氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克有效性與安全性的Meta分析

石宇，田方圓，李海霞，徐珽

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041；2.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都 610041)

感染性休克(septic shock)，即膿毒性休克，指嚴(yán)重感染導(dǎo)致的低血壓持續(xù)存在，經(jīng)充分的液體復(fù)蘇難以糾正的急性循環(huán)衰竭[1]，可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重組織器官功能損傷，主要死亡原因?yàn)槎嗥鞴俟δ芩ソ撸∷缆矢遊2]。近年來嚴(yán)重感染(severe sepsis)/感染性休克的發(fā)病率逐年增高，已成為重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)患者主要死亡原因之一[3]，國(guó)外流行病學(xué)研究顯示，急診患者中，7.3%在入住4 h內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重感染，12%嚴(yán)重感染患者在入住48 h內(nèi)發(fā)展為感染性休克，感染性休克患者平均病死率高達(dá)42.9%[4-5]?！吨袊?guó)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)》[6]指出，糖皮質(zhì)激素常用于治療腎上腺皮質(zhì)功能不全，但小劑量糖皮質(zhì)激素是否預(yù)防重癥患者嚴(yán)重感染和感染性休克的發(fā)生目前尚無定論。Meta分析[7-9]表明，在嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者中使用糖皮質(zhì)激素，對(duì)于各種原因病死率方面沒有顯現(xiàn)出明顯有效性，但研究均為單個(gè)品種糖皮質(zhì)激素合并效應(yīng)，筆者尚未見聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療感染性休克的相關(guān)研究。因此，本研究通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療感染性休克的有效性與安全性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCT)或?qū)φ赵囼?yàn)。

1.1.2研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：在ICU治療且年齡≥18歲感染性休克患者，感染性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①存在被證實(shí)或強(qiáng)烈懷疑的感染；②盡管有足夠的液體復(fù)蘇，但仍需要血管加壓素(如兒茶酚胺或去甲腎上腺素等)來維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或收縮壓(SBP)≥90 mmHg；③符合全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)診斷標(biāo)準(zhǔn)：體溫>38 ℃或<36 ℃；心率>90次·min-1；過度通氣(呼吸>20次·min-1或二氧化碳分壓(PCO2)<3.56 kPa；白細(xì)胞增多(>12×109·L-1)或白細(xì)胞減少(<4×109·L-1)或有超過10%幼稚白細(xì)胞；④存在器官功能障礙，包括心血管、呼吸、肝臟、腎臟、血液等器官功能障礙。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)糖皮質(zhì)激素過敏者；②目前服用皮質(zhì)類固醇(30 mg潑尼松當(dāng)量≥1個(gè)月)患者；③具有潛在致命性、可能影響短期(≤1個(gè)月)生存的基礎(chǔ)疾病患者；④妊娠期或哺乳期女性，以及兒童。

1.1.3干預(yù)措施 試驗(yàn)組給予氫化可的松50 mg，靜脈注射，每6 h一次；氟氫可的松50 μg，口服，每天一次。對(duì)照組給予試驗(yàn)藥物的安慰藥或者單獨(dú)使用氫化可的松?；颊呔褂醚芗訅核睾秃粑鼨C(jī)輔助治療。治療過程中密切觀察治療反應(yīng)并詳細(xì)記錄不良反應(yīng)。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)包括：①28 d病死率：即入院治療在28 d內(nèi)死亡例數(shù)/入院治療總例數(shù)×100%；②ICU病死率：即在ICU治療死亡例數(shù)/在ICU接受治療的總例數(shù)×100%；③住院病死率：即在醫(yī)院治療死亡例數(shù)/醫(yī)院治療總例數(shù)×100%；④不良反應(yīng)發(fā)生率，主要包括胃十二指腸出血發(fā)生率和重復(fù)感染發(fā)生率。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①會(huì)議文摘；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③僅有題名和摘要而未找到全文的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)不全且聯(lián)系作者后無法獲取的文獻(xiàn)。

1.2文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索The Cochrane Library(2019年5期)、EMbase、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、CBM、重慶維普和萬方數(shù)據(jù)庫(kù)，收集氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克的相關(guān)對(duì)照試驗(yàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年5月。同時(shí)通過其他資源補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)，如追溯納入研究的參考文獻(xiàn)、手工檢索會(huì)議文獻(xiàn)。檢索時(shí)采用主題詞與自由詞相結(jié)合方式進(jìn)行。中文檢索詞包括“氫化可的松”“氟氫可的松”“感染性休克”“膿毒性休克”等。英文檢索詞包括“Hydrocortisone”“Fludrocortisone”“Septic shock”等。以PubMed為例，檢索式見圖1。

