益腎祛痰湯治療痰瘀互結(jié)型青春期多囊卵巢綜合征的臨床研究

陳京京，陳瑩瑩，裴麗，李響，張多加

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040)

多囊卵巢綜合征(Polycystic ovary syndrome，PCOS)是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌疾病之一，全球PCOS的發(fā)病率在5%～10%[1]之間。據(jù)最新研究表明,我國PCOS的發(fā)病率約為5.6%[2]，占各類不孕癥30%～40%[3]。然而PCOS除了嚴(yán)重影響女性正常生育功能之外，還可破壞患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，造成患者內(nèi)分泌紊亂、性激素水平異常、血脂及糖代謝異常、肥胖等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重危害患者的身心健康。

PCOS往往于青春期起病，由于青春期女性泡膜細(xì)胞過度增生，體內(nèi)雄激素水平過高，造成患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、排卵障礙、卵巢多囊樣改變、性激素水平異常、痤瘡、多毛、肥胖以及黑棘皮等多種臨床癥狀。PCOS病因復(fù)雜，與生活環(huán)境、飲食習(xí)慣等多種因素均密切相關(guān)，因此目前尚無針對PCOS的理想藥物，除了調(diào)整生活方式之外，僅有調(diào)整月經(jīng)周期、降低患者雄激素水平等對癥治療。治療手段的局限使很多患者并不能達(dá)到長期緩解或治的目的，因此，尋找一個安全有效的治療方案一直是該領(lǐng)域的研究熱點。

中醫(yī)學(xué)中并無PCOS相關(guān)記載，但是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)與病機特點，現(xiàn)代醫(yī)家將其歸屬為“月經(jīng)后期”“月經(jīng)量少”“閉經(jīng)”“崩漏”“不孕”“癥瘕”等證。女子的“經(jīng)帶胎產(chǎn)”與腎氣、天癸、沖任等密切相關(guān)，因此中醫(yī)學(xué)認(rèn)為PCOS不能簡單的看作是排卵障礙，而是與肝、脾、腎、沖任、胞宮功能異常以及氣滯、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積密切相關(guān)的一類疾病。腎中所藏的先天之精不足，命門火衰，沖任失養(yǎng)；情志不調(diào)，煩躁焦慮，肝氣郁結(jié)，疏泄失常，氣血不和，沖任不能相滋；飲食不節(jié)，作息失常，脾虛精虧，五臟失養(yǎng)，沖任氣血不足；以及氣滯、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積，沖任氣血不暢等原因共同導(dǎo)致了PCOS患者沖任功能障礙。尤其是對青春期PCOS患者而言，先天腎精不足，后天脾虛失養(yǎng)，肝氣疏泄失常以及痰濁瘀血等病理產(chǎn)物共同導(dǎo)致了患者沖任功能障礙，最終引發(fā)PCOS。

益腎祛痰湯具有補益脾腎、疏肝解郁、行氣化痰、活血通經(jīng)的功效，針對痰瘀互結(jié)型青春期PCOS患者“脾腎兩虛、痰濁瘀血內(nèi)停、沖任氣血不足”的病機關(guān)鍵,可以有效補益患者先后天不足，溫通經(jīng)絡(luò)，行氣化痰，調(diào)補沖任，理血調(diào)經(jīng)，不僅可以很大程度上改善患者月經(jīng)不規(guī)律的癥狀，還能有效緩解多毛、痤瘡以及黑棘皮等癥狀。本研究深入分析了益腎祛痰湯聯(lián)合達(dá)英-35以及單用達(dá)英-35治療青春期痰瘀互結(jié)型PCOS患者的臨床療效。達(dá)英-35可以在一定程度上緩解患者高雄激素血癥，但是其對多毛、痤瘡等癥狀的療效欠佳。而益腎祛痰湯聯(lián)合達(dá)英-35不僅可以有效調(diào)整患者性激素水平異常，還可以有效緩解患者痤瘡等癥狀，其臨床療效優(yōu)于單獨使用達(dá)英-35。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2018年6月—2019年1月就診于黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦一科門診的青春期PCOS患者共計50例，利用隨機數(shù)字表將患者分成治療組與對照組，每組各25例。研究結(jié)束時共計收集到有效病例41例，其中治療組21例，對照組20例，兩組患者在年齡、BMI以及病程上的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，詳見表1。

組別例數(shù)年齡病程(月)BMI體型(例)肥胖前期Ⅰ度肥胖Ⅱ度肥胖Ⅲ度肥胖治療組2118.86±2.3920.48±8.0431.67±4.9654111對照組2019.25±2.6521.90±10.3232.70±4.3524122t/χ2值t=-0.498t=-0.494t=-0.707χ2=1.639P值0.6210.6240.4840.651

