阿司匹林對(duì)高血壓患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防作用的Meta分析

謝麗娟 黎冉 焦長(zhǎng)青

摘要：目的? 評(píng)價(jià)阿司匹林對(duì)高血壓患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防的作用與風(fēng)險(xiǎn)。方法? 計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于阿司匹林用于高血壓患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的相關(guān)研究，檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2019年9月，提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、檢驗(yàn)發(fā)表偏倚后，使用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果? 阿司匹林用于高血壓患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防中能夠降低多種心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.93，95%CI：0.90～0.97，P<0.001）;亞組分析顯示，作為一級(jí)預(yù)防，阿司匹林主要降低非致命性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn);對(duì)于致死性心血管事件，阿司匹林并沒(méi)有預(yù)防作用;口服阿司匹林組相較于安慰劑組增加了出血風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.30，95%CI：1.20～1.40，P<0.001）。結(jié)論? 阿司匹林用于高血壓患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防確實(shí)能夠降低非致命性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但阿司匹林在發(fā)揮該作用的同時(shí)會(huì)誘發(fā)出血風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)鍵詞：高血壓;阿司匹林;一級(jí)預(yù)防;心血管事件;出血風(fēng)險(xiǎn)

中圖分類號(hào)：R54? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.018

文章編號(hào)：1006-1959（2020）02-0066-04

Abstract：Objective? To evaluate the effect and risk of aspirin on primary prevention of cardiovascular disease in patients with hypertension. Methods? A computer network was used to retrieve related research on primary prevention of cardiovascular events in patients with hypertension from PubMed， Web of Science， Cochrane Library， Weipu database， CNKI， Wanfang database， and Chinese biomedical database. The database was built until September 2019. After extracting literature data and checking publication bias， STATA 12.0 software was used for meta-analysis. Results? Aspirin can reduce the risk of various cardiovascular events in primary prevention of cardiovascular disease in patients with hypertension （RR=0.93， 95%CI：0.90～0.97，P<0.001）; subgroup analysis shows that as a primary prevention Aspirin mainly reduces the risk of non-fatal cardiovascular events; aspirin has no preventive effect on fatal cardiovascular events; oral aspirin group increased bleeding risk compared to placebo group（RR=1.30，95%CI： 1.20～1.40，P<0.001）. Conclusion? Aspirin for primary prevention of cardiovascular events in patients with hypertension can indeed reduce the risk of non-fatal cardiovascular events， but aspirin can induce bleeding risk while playing this role.

Key words：Hypertension;Aspirin;Primary prevention;Cardiovascular events;Bleeding factor

阿司匹林對(duì)心血管事件的發(fā)生具有二級(jí)預(yù)防作用[1，2]。高血壓患者往往伴隨著更高的血管病變風(fēng)險(xiǎn)，但能否將阿司匹林用于高血壓患者心血管疾病的一級(jí)預(yù)防，其獲益與風(fēng)險(xiǎn)情況有待進(jìn)一步研究證實(shí)。研究顯示[3，4]，對(duì)于高血壓患者，阿司匹林的使用能降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但卻伴隨著出血風(fēng)險(xiǎn)的增加。如何平衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)，使得阿司匹林在心血管事件一級(jí)預(yù)防中的應(yīng)用受到廣泛關(guān)注，且目前其在該方面的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。鑒于此，本研究對(duì)阿司匹林用于高血壓患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的相關(guān)研究進(jìn)行Meta分析，旨在評(píng)估阿司匹林對(duì)高血壓患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的益處和風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)獲取? 采用計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限從建庫(kù)至2019年9月。中文檢索詞為“阿司匹林”“阿斯匹林”“高血壓”“心血管疾病”“預(yù)防”;英文檢索詞為“aspirin”“hypertension”“cardiovascular events”“prevention”。檢索有關(guān)阿司匹林用于高血壓患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的相關(guān)研究。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計(jì)為阿司匹林用于高血壓患者心血管事件一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②干預(yù)組為口服阿司匹林，實(shí)驗(yàn)組為口服安慰劑;③結(jié)局指標(biāo)：有效性結(jié)局指標(biāo)（致命性心血管事件和非致命性心血管事件）和安全性結(jié)局指標(biāo)（大出血事件和輕微不適事件）;排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述、病例報(bào)道等;②結(jié)局指標(biāo)不完善;③重復(fù)研究;④研究數(shù)據(jù)不完整。

