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and insufficiency revisited[J].J Clin Endocr Metab，2012，97：1153-1158.

[8] 張名旭，李磊. 孕婦維生素D缺乏對(duì)母體及子代的影響[J]. 中華臨床營(yíng)養(yǎng)雜志，2015， 23（1）：60-64.

[9] Zhang H，Huang Z，Xiao L，et al.Meta-analysis of the effect of the maternal vitamin D level on the risk of spontaneous pregnancy loss[J].Int J Gynaecol Obstet，2017，138：242-249.

[10] 萬彥伶，郝翠芳.維生素D與女性生殖激素及妊娠結(jié)局關(guān)系的研究進(jìn)展[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2018，（12）：1255-1259.

[11] 肖明鋒，黃瑞玉，周曉瑩，等. 廣州地區(qū)5748例孕婦血清25-羥維生素D水平分析[J]. 熱帶醫(yī)學(xué)雜志，2018， 18（7）：930-933.

[12] 劉小兵，張宇，毛德倩，等. 2010-2012年中國(guó)農(nóng)村育齡婦女25-羥基維生素D水平及影響因素分析[J]. 衛(wèi)生研究，2017，（3）：367-372.

[13] Isasoiu CA，Chicea R，Stamatian FV，et al.High fasting insulin Levels and insulin resistance may be linked to idiopayhic recurrent pregnancy loss[J]. Int J Endocrinol，2013，2013：576926.

[14] 李澤蓮，向卉芬，程玲慧，等.復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與胰島素抵抗相關(guān)性的薈萃分析[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2012，47（12）：915-919.

[15] 朱芬芳，趙荷蘭，鄭彤彤.孕產(chǎn)婦復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與胰島素抵抗相關(guān)性Meta分析[J].中國(guó)婦幼健康研究，2015，26（3）：438-439.

[16] Yilmaz N，Pektas M，Tonguc E，et al. The correlation of plasma homocysteine with insulin resistance in polycysticovary syndrme[J]. J Obstet Gynaecol Res，2008，34（3）：384-391.

[17] Lu M，Xu Y，Lv L，et al. Association between vitamin D status and the risk of gestational diabetes mellitus：a meta-analysis[J]. Arch Gynecol Obstet，2016，293：959-966.

[18] 陳龍丁，牛建民，周宇恒，等. 妊娠早期血清25-羥基維生素D3與妊娠期糖尿病的相關(guān)研究[J]. 中國(guó)糖尿病雜志，2015，6（3）：152-155.

[19] Khorasani ZM，Bonakdaran S，Rafieie HP. The relationship between vitamin D deficiency and insulin resistance in pregnant women with gestational diabetes[J]. Current Diabetes Reviews，2018.

[20] McCormack C，Leemaqz S，F(xiàn)urness D，et al. Association between vitamin D status and hyperinsulinism[J]. The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine：the Official Journal of the European Association of Perinatal Medici，2018.

（收稿日期：2019-04-11）