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2003年荷蘭鹿特丹專家會議標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。1)稀發(fā)排卵和/或無排卵；2)高雄激素血癥及對應(yīng)的臨床表現(xiàn)；3)卵巢多囊樣改變: 超聲示一側(cè)或兩側(cè)卵巢內(nèi)直徑為 2～9 mm；卵泡≥12個和/或卵巢的體積≥10 cm2。符合上述3項中的任何2項，并排除其他雄激素升高相關(guān)疾病即可診斷為PCOS。

痰瘀互結(jié)型PCOS中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中醫(yī)臨床研究基地單病種PCOS診療方案和臨床路徑擬定[6]。主證：經(jīng)行后期甚至閉經(jīng)，形體肥胖，量少或多；次證：精神疲倦，腰膝酸軟，胸悶泛惡，帶下量多，經(jīng)行不暢或滲漏不止，經(jīng)色紫暗或有血塊，經(jīng)前少腹疼痛拒按，舌暗有瘀斑苔白膩，脈弦澀或沉滑。具備全部主證且次證中的3項及以上就可診斷為痰瘀互結(jié)型PCOS。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)與痰瘀互結(jié)型中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；2)年齡在16～23歲之間的女患者；3)BMI≥24；4)患者及家屬簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)孕激素撤退試驗陰性者；2)進入本試驗前3個月用過可能影響療效的激素類藥物者；3)合并I型糖尿病、生殖道畸形、先天性性腺發(fā)育不全、輸卵管不通等器質(zhì)性病患者；4)對試驗藥物過敏或有禁忌癥以及正在參與其他臨床研究者。

1.5 治療方法

常規(guī)治療[7]：生活飲食方式的控制是目前公認(rèn)的PCOS一線治療方案，本研究中患者被要求調(diào)整其不良生活方式，進食低碳水化合物飲食、高纖維飲食、高多不飽和脂肪酸飲食以及低鹽飲食。每日適當(dāng)運動，戒煙酒，減少咖啡攝入，規(guī)律起居。減少課業(yè)負(fù)擔(dān)，疏導(dǎo)心理壓力。

對照組：對照組患者在自然月經(jīng)或地屈孕酮撤退性出血第5天開始每日定時服用達(dá)英-35(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，進口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)：JX20040148)1片，連服21天后停藥，待月經(jīng)來潮后第5天開始下一個周期服藥。連續(xù)治療3個月。治療組患者在對照組的基礎(chǔ)上服用益腎祛痰湯，每日1劑，150 mL/次，1日2次，飯后20 min溫服，連續(xù)治療3個月。組方：熟地黃20 g，當(dāng)歸15 g，黨參20 g，山茱萸20 g，巴戟天10 g，補骨脂10 g，仙茅10 g，淫羊藿15 g，陳皮10 g，姜半夏10 g，蒲黃15 g，五靈脂10 g，乳香10 g，沒藥10 g，小茴香10 g，延胡索15 g，蒼術(shù)10 g，川芎15 g，炙甘草5 g。

1.6 評價指標(biāo)

在治療前與治療結(jié)束后評估兩組患者痤瘡、多毛、以及中醫(yī)證候評分情況。采集患者靜脈血評估患者性激素(T、LH、FSH、LH/FSH)水平，利用腹部超聲計算患者平均卵巢體積以及竇卵泡數(shù)目(AFC)，評價單純使用達(dá)英-35以及聯(lián)合益腎祛痰湯治療青春期痰瘀互結(jié)型PCOS 患者的臨床療效。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

本研究采用尼莫地平法計算患者臨床癥狀改善程度。臨床控制：患者經(jīng)治療后月經(jīng)恢復(fù)正常，性激素水平恢復(fù)正常，臨床癥狀改善程度≥90%；顯效：患者治療后月經(jīng)基本正常，性激素基本正常，90%>臨床癥狀改善程度≥70%；有效：患者治療后月經(jīng)較之前明顯改善，性激素水平略有恢復(fù)，70%>臨床癥狀改善程度≥30%；無效：患者治療后月經(jīng)與性激素水平無明顯變化，臨床癥狀改善程度<30%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 性激素水平變化

治療結(jié)束后兩組患者性激素水平均有顯著改善，患者T、LH、LH/FSH水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，而促卵泡生成素水平并無明顯變化(P>0.05)。并且治療組患者T、LH、LH/FSH的改善程度顯著優(yōu)于對照組，差異具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表2。

