來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療排卵障礙的療效

王 鑫 焦守鳳 張占華

河北省衡水市第二人民醫(yī)院(053000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是臨床常見的內(nèi)分泌失調(diào)綜合征，患者機體卵泡刺激素分泌異常，引起排卵障礙性不孕[1]?？肆_米芬是目前臨床治療PCOS應(yīng)用較多藥物，可促進(jìn)激素分泌、維持黃體功能、促進(jìn)排卵。但單獨應(yīng)用時存在用藥周期長、消耗雌激素受體、影響宮頸黏液，多胎妊娠率高等缺陷[2]。來曲唑?qū)俚谌晴摅w芳香化酶抑制劑，可與鐵離子結(jié)合而抑制雌激素生物合成，降低雌激素水平，解除雌激素對下丘腦-垂體的負(fù)反饋作用，臨床上常應(yīng)用于治療雌激素依賴性腫瘤[3]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，來曲唑用于促排卵治療也具有一定成效[4]。本研究對比來曲唑與克羅米芬聯(lián)合用藥與單獨使用克羅米芬對排卵障礙的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2018年7月—2019年7月收治的PCOS排卵障礙患者146例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合PCOS排卵障礙相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡22～36歲；③無卵巢手術(shù)史；④患者及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥等；②惡性腫瘤；③精神疾?。虎車?yán)重心、肝、腎功能不全者；⑤過敏體質(zhì)。本研究符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求。

1.2 方法

將納入對象分為兩組。單藥組給予單用克羅米芬治療，于月經(jīng)周期第3～7d開始口服克羅米芬(廣州康和藥業(yè)有限公司)100mg/d，連用5d。聯(lián)合組給予來曲唑聯(lián)合克羅米芬治療，于月經(jīng)周期第3～7d開始口服克羅米芬100mg/d；來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)5mg/d，連用5d。兩組患者均于月經(jīng)周期第10d B超監(jiān)測卵泡生長、宮腔容積、子宮內(nèi)膜厚度。當(dāng)出現(xiàn)優(yōu)勢卵泡時(1個卵泡直徑≥18mm)注射絨毛膜促性腺激素(hCG)5000～10000U 誘發(fā)排卵，注射24～48h內(nèi)與同房，14d后檢測血清hCG水平判斷妊娠情況。

1.3 檢測方法

于hCG日取患者空腹靜脈血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)水平，采用羅氏e601化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑；分別于治療前、治療后月經(jīng)周期第10d清晨取患者空腹靜脈血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測結(jié)締組織生長因子(CTGF)、血清胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平，深圳雷杜生命科學(xué)有限公司生產(chǎn)的RT-6000型酶標(biāo)儀，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄患者子宮內(nèi)膜、成熟卵泡直徑、排卵、妊娠及性激素、CTGF、IGF-1、TNF-α水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況

單藥組73例，年齡(28.6±4.7)歲(22～36歲)，病程(3.0±1.3)年(1～8年)；聯(lián)合組73例，年齡(28.6±4.8)歲(22～36歲)，病程(3.1±1.3)年(1～8年)。兩組一般資料比較無差異(P>0.05)。

2.2 兩組子宮內(nèi)膜及成熟卵泡情況比較

治療后，聯(lián)合組子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、成熟卵泡直徑均高于單藥組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組子宮及卵泡情況比較

2.3 兩組hCG日LH、T、E2水平比較

聯(lián)合組hCG日E2水平低于單藥組(P<0.05)，而LH、T水平兩組無差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組hCG日激素水平比較

2.4 兩組CTGF、IGF-1、TNF-α水平比較

治療前CTGF、IGF-1、TNF-α水平兩組比較無差異(P>0.05)。治療后CTGF、TNF-α水平聯(lián)合組低于單藥組(P<0.05)，IGF-1水平兩組無差異(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后檢測指標(biāo)水平比較

2.5 兩組治療后排卵及妊娠情況比較

聯(lián)合組排卵率、妊娠率均高于單藥組(P<0.05)，流產(chǎn)率兩組無差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組治療后排卵及妊娠情況比較[例(%)]