1.3資料提取? 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題以及摘要剔除不符合要求的文獻(xiàn)，根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)仔細(xì)閱讀文章，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)提?。貉芯棵Q、發(fā)表雜志、隨訪時(shí)間、研究樣本量、目標(biāo)人群、藥物口服劑量及結(jié)局指標(biāo)。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)? 采用Jadad質(zhì)量評(píng)分表對(duì)納入的RCT研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用STATA 12.0軟件進(jìn)行Meta分析。相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）為效應(yīng)資料分析計(jì)數(shù)資料，并提供95%的置信區(qū)間（95%CI）。采用I2評(píng)估納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性：P>0.05時(shí)，提示各項(xiàng)研究之間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;P<0.05時(shí)提示存在異質(zhì)性，根據(jù)I2判斷異質(zhì)性大小，并進(jìn)行原因查找，若無(wú)法找出造成異質(zhì)性的原因，則采取隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)? 共獲得2172篇文獻(xiàn)，去除不合格文獻(xiàn)后剩余117篇，篩選標(biāo)題和摘要后保留了16篇可能符合條件的研究，對(duì)16項(xiàng)研究進(jìn)行全文篩選后，因資料不完善排除了2項(xiàng)研究，以及3項(xiàng)非高血壓人群的研究。最終納入11項(xiàng)RCT研究[5-15]。入選文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1，11項(xiàng)RCT研究的Jadad質(zhì)量評(píng)分均≥3分，為高質(zhì)量研究。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1阿司匹林用于高血壓患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防的獲益與風(fēng)險(xiǎn)總體Meta分析? 阿司匹林抗血小板治療用于高血壓患者能夠降低多種心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.93，95%CI：0.90～0.97，P<0.05），見(jiàn)圖1;同時(shí)，口服阿司匹林增加了患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.30，95%CI：1.20～1.40，P<0.05），見(jiàn)圖2。

2.2.2阿司匹林用于高血壓患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防的有效性分析? 阿司匹林用于預(yù)防高血壓患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防，可以降低非致命性心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.94，95%CI：0.90～0.98，P<0.05），見(jiàn)圖3;在致命性心血管事件的預(yù)防方面，阿司匹林組與安慰劑組的效果比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)圖4。

2.2.3阿司匹林用于高血壓患者心血管疾病一級(jí)預(yù)防的安全性分析? 在不良反應(yīng)方面，阿司匹林增加了患者的不良反應(yīng)（RR=1.29，95%CI：1.19～1.41，P<0.05）;同時(shí)增加了患者出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（RR=1.28，95%CI：1.09～1.51，P<0.05），見(jiàn)圖5、圖6。

2.3發(fā)表偏倚? 漏斗圖檢查未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚的證據(jù)（P=0.087），見(jiàn)圖7。

3討論

高血壓是心血管疾病最主要的危險(xiǎn)因素之一，合理的抗血小板治療對(duì)降低缺血性心腦血管疾病的發(fā)生具有重要意義。阿司匹林是防治血栓的常用藥，其對(duì)血小板聚集有抑制作用，能阻止血栓形成，臨床上常用于預(yù)防短暫腦缺血發(fā)作、心肌梗死、人工心臟瓣膜和靜脈瘺或其他手術(shù)后血栓的形成。研究表明，阿司匹林作為心血管事件的二級(jí)預(yù)防具有一定的價(jià)值，但阿司匹林作用于高血壓患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防方面仍存在爭(zhēng)議，主要在于阿司匹林可能引發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)。雖然阿司匹林有助于預(yù)防可導(dǎo)致梗死或中風(fēng)的血栓的形成，但長(zhǎng)期服用會(huì)導(dǎo)致出血，出血部位因個(gè)人情況而有所不同。

本次研究發(fā)現(xiàn)，口服阿司匹林相較于安慰劑確實(shí)可以降低心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但僅僅能夠降低非致命性的心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于致死性的心血管事件，其預(yù)防效果并不確切。同時(shí)，相較于安慰劑，阿司匹林可增加高血壓患者的不良反應(yīng)及出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于尚未出現(xiàn)血管病變的高血壓患者，使用阿司匹林進(jìn)行心血管事件的一級(jí)預(yù)防，非但不能有效的降低致死致殘性心血管事件的發(fā)生，還可能導(dǎo)致該類人群出血的風(fēng)險(xiǎn)升高。因此，盡管在降壓藥中添加阿司匹林的成本很低，但是其帶來(lái)的副作用可能是致殘，甚至是致命的。

在一級(jí)預(yù)防過(guò)程中，約50%的患者出血部位為消化系統(tǒng)。相關(guān)研究表明[16，17]，長(zhǎng)期規(guī)律的口服質(zhì)子泵抑制劑能夠降低相關(guān)出血事件的發(fā)生，但同時(shí)使用阿司匹林和質(zhì)子泵抑制劑的成本和獲益仍然需要大量的研究來(lái)衡量。因此，結(jié)合本次研究（ASCEND、ASPREE和ARRIVE），在許多情況下，并不建議將阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防，僅僅在一些存在極高心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)且充分評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中考慮加用阿司匹林。此外，應(yīng)像重視疫苗安全性一樣，藥品安全在大型公共衛(wèi)生指南中尤為重要，必須有充分的證據(jù)表明其益處遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，且其可能產(chǎn)生的副作用是可控的。本研究結(jié)果說(shuō)明阿司匹林可能是一種有效、廉價(jià)的血栓性疾病的治療和預(yù)防藥物，但其作為高血壓患者心血管事件的一級(jí)預(yù)防，副作用超出了其所能夠帶來(lái)的有利結(jié)局，對(duì)于尚未出現(xiàn)心血管疾病的患者來(lái)說(shuō)，阿司匹林的預(yù)防作用并不足以抵消其帶來(lái)的副作用。

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收稿日期：2019-11-13;修回日期：2019-12-16

編輯/成森