脂肪細(xì)胞因子在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中作用機制的研究進(jìn)展

王曉霞　張定華　史曉偉

[摘要] 脂肪組織不僅是儲存脂肪的器官，更是機體內(nèi)一個重要的內(nèi)分泌組織[1]，其分泌的許多活性物質(zhì)，如脂聯(lián)素、瘦素、腫瘤壞死因子、抵抗素等參與人體的許多生理病理過程，在維持機體代謝平衡方面發(fā)揮著重要的作用，包括葡萄糖、脂質(zhì)代謝和能量平衡，尤其在胰島素抵抗（IR）形成的過程有著不可或缺的作用。研究表明，糖尿病早期最主要的干預(yù)手段是改善胰島素的抵抗[2]，脂肪細(xì)胞因子水平的低下是發(fā)生發(fā)展為糖尿病的原因之一[3]?，F(xiàn)將幾種重要的脂肪細(xì)胞因子與糖尿病前期及糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系及其研究進(jìn)展闡述如下。

[關(guān)鍵詞] 脂肪細(xì)胞因子;糖尿病前期;糖尿病及其并發(fā)癥;作用機制;研究進(jìn)展

[中圖分類號] R587.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）03-0183-04

[Abstract] Adipose tissue is not only an organ for storing fat， but also an important endocrine tissue in the body. Many active substances secreted by it， such as adiponectin， leptin， tumor necrosis factor and resistin， are involved in many physiological and pathological processes in the human body， which play an important role in maintaining the body's metabolic balance， including glucose， lipid metabolism and energy balance， especially in the process of insulin resistance（IR） formation. Studies have shown that the most important intervention in early diabetes is to improve insulin resistance， and low levels of adipocytokines are one of the causes of the development of diabetes. The relationship between several important adipocytokines and pre-diabetes and diabetes and diabetic complications and its research progress are described below.

[Key words] Adipocytokines; Pre-diabetes; Diabetes and its complications; Mechanism of action; Research progress

我國是世界上糖尿病患病率最高的國家。糖尿病作為一種長期慢性疾病，患者的日常行為及自我管理是決定糖尿病控制與否的關(guān)鍵之一，我國糖尿病的流行特點以2型糖尿病為主[1-3]。糖尿病的發(fā)生發(fā)展需要經(jīng)歷糖尿病前期（Pre-Diabetes Mellitus，Pre-DM），此期是人體處于糖代謝紊亂的早期，雖然糖耐量輕度受損，但由于存在胰島β細(xì)胞分泌胰島素的功能紊亂和胰島素抵抗（Insulin Resitance，IR），因此也被稱為糖尿病發(fā)病的高危階段。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查[4]，我國18歲以上成年人糖尿病的患病率為10.9%，糖尿病前期的患病率為35.7%，早期對一般人群開展糖尿病主題的健康教育，提高人們對糖尿病防治的知曉度和參與度，及早給予合理飲食、控制體重等健康生活方式的干預(yù)，可以有效地延遲和預(yù)防2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。本文主要介紹脂肪細(xì)胞因子與糖尿病的聯(lián)系，為臨床對糖尿病的三級預(yù)防及發(fā)展研究提供新的理論依據(jù)。

1 瘦素

瘦素是由瘦素基因ob表達(dá)的產(chǎn)物。它的發(fā)現(xiàn)使我們對肥胖與糖尿病發(fā)病機制的研究有了新的進(jìn)展[5]。研究表明瘦素對新陳代謝機制的調(diào)節(jié)主要是通過刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)或直接作用于肌肉和肝臟，通過激活神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉和肝臟組織中的腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein Kinase，AMPK）來發(fā)揮作用[6]。AMPK可抑制蛋白質(zhì)、脂肪酸等合成過程中高能磷酸化合物腺苷三磷酸（Adennosine triphosphate，ATP）的消耗，亦可促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運、糖酵解等代謝過程中ATP的合成。相關(guān)研究已經(jīng)證實，瘦素可以抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素（Glucose-stimulated insulin secretion test，GSIS），降低前胰島素原的基因表達(dá)[7]。瘦素還能增加活性氧介導(dǎo)的β細(xì)胞增殖，抑制GSIS，但對細(xì)胞凋亡沒有影響[8]。研究發(fā)現(xiàn)給正常的大鼠注射小劑量的瘦素，可使大鼠體內(nèi)蛋白類激素發(fā)生突變，在大鼠的體重不減輕的情況下，血糖得以有效地控制，給大鼠快速靜脈注射一定劑量瘦素，通過刺激胰島素的敏感性，從而增加對葡萄糖的攝取[9]。有細(xì)胞實驗顯示：瘦素可以調(diào)控胰島素信號通路中的很多分子，如胰島素受體底物蛋白、PI23K等[10]。瘦素也可活化蛋白和脂質(zhì)磷酸酶：同源性磷酸酶-張力蛋白（Pentaerythritol tetranitrate，PTEN）及其下游通路，從而激活A(yù)TP依賴鉀通道，使β細(xì)胞膜超極化，最終抑制GSIS，而在瘦素缺陷的2型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）ob小鼠中，PTEN基因的缺失可預(yù)防β細(xì)胞數(shù)量和功能缺陷[11-12]。Kellerer M等[13]研究發(fā)現(xiàn)胰島素不僅可作用于脂肪細(xì)胞上刺激瘦素的分泌，同時也可作用在瘦素的靶細(xì)胞上限制瘦素的功能。以上研究均可說明瘦素可以改善體內(nèi)胰島素的功能。