組別治療前治療后T(nmol/L)LH(mIU/mL)FSH(mIU/mL)LH/FSHT(nmol/L)LH(mIU/mL)FSH(mIU/mL)LH/FSH治療組2.03±0.3815.81±2.205.61±0.522.82±0.261.16±0.14*6.89±1.27*5.59±0.721.23±0.09*對照組2.02±0.4016.13±2.395.51±0.552.92±0.221.72±0.28*9.16±1.94*5.56±0.651.64±0.29*t值0.064-0.4470.59-1.351-8.064-4.4470.144-6.068P值0.9490.6580.5590.185<0.05<0.050.886<0.05

注：與本組治療前相比，*P<0.05

2.2 患者臨床癥狀變化

治療結(jié)束后兩組患者的痤瘡評分、多毛評分以及中醫(yī)證候積分均較治療前有一定程度的降低。與治療前相比治療組患者的痤瘡評分與中醫(yī)證候評分均顯著降低(P<0.05)，對照組患者僅在中醫(yī)證候評分上有顯著改善(P<0.05)，且兩組患者在多毛評分方面的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組患者在痤瘡評分與中醫(yī)證候評分優(yōu)于對照組，具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表3。

組別治療前治療后痤瘡多毛中醫(yī)證候痤瘡多毛中醫(yī)證候治療組2.52±0.755.33±1.6813.52±2.791.29±0.46*4.76±1.414.48±2.46*對照組2.35±1.045.75±1.6514.30±3.052.10±0.315.45±1.477.15±3.23*t值0.616-0.800-1.530-6.662-0.852-2.989P值0.5410.4290.134<0.050.3990.005

注：與本組治療前相比，*P<0.05

2.3 平均卵巢體積與AFC變化

治療結(jié)束時兩組患者經(jīng)腹部超聲測量平均卵巢體積和AFC計數(shù)均較治療前顯著改善(P<0.05)，并且治療組患者平均卵巢體積與竇卵泡計數(shù)的改善程度顯著優(yōu)于對照組，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，詳見表4。

表4 兩組患者平均卵巢體積與AFC變化情況比較

注：與本組治療前相比，*P<0.05

2.4 臨床療效比較

經(jīng)過3個月的相應(yīng)治療，治療組患者中19例有不同程度的改善，有效率達(dá)90.48%；對照組中14例有不同程度改善，有效率為70%，治療組療效顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，詳見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較(例)

注：與對照組相比，*P<0.05

3 討論

PCOS是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌-代謝性疾病之一，該病多始發(fā)于青春期，并與患者生活飲食習(xí)慣有密切聯(lián)系。研究表明，體型偏胖的青春期女性PCOS發(fā)病率遠(yuǎn)高于同齡BMI正常的女性，在中國大約有5.74%青春期女性患有PCOS，其中大部分患者BMI超過正常上限[8-10]。PCOS除了導(dǎo)致女性月經(jīng)不規(guī)律、月經(jīng)稀發(fā)以及閉經(jīng)之外，還可導(dǎo)致女性出現(xiàn)高雄激素血癥、多毛、痤瘡、肥胖、黑棘皮等臨床表現(xiàn)，遠(yuǎn)期更可能增加患2型糖尿病、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險。因此，有效控制PCOS病情進展，恢復(fù)正常的性激素水平，不僅對調(diào)整患者月經(jīng)情況，增加受孕幾率有重要意義之外，還可降低患者遠(yuǎn)期罹患各種代謝性疾病與心血管疾病風(fēng)險[11-12]。

盡管已有許多研究深入探討了PCOS的發(fā)病機制，目前仍舊無法確定PCOS的具體病因，也尚無針對PCOS的治療藥物。近年來，中醫(yī)藥在治療PCOS方面多成分、多靶點起效的作用特點逐漸受到眾多專家學(xué)者的認(rèn)可，人們認(rèn)識到“整體觀念”與“辨證論治”的治療思路對發(fā)病機制錯綜復(fù)雜的PCOS具有獨特的干預(yù)優(yōu)勢。相比于西醫(yī)降低雄激素、誘發(fā)排卵等對癥治療方案，中醫(yī)藥治療更加安全可靠，倍受PCOS患者的青睞[13]。

