瑞舒伐他汀聯(lián)合紅花黃色素防治冠狀動(dòng)脈介入診療術(shù)后對(duì)比劑腎病的臨床觀察

吳 鑫 李文華 田玉龍

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)水平的提高、生活節(jié)奏的加快、飲食結(jié)構(gòu)的不合理、吸煙人群的不斷增加等因素，我國(guó)冠心病的發(fā)生率和病死率也呈逐年上升趨勢(shì)，行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)(PCI)治療的患者也呈逐年上升趨勢(shì)[1，2]。相關(guān)研究表明，對(duì)比劑用量的增加已使得對(duì)比劑腎病(CIN)成為醫(yī)院獲得性腎功能損傷的的常見(jiàn)原因[3，4]。研究報(bào)道PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率高達(dá)7%～15%，會(huì)明顯增加患者術(shù)后腦卒中、死亡等不良事件的發(fā)生[5～8]。CIN的發(fā)生，不僅延長(zhǎng)患者的住院時(shí)間、增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也影響患者短期和長(zhǎng)期的預(yù)后，顯著增加了患者病死率[9]。目前CIN發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，并缺乏有效的治療手段，關(guān)鍵在于預(yù)防[10]。本研究主要探討瑞舒伐他汀聯(lián)合紅花黃色素對(duì)冠狀動(dòng)脈介入診療術(shù)后對(duì)比劑腎病的預(yù)防作用，擬為臨床參考提供理論依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1.一般資料:選擇2018年1月～2019年3月期間在江蘇省盱眙縣人民醫(yī)院住院并擬行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)及介入術(shù)的患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①擬行冠狀動(dòng)脈造影檢查或者冠狀動(dòng)脈介入的患者；②患者年齡25～75歲；③血肌酐≤120μmol/L；④無(wú)對(duì)比劑過(guò)敏；⑤患者自愿同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前2周內(nèi)使用過(guò)對(duì)比劑的患者；②術(shù)前2周內(nèi)使用過(guò)影響腎功能的藥物；③嚴(yán)重腎功能不全的患者,血肌酐>120μmol/L；④年齡>75歲的患者；⑤過(guò)敏體質(zhì)：對(duì)碘、紅花黃色素、瑞舒伐他汀過(guò)敏者；⑥妊娠期或者哺乳期的患者；⑦合并有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝臟疾病、嚴(yán)重出血性疾病、腫瘤等以及精神病患者；⑧正在參加其他藥物試驗(yàn)的患者。按照數(shù)字表法將入組的200例患者隨機(jī)分為空白組(n=48)、瑞舒伐他汀組(n=52)、紅花黃色素組(n=49)及聯(lián)合治療組(n=51)。4組患者的年齡、性別、體重、血壓、空腹血糖及手術(shù)時(shí)間、對(duì)比劑用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.方法：所有患者均給予冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)(PCI)治療?？瞻捉M給予標(biāo)準(zhǔn)水化治療，瑞舒伐他汀組在空白組基礎(chǔ)上加用瑞舒伐他汀(術(shù)前48h內(nèi)口服瑞舒伐他汀10mg/d，至術(shù)后第3～5天)，紅花黃色素組在空白組的基礎(chǔ)上加用紅花黃色素氯化鈉注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050582，每瓶裝100ml，含紅花總黃酮80mg和氯化鈉900mg)(術(shù)前48h內(nèi)靜脈滴注紅花黃色素氯化鈉注射液100ml/d，至術(shù)后第3～5天)，聯(lián)合治療組則在空白組的基礎(chǔ)上給予瑞舒伐他汀聯(lián)合紅花黃色素NaCl注射液的治療方案，劑量同上。所有患者在介入治療中均采用低滲非離子對(duì)比劑-碘氟醇(國(guó)藥準(zhǔn)字H20067896，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)。對(duì)比劑腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考?xì)W洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，即使用對(duì)比劑72h內(nèi)出現(xiàn)的腎功能損傷，主要表現(xiàn)為血清肌酐(Scr)水平較術(shù)前肌酐水平升高25%或0.5mg/dl(44.2μmol/L)，并除外其他原因所引起的腎功能損害。

3.觀察指標(biāo):觀察4組患者術(shù)前、術(shù)后72h內(nèi)的血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、血清肌酐清除率(Ccr)，記錄并比較4組患者血肌酐的變化值(ΔScr)、血清肌酐清除率的變化值(ΔCcr)、血肌酐的變化率(ΔScr%)及CIN發(fā)生率。此外，觀察并記錄4組患者的基本情況，例如年齡、性別、體重、血壓、空腹血糖及手術(shù)時(shí)間、對(duì)比劑用量比較。Ccr計(jì)算參考如下計(jì)算公式：Ccr = [(140 -年齡)×體重(kg)]/0.818×Scr(μmol/L)，其中女性患者Ccr為計(jì)算結(jié)果乘以0.85。

結(jié) 果

1.4組患者的基線(xiàn)信息比較:4組患者的年齡、性別、體重、血壓、空腹血糖及手術(shù)時(shí)間、對(duì)比劑用量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 4組患者基線(xiàn)資料比較

2.4組患者術(shù)前Scr、BUN、Ccr以及ΔScr、ΔScr%、ΔCcr的比較:4組患者術(shù)前Scr、BUN、Ccr比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；瑞舒伐他汀組和紅花黃色素組的ΔScr、ΔScr%均低于空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組的ΔScr、ΔScr%均低于瑞舒伐他汀組和紅花黃色素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。瑞舒伐他汀組和紅花黃色素組的ΔCcr均高于空白組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合治療組術(shù)后ΔCcr高于瑞舒伐他汀組和紅花黃色素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 4組患者療效的比較