瘦素與胰島素之間存在雙向的反饋調(diào)節(jié)機制，瘦素可以抑制胰島素分泌，胰島素也可以刺激瘦素分泌，一旦這種雙向調(diào)節(jié)機制遭到破壞，就會導(dǎo)致胰島素分泌過甚，刺激肥胖基因過度表達(dá)，發(fā)生肥胖，肥胖是誘發(fā)糖尿病的危險因素之一[14]，在糖尿病發(fā)病早期出現(xiàn)高胰島素血癥，促進(jìn)了糖尿病的發(fā)病。研究表明，小鼠體內(nèi)的瘦素基因缺陷，胰島素分泌過多，表現(xiàn)為小鼠極度肥胖和食欲增加，適當(dāng)補充瘦素后，可觀察到小鼠的食欲明顯減退，致使體重減輕[15]。在經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、人民生活水平不斷提高的今天，瘦素作為調(diào)節(jié)糖代謝的激素，被廣泛關(guān)注。在糖尿病前期，提高對瘦素的重視，可維持機體的能量平衡，進(jìn)而延緩糖尿病的發(fā)生與發(fā)展，為今后對糖尿病的研究帶來了新的希望。

2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素由244個氨基酸組成[16]。Scherer等[17] 1995年在小鼠脂肪組織中成功發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素（Acrp30）。Maeda等[18]1996年克隆出人脂聯(lián)素基因，開創(chuàng)了對脂肪細(xì)胞因子研究的新時代。有調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，血清脂聯(lián)素水平在機體代謝方面發(fā)揮重要的作用，糖尿病患者血清低脂聯(lián)素水平與胰島素抵抗明顯相關(guān)[19]。對13個單核苷酸多態(tài)性（Single Nucleotide Polymorphism，SNPs）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)-11426（A/G）的SNPs對糖尿病患者空腹血糖水平影響較大，也有研究表明，-11377（G/C）的SNP與身體質(zhì)量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）有關(guān)[20]。大量的研究已經(jīng)證實脂聯(lián)素可使機體對葡萄糖的吸收增加，通過增強糖異生作用，抑制肝糖原的合成，從而使胰島素的敏感性增強，而IR在T2DM發(fā)生發(fā)病過程中扮演著重要的角色，是糖尿病發(fā)病的最主要原因之一。有學(xué)者猜想BMI可能會對脂聯(lián)素與IR之間關(guān)聯(lián)性的強弱有影響，但校正BMI后，發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與IR之間的關(guān)聯(lián)性仍然很強，甚至更強[21]。因此脂聯(lián)素的發(fā)現(xiàn)在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中的研究有著不可或缺的重要性。

3 抵抗素

抵抗素是由114個氨基酸多肽組成，是在研究噻唑烷二酮衍生物（Thiazolidine，TZDs）的作用位點時發(fā)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素可能是連接肥胖和胰島素抵抗的紐帶[22]。抵抗素水平越高，胰島素抵抗就越嚴(yán)重，患糖尿病的風(fēng)險就越增加[23-24]。血漿抵抗素水平與遺傳的關(guān)系較為密切[25]，為此有學(xué)者對國內(nèi)外人群的抵抗素基因（Resistin，RETN）單核苷酸多態(tài)性（SNP）與抵抗素水平及2型糖尿病之間的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)位于RETN上游啟動子區(qū)的變異具有較大的遺傳效應(yīng)[26]。相關(guān)學(xué)者通過對SNP-420 C/G位點與糖尿病的關(guān)系進(jìn)行Meta分析[27，28]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿抵抗素水平與遺傳的關(guān)系非常密切。