圖1 PubMed檢索策略

Fig.1SearchstrategyofPubMed

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取資料，然后交叉核對(duì)，若遇分歧，通過討論解決或咨詢第三方協(xié)助判斷。首先閱讀題名和摘要進(jìn)行初篩，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，以決定最終是否納入。資料提取內(nèi)容包括：①納入研究的基本特征：作者、發(fā)表時(shí)間等；②納入研究對(duì)象的基本特征：年齡、性別、例數(shù)等；③文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)關(guān)鍵要素；④干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)：試驗(yàn)組和對(duì)照組干預(yù)措施、病死率和不良反應(yīng)等。

1.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的質(zhì)量采用改良Jadad評(píng)分量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、退出與失訪。評(píng)價(jià)方法為：隨機(jī)序列的產(chǎn)生，分配隱藏和盲法3項(xiàng)恰當(dāng)為2分，不清楚為1分，不恰當(dāng)為0分；退出與失訪描述為1分，未描述為0分。評(píng)分1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3版軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)為效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)指標(biāo)均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或只行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)369篇，經(jīng)過篩選最終納入6項(xiàng)研究[10-15]，共納入患者2 374例。聯(lián)合氫化可的松和氟氫可的松治療的患者1 122例，使用安慰藥816例，單獨(dú)使用氫化可的松336例，空白對(duì)照100例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1。各研究中兩組研究對(duì)象性別、年齡、病程、病情等方面在基線水平上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.3納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。在納入的研究中，包含4個(gè)RCT，使用改良Jadad評(píng)分量表評(píng)分3個(gè)RCT為滿分，一個(gè)RCT為5分，屬于高質(zhì)量研究；另外兩項(xiàng)研究分別為觀察性回顧性對(duì)照研究和病例對(duì)照研究，研究質(zhì)量較一般。

表1 納入研究的基本特征

*1氫化可的松：50 mg，靜脈注射，每6 h一次；*2氟氫可的松：50 μg，口服，一天一次。結(jié)局指標(biāo)：①28 d病死率；②ICU病死率；③住院病死率；④不良反應(yīng)。

*1Hydrocortisone, 50 mg,ivgtt,q6h;*2Fludrocortisone,50 μg,po,qd.Outcome indicators:①28-day mortality;②ICU mortality;③hospital mortality;④Adverse reaction.

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

Table.2Qualityassessmentontheincludedliteratures

文獻(xiàn)第一作者和年份隨機(jī)方法分配隱藏盲法退出與失訪改良的Jadad評(píng)分/分ANNANE D 2002[10]恰當(dāng)恰當(dāng)恰當(dāng)描述7RAURICH JM 2007[11]否①不清楚不清楚描述3BAUER SR 2008[12]否②不清楚不清楚描述3ANNANE D 2010[13]恰當(dāng)恰當(dāng)恰當(dāng)描述7ANNANE D 2018[14]恰當(dāng)恰當(dāng)恰當(dāng)描述7陳文武2018[15]恰當(dāng)不清楚不清楚描述5

①回顧性觀察研究；②病例對(duì)照研究。

①A retrospective observational study; ②A case-control study.

2.4Meta分析結(jié)果

2.4.1療效評(píng)價(jià)

2.4.1.128 d病死率 28 d病死率4個(gè)研究[10，12，14-15]報(bào)告了氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克的28 d病死率，納入患者1 662例。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(P=0.93，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松組的28 d病死率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.87，95%CI(0.77，0.98)，P=0.02](圖3)。

圖3 28 d病死率的meta分析森林圖

Fig.3Forestplotofmeta-analysison28-daymortality

2.4.1.2ICU病死率 3個(gè)研究[10，12，14]報(bào)告了氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克的ICU病死率，納入患者1 581例。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(P=0.95，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松組ICU病死率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.87，95%CI(0.78，0.97)，P=0.01](圖4)。

2.4.1.3住院病死率 4個(gè)研究[10，12-14]報(bào)告了氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克的住院病死率，納入患者2 091例。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松組的住院病死率較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.89，95%CI(0.81，0.97)，P=0.01](圖5)。

圖4 ICU病死率的meta分析森林圖

Fig.4Forestplotofmeta-analysisonICUmortality

圖5 住院病死率的meta分析森林圖

Fig.5Forestplotofmeta-analysisonhospitalmortality

2.4.2安全性評(píng)價(jià)