3 討論

PCOS可引起育齡婦女排卵障礙性不孕，通過糾正不良的生活習(xí)慣、增加運動可減輕體重、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，但治療效果有限，對有生育要求者往往難以獲得滿意的效果，常需要采用藥物促排卵治療[6]?？肆_米芬是非甾體類選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑，可通過拮抗性腺軸負(fù)反饋作用，促進(jìn)垂體分泌促性腺激素，有利于優(yōu)勢卵泡的生長[7]。但在臨床應(yīng)用過程中克羅米芬易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異常生長，宮頸黏液黏度增加，致精子穿透困難、受精卵著床困難使妊娠率降低[8]。

來曲唑?qū)儆诜枷慊敢种苿?，通過抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化、阻斷下丘腦 -垂體-卵巢的負(fù)反饋作用而促進(jìn)促性腺激素分泌，有利于促進(jìn)卵泡發(fā)育和排卵。因不與雌激素受體結(jié)合不會影響子宮內(nèi)膜生長和宮頸黏液分泌，更有利于精子通過和受精卵著床[9]。來曲唑作用時間短，當(dāng)優(yōu)勢卵泡發(fā)育后，體內(nèi)卵泡刺激素水平迅速下降，未發(fā)育的小卵泡萎縮，可降低多胎妊娠的風(fēng)險[10]。

本研究中采用克羅米芬聯(lián)合來曲唑治療者子宮內(nèi)膜厚度、宮腔容積、成熟卵泡直徑均高于單用克羅米芬治療者，排卵率高于單用克羅米芬治療者。提示克羅米芬聯(lián)合來曲唑用藥治療PCOS排卵障礙可更好地促進(jìn)卵泡成熟和排卵，維持子宮內(nèi)膜厚度和宮腔容積。這是由于來曲唑不與雌激素受體結(jié)合，因此不會影響子宮內(nèi)膜生長，可在一定程度上減輕克羅米芬對子宮內(nèi)膜的影響；hCG日E2水平低于單用克羅米芬治療，而LH、T水平與單用克羅米芬治療未見差異，提示來曲唑聯(lián)合用藥后可更好地調(diào)節(jié)雌激素水平，改善機體紊亂的內(nèi)分泌狀態(tài)，這可能是其促進(jìn)優(yōu)勢卵泡的生長的作用機制之一[11]。這是由于來曲唑可抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化、阻斷下丘腦-垂體-卵巢的負(fù)反饋作用而促進(jìn)促性腺激素分泌，對雌激素水平有更好調(diào)節(jié)作用。

CTGF可促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化，其在始基卵泡和竇前卵泡中高表達(dá)可導(dǎo)致過多的早期卵泡生長，是PCOS卵泡發(fā)育異常的重要原因之一[12]。IGF-1在卵巢以自分泌或旁分泌形式產(chǎn)生，可協(xié)同胰島素促進(jìn)雄激素合成，抑制優(yōu)勢卵泡形成[13]。TNF-α可引起炎癥、細(xì)胞壞死、代謝異常，并能降低機體對胰島素的敏感性而引起高胰島素血癥[14]。本研究聯(lián)合治療組治療后CTGF、TNF-α水平均低于單藥組，IGF-1水平兩組未見差異，提示聯(lián)合來曲唑用藥治療可更好地調(diào)節(jié)患者機體生長因子水平，促進(jìn)優(yōu)勢卵泡形成。

本研究中聯(lián)合治療組妊娠率高于單藥組，流產(chǎn)率兩組未見差異，提示來曲唑聯(lián)合用藥治療效果優(yōu)于單獨使用克羅米芬。這是由于克羅米芬主要依賴抗雌激素而促排卵，但可影響子宮內(nèi)膜的正常增生、轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜菲薄，容受性降低，宮頸黏液變粘稠而影響受精和胚胎著床過程，使妊娠率較低[15]。而來曲唑可降低雌激素的負(fù)反饋作用，其半衰期短，不會影響子宮內(nèi)膜和宮頸黏液，并能在一定程度上減輕克羅米芬引起的宮頸黏液粘稠，使妊娠率更高；此外，來曲唑可降低子宮動脈血流阻力，改善子宮內(nèi)膜的血流灌注，為受精卵著床提供良好條件[16]。

綜上所述，來曲唑與克羅米芬聯(lián)合用藥治療排卵障礙效果優(yōu)于單獨使用克羅米芬。