有動物實驗研究表明通過飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠，其血漿抵抗素水平升高，給其注射抵抗素后，會使小鼠的胰島功能受損及糖耐量減低。給正常的小鼠注射一定劑量的抵抗素后，小鼠體內(nèi)胰島素水平隨血糖的增加而增加，表明小鼠的糖耐量受損，是由胰島素的敏感性下降所致的，而不是胰島β細(xì)胞功能受損不能分泌胰島素[29]。細(xì)胞試驗也可觀察到抵抗素可以抑制胰島素作用于胰島β細(xì)胞對葡萄糖的攝取而降低胰島素的作用[30]。修良昌等[31]通過研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素在人體脂肪組織中的表達(dá)水平較低，可能與肥胖有一定的聯(lián)系，但在糖尿病患者血中抵抗素水平高低如何干擾胰島素的作用仍需進(jìn)一步研究。因此抵抗素的發(fā)現(xiàn)為今后對研究抵抗素與肥胖及糖尿病的發(fā)生發(fā)展機制開辟新的途徑。

4 腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF-α）

腫瘤壞死因子（TNF-α）作為脂肪組織分泌的一種重要的炎癥細(xì)胞因子，可結(jié)合組織細(xì)胞的受體激活多重信號傳導(dǎo)通路，產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)，并影響糖代謝的異常[32]。有研究表明，TNF-α對糖尿病及其并發(fā)癥尤其對糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展起著重要作用[33]。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖大鼠通過高血糖造模后，其胰島細(xì)胞分泌的胰島素敏感肽Nesfatin-1增加，促進(jìn)胰島β細(xì)胞分泌胰島素。給肥胖大鼠靜脈注射Nesfatin-1和胰島素能持續(xù)降低血糖，表明TNF-α水平與糖脂代謝異常、IR的逐步加重有關(guān)，其與2型糖尿病胰島素抵抗呈正相關(guān)[34]。TNF-α作為脂肪組織分泌的一種重要的脂肪炎性因子，不僅調(diào)控胰島素抵抗，也參與脂質(zhì)的生成與代謝。有研究表明，給高脂飲食誘導(dǎo)的胰島素抵抗大鼠進(jìn)行脂質(zhì)代謝的干預(yù)，TNF-α含量的調(diào)控在大鼠肝臟中聯(lián)合用藥能使大鼠肌肉中較高的數(shù)值降低[35]。因此炎癥因子（TNF-α）在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中對胰島素抵抗起到重要的作用，進(jìn)而能有效地控制血糖。

5 ?；碳さ鞍?/p>

?；碳さ鞍祝ˋcylation-ulating protein，ASP）是由補體C3、B因子及D因子三種蛋白質(zhì)相互作用而產(chǎn)生的，通過結(jié)合細(xì)胞表面的受體C5L2，促進(jìn)脂肪細(xì)胞甘油三酯（Triglyceride，TG）的合成及葡萄糖的轉(zhuǎn)運，從而調(diào)控人體脂質(zhì)代謝。鄧秀娟等[36]通過對18名正常人給予脂肪餐后觀察到ASP與TG呈正相關(guān)，ASP可促進(jìn)TG的合成和增加血清游離脂肪酸的清除率。有研究表明，ASP可直接刺激胰島素的釋放，從而能有效控制血糖。也有研究表明2型糖尿病、肥胖、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病等代謝性疾病患者血ASP水平升高，予清淡飲食干預(yù)后，體重有所下降的同時，ASP水平也下降，表明血ASP水平與BMI呈正相關(guān)。綜上所述，?；碳さ鞍椎陌l(fā)現(xiàn)促使對糖尿病的研究進(jìn)展達(dá)到一個新的領(lǐng)域。

6總結(jié)

目前我國已經(jīng)成為全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家，糖尿病前期的發(fā)病率較糖尿病更高。脂肪組織作為人體一個重要的內(nèi)分泌組織，其分泌的脂肪細(xì)胞因子對機體脂質(zhì)代謝和維持能量平衡方面發(fā)揮重要的作用，脂肪細(xì)胞因子對糖尿病前期、糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有著不可忽視的影響。因此深入探討上述脂肪細(xì)胞因子和激素水平的作用機制有助于今后在糖尿病前期及時干預(yù)及預(yù)防，延緩其發(fā)生發(fā)展為2型糖尿病，以及在改善糖尿病患者生活質(zhì)量及延緩其并發(fā)癥的發(fā)生，減少致死致殘率方面開辟新的途徑。

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（收稿日期：2019-10-08）