2.4.2.1胃十二指腸出血發(fā)生率 3個(gè)RCT[10，14-15]報(bào)告了氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克的胃、十二指腸出血發(fā)生率，納入患者1 619例。Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松組的胃十二指腸出血發(fā)生率與對(duì)照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.98，95%CI(0.68，1.41)，P=0.90](圖6)。

圖6 胃十二指腸出血發(fā)生率的meta分析結(jié)果

Fig.6Forestplotofmeta-analysisongastroduodenalbleedingrate

2.4.2.2重復(fù)感染發(fā)生率 4個(gè)RCT[10，13-15]報(bào)道了氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療感染性休克的重復(fù)感染發(fā)生率。其中2個(gè)RCT[10，14]報(bào)道導(dǎo)管相關(guān)感染，4個(gè)RCT[10，13-15]報(bào)道肺部感染，3個(gè)RCT[13-15]報(bào)道了血液感染，4個(gè)RCT[10，13-15]報(bào)道尿路感染，3個(gè)RCT[10，13-14]報(bào)道總的重復(fù)感染，Meta分析結(jié)果顯示，各研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松組的導(dǎo)管相關(guān)感染、肺部感染、血液感染、尿路感染和總的重復(fù)感染發(fā)生率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表3 感染部位的meta分析結(jié)果

Table.3Meta-analysisontheinfectionsite

感染部位納入研究數(shù)異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2PI2統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果RR95%CIP導(dǎo)管相關(guān)感染20.030.870%1.12(0.77,1.64)0.56肺部感染41.370.710%1.15(0.94,1.39)0.17血液感染30.740.690%1.10(0.77,1.55)0.60尿路感染45.340.1544%1.37(0.93,2.01)0.11總的重復(fù)感染32.340.3114%1.09(0.93,1.27)0.28

2.4.3敏感性分析 療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果中，逐一剔除研究質(zhì)量較低的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[11-12]和對(duì)照藥物是氫化可的松的文獻(xiàn)[13]，Meta分析結(jié)果顯示，在剔除前后各結(jié)局指標(biāo)的合并結(jié)果并未發(fā)生明顯改變(表4)，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好，結(jié)果較為可靠。

3 討論

感染性休克是急診科常見急危重癥，也是重癥醫(yī)學(xué)面臨的主要臨床問題，是微生物與機(jī)體之間相互作用的復(fù)雜變化的過程，從病原微生物感染，到早期的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)，具有高度的異質(zhì)性[6]。感染性休克的特征是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)，導(dǎo)致危及生命的循環(huán)、細(xì)胞和代謝異常[16]。目前其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，多認(rèn)為是由于致病因素的作用使炎癥細(xì)胞被激活，釋放炎癥因子造成全身炎癥反應(yīng)，從而引起一系列繼發(fā)性改變而造成的[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，在膿毒血癥和感染性休克時(shí)，存在著免疫細(xì)胞凋亡[18]。氫化可的松和氟氫可的松均為糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、抗毒、抗變態(tài)反應(yīng)以及抗休克等作用，糖皮質(zhì)激素抑制炎癥反應(yīng)及調(diào)節(jié)免疫的作用主要表現(xiàn)為調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生成及其活性[19]。研究發(fā)現(xiàn)，淋巴細(xì)胞的凋亡和患者的預(yù)后有關(guān)，而且炎癥因子可能參與了淋巴細(xì)胞的凋亡，已有研究證實(shí)糖皮質(zhì)激素參與了淋巴細(xì)胞的分化過程[17]?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，氫化可的松增加組織灌注，幫助預(yù)防重要組織臟器的缺血性損傷[20]。德國(guó)的雙盲隨機(jī)對(duì)照交叉試驗(yàn)，選擇有血管活性依賴的膿毒性休克患者，結(jié)果顯示，氫化可的松可使血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)穩(wěn)定，并減少腎上腺素用量[21]，德國(guó)的前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，應(yīng)激劑量的氫化可的松可降低膿毒癥休克患者創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙發(fā)生率，但去甲腎上腺素的用量未減少，格拉斯哥昏迷(GCS)評(píng)分無改善[22]。