與空白組比較，*P<0.01；與瑞舒伐他汀組比較，#P<0.01；與紅花黃色素組比較，ΔP<0.01

3.4組患者術(shù)后CIN的發(fā)生率比較:4組患者CIN的發(fā)生率為：空白組>紅花黃色素組>瑞舒伐他汀組>聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.340，P=0.025)，詳見(jiàn)表3。

表3 4組患者CIN發(fā)生率的比較

4.4組患者術(shù)后血清肌酐變化率比較：腎功能保護(hù)作用：空白組<瑞舒伐他汀組=紅花黃色素組<聯(lián)合治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.469，P=0.000,表2)。

討 論

隨著CAG及PCI在我國(guó)的廣泛應(yīng)用，CIN的發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[11]。據(jù)目前相關(guān)數(shù)據(jù)顯示對(duì)比劑腎病占醫(yī)院獲得性急性腎損傷的 1/3，在普通人群中的發(fā)生率約2%，而在既存腎功能不全、糖尿病、充血性心力衰竭等高危人群中的發(fā)生率可高達(dá)50%。如何有效地預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生，現(xiàn)已成為國(guó)內(nèi)外研究者關(guān)注的重要問(wèn)題之一。近年來(lái)，有研究顯示他汀類(lèi)藥物可以明顯減少接受介入診療的冠心病患者發(fā)生CIN 的概率[12]。李傳榮等[13]對(duì)199例行冠狀動(dòng)脈介入治療的患者研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可以降低術(shù)后CIN的發(fā)生率。冠脈介入術(shù)后的負(fù)荷劑量組CRP、IL-6 及丙二醛均低于對(duì)照組；與術(shù)前比較，兩組患者術(shù)后的Scr水平均明顯升高，但負(fù)荷劑量組患者Scr升高的幅度低于對(duì)照組，負(fù)荷劑量組 CIN 發(fā)生率(8.2%)低于對(duì)照組(19.8%)，χ2=5.573，P=0.018。周彬等[14]通過(guò)檢測(cè)腎臟BMP-7、CTGF、SOD、MDA 的表達(dá)情況，證明紅花黃色素對(duì)糖尿病大鼠腎臟有較好的保護(hù)作用。本項(xiàng)研究結(jié)果表明，與空白組比較，給予瑞舒伐他汀或紅花黃色素治療的患者術(shù)后72h內(nèi)的Scr明顯下降，聯(lián)合治療組患者術(shù)后72h內(nèi)的Scr則明顯低于單一用藥組。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀或紅花黃色素能降低對(duì)比劑腎病的發(fā)生率，且聯(lián)合治療組的對(duì)比劑腎病的發(fā)生率低于單一用藥組。

迄今為止CIN 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為最多的是對(duì)比劑引起腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變和腎髓質(zhì)缺氧、對(duì)比劑直接對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的損害、氧自由基損傷及腎小管上皮細(xì)胞凋亡等共同作用結(jié)果[15]。近年來(lái)有研究顯示，他汀類(lèi)藥物可以使CAG或者PCI治療后心肌的損傷、CIN等不良事件的發(fā)生率明顯降低[16]。瑞舒伐他汀不僅有強(qiáng)效的抑制炎性反應(yīng)、降血脂作用，同時(shí)還有減輕氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、降低內(nèi)皮素等作用，可減少CIN的發(fā)生率[17]。有研究表明，脂質(zhì)過(guò)氧化物酶濃度在CAG或者PCI過(guò)程中會(huì)顯著升高，給予抗氧化劑治療后，腎臟的血流動(dòng)力學(xué)明顯好轉(zhuǎn)，從而保護(hù)腎臟，減少CIN的發(fā)生。對(duì)比劑誘導(dǎo)產(chǎn)生的氧自由基對(duì)腎小管的毒性作用在CIN的發(fā)病和發(fā)展中可能起著重要作用。而紅花黃色素的主要成分為羥基紅花黃色素A，含有多個(gè)酚羥基，具有抗氧化功效，紅花黃色素不僅可以清除羥自由基，而且可以抑制脂質(zhì)過(guò)氧化物酶，故而可以減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。季文萱等[18]通過(guò)紅花黃色素對(duì)馬兜鈴酸誘導(dǎo)的人腎小管上皮細(xì)胞系損傷的保護(hù)作用的研究證實(shí)，紅花黃色素能夠通過(guò)抑制caspase-3 的激活來(lái)抑制細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞的作用，減少對(duì)比劑腎病的發(fā)生。

本項(xiàng)研究探討了瑞舒伐他汀聯(lián)合紅花黃色素對(duì)冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后CIN的預(yù)防效果，結(jié)果表明聯(lián)合治療組的效果明顯優(yōu)于空白組，也優(yōu)于單一用藥組；作為一項(xiàng)臨床研究，該實(shí)驗(yàn)有嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，減少混雜偏倚的發(fā)生。但本研究的樣本量較小，研究時(shí)間較短，這些因素均會(huì)影響研究結(jié)果，使研究可信度降低。今后的研究可以擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)研究時(shí)間，盡可能地排除干擾因素，為臨床預(yù)防對(duì)比劑腎病的發(fā)生提供更多的理論依據(jù)。