本研究共納入文獻(xiàn)6篇[10-15]，包括4篇高質(zhì)量RCT研究[10，13-15]，1篇回顧性觀察研究[11]和1篇病例對(duì)照研究[12]，系統(tǒng)評(píng)價(jià)氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克的療效和安全性。研究采用RR來表示合并效應(yīng)量，Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克具有更低的28 d病死率、ICU病死率和住院病死率。安全性方面，胃十二指腸出血和重復(fù)感染(包括導(dǎo)管相關(guān)感染、肺部感染、血液感染和尿路感染)的發(fā)生率均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感性分析各有效性和安全性結(jié)局指標(biāo)，剔除研究質(zhì)量較低的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和一篇對(duì)照藥物為單用氫化可的松的研究進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示，在剔除前后對(duì)整個(gè)合并效應(yīng)量也并未產(chǎn)生顯著影響，提示具有較好的穩(wěn)定性。兩項(xiàng)分別納入20個(gè)研究(包括17個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)和3個(gè)準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn))和8個(gè)研究(其中包括6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn))的Meta分析[7，9]合并結(jié)果顯示，在嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克患者中使用單個(gè)糖皮質(zhì)激素(包括氫化可的松、倍他米松、地塞米松、潑尼松龍、甲基強(qiáng)的松龍)，相比安慰藥或標(biāo)準(zhǔn)治療，對(duì)28 d病死率、ICU病死率和醫(yī)院病死率沒有顯著影響，但這些結(jié)果的名義P值非常接近0.05，且結(jié)果的異質(zhì)性很強(qiáng)，同時(shí)未顯示糖皮質(zhì)激素治療與胃十二指腸出血、重復(fù)感染或獲得性神經(jīng)肌肉無力等風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，然而，其確實(shí)降低了血管舒張依賴性休克的發(fā)生率，這可能是一個(gè)臨床有價(jià)值的目標(biāo)。另一項(xiàng)研究[8]表明，目前的證據(jù)不支持床邊經(jīng)驗(yàn)使用小劑量類固醇用于嚴(yán)重膿毒癥或膿毒癥休克患者。因此，治療成人感染性休克，盡管臨床關(guān)于是否使用糖皮質(zhì)激素以及何時(shí)使用糖皮質(zhì)激素的爭(zhēng)議很大，但作為危重癥疾病，感染性休克一旦未得到及時(shí)治療，會(huì)進(jìn)一步加劇患者病情，快速降低血壓，且對(duì)細(xì)胞造成不可逆?zhèn)?，同時(shí)會(huì)引起各器官供血不足，嚴(yán)重情況下還會(huì)造成機(jī)體多器官衰竭，威脅生命，強(qiáng)調(diào)早期治療尤為重要[23-24]，應(yīng)積極采取措施進(jìn)行及時(shí)治療，以搶救患者生命，減少病死率。有研究[25]顯示，氫化可的松注射液在血管升壓藥的維持下仍出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，血壓下降，因此密切關(guān)注血壓變化和變態(tài)反應(yīng)發(fā)生，最好避免使用含乙醇的氫化可的松注射液。當(dāng)然需要更多高質(zhì)量的研究來證實(shí)最佳的治療方案，以利于感染性休克患者。

表4 敏感性分析

本研究尚有一定局限性，如檢索文種限定為中英文，只檢索了已公開發(fā)表文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚；本文納入文獻(xiàn)大多是英文，僅1篇中文，患者大部分為國(guó)外患者(包括法國(guó)、美國(guó)和西班牙)，結(jié)果可能與中國(guó)人群存在種族差異；安全性評(píng)價(jià)僅納入對(duì)照試驗(yàn)，且進(jìn)行分析的不良反應(yīng)種類較少，仍需長(zhǎng)期、大樣本不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)結(jié)果方能證實(shí)本研究結(jié)果，期待新的研究報(bào)道做進(jìn)一步的評(píng)價(jià)。本文納入研究數(shù)量較少，僅4個(gè)高質(zhì)量RCT，其中3個(gè)研究均來自同一個(gè)研究者牽頭研究，兩個(gè)質(zhì)量一般的研究，其中時(shí)間跨度相對(duì)久遠(yuǎn)，同時(shí)這也說明一直有研究者和團(tuán)隊(duì)在堅(jiān)持這類研究，也給予廣大研究者一個(gè)新的研究方向和思路，因此期望引起研究者的關(guān)注，重視此類研究并在將來做出類似高質(zhì)量研究以給臨床帶來一定的指導(dǎo)意義。

綜上所述，研究證據(jù)表明氫化可的松聯(lián)合氟氫可的松治療成人感染性休克具有更低的28 d病死率、ICU病死率和住院病死率，同時(shí)不增加胃十二指腸出血和重復(fù)感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多大規(guī)模和高質(zhì)量研究予以驗(yàn)證。