盡管傳統(tǒng)中醫(yī)典籍中并無PCOS的相關(guān)記載，但是現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)與PCOS的進展規(guī)律，將其歸入“月經(jīng)后期”“月經(jīng)量少”“閉經(jīng)”“崩漏”“不孕”“癥瘕”等證?！端貑枴吩?“女子七歲，腎氣盛，……，二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子”。因此，女性的“經(jīng)帶胎產(chǎn)”與腎氣、天癸、沖任均有密切聯(lián)系。腎氣、天癸、沖任督帶、胞宮的功能異常，與氣滯、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物的蓄積均可能導(dǎo)致患者“腎氣-天癸-沖任-胞宮”功能異常，最終導(dǎo)致PCOS。同時《內(nèi)經(jīng)》也明確指出不同年齡段女性的生理特點具有明顯差異，隨著年齡的增長，女性的腎氣、天癸與氣血經(jīng)歷了逐漸充盈而后又逐漸衰退的動態(tài)變化過程。尤其是對青春期PCOS患者而言，其獨特的生理狀態(tài)與生活環(huán)境使其臨床表現(xiàn)與病機特點和普通PCOS患者大不相同。

青春期PCOS患者往往腎氣稚弱，先天腎精不足，精虧血少，同時又伴飲食不節(jié)，勞倦過度，脾氣虧虛，無法攝納水谷精微?；颊呦忍熘荒艹漯B(yǎng)后天，后天之精不能補益先天，氣血化生之源不足，沖任空虛，血海不能按時滿盈。此外，青春期PCOS患者往往形體肥胖，痰濕內(nèi)盛，易阻滯沖任；患者情志失調(diào)，憂愁思慮，也會導(dǎo)致肝氣郁結(jié)而不達(dá)，氣行不暢則血行瘀滯，瘀阻沖任則可見胞脈不通，月事不得下行。因此，青春期PCOS不能單純的看作是排卵障礙，而是一種與肝、脾、腎、沖任、胞宮功能異常以及氣滯、痰濕、瘀血等病理產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積密切相關(guān)疾病。因此在治療青春期PCOS時不能只補益脾腎之虛，也不能單祛痰濁瘀血等病理產(chǎn)物，而是應(yīng)以“扶正祛邪”為其基本治則，將“補益先后天之虛”“行氣疏肝”“化痰解郁”“活血化瘀”有機組合起來。

本研究以青春期痰瘀互結(jié)型PCOS患者為觀察對象，深入分析益腎祛痰湯聯(lián)合達(dá)英-35以及單獨應(yīng)用達(dá)英-35的臨床療效。筆者發(fā)現(xiàn)單獨應(yīng)用達(dá)英-35或聯(lián)合益腎祛痰湯均可有效改善患者性激素水平與排卵功能，一定程度上緩解患者高雄激素血癥，減小患者卵巢體積與竇卵泡數(shù)量，但益腎祛痰湯聯(lián)合達(dá)英-35可以有效緩解患者痤瘡等臨床癥狀，顯著降低患者痤瘡評分與中醫(yī)證候評分(P<0.05)。說明益腎祛痰湯聯(lián)合達(dá)英-35不僅可以有效改善青春期痰瘀互結(jié)型PCOS患者月經(jīng)情況，對患者生殖系統(tǒng)外癥狀同樣有很好的療效，其療效遠(yuǎn)優(yōu)于單純使用達(dá)英-35。

益腎祛痰湯是由《太平惠民和劑局方》的“四物湯”與《古今名方》的“二仙湯”演化而來的臨床經(jīng)驗方劑。現(xiàn)有的臨床研究數(shù)據(jù)表明，益腎祛痰湯具有補益脾腎、祛痰化濁、滋養(yǎng)氣血、調(diào)理沖任的功效，對PCOS以及卵巢早衰等疾病具有很好的治療作用[14-18]。方中熟地黃、山茱萸、巴戟天、補骨脂、仙茅、淫羊藿補益先天之精，黨參益氣健脾，諸藥合用可補益患者先后天之虛。方中陳皮、半夏、蒼術(shù)，燥濕化痰、醒脾健胃;蒲黃、五靈脂、乳香、沒藥、當(dāng)歸、川芎，補血活血、化瘀通經(jīng);小茴香、延胡索，行氣疏肝、溫通經(jīng)絡(luò)，有助于祛除痰瘀互結(jié)之邪;用甘草調(diào)和諸藥。諸藥相合使益腎祛痰湯具有“補益脾腎、疏肝解郁、行氣化痰、活血通經(jīng)”之效，有效針對青春期痰瘀互結(jié)型PCOS患者“脾腎兩虛、痰濁瘀血內(nèi)停、沖任氣血不足”的病機關(guān)鍵，不僅可以補益脾腎、溫通經(jīng)絡(luò)、行氣化痰、調(diào)補沖任、理血調(diào)經(jīng)，還可以很大程度上改善患者月經(jīng)不規(guī)律的癥狀，有效緩解多毛、痤瘡以及黑棘皮等癥狀。

總體來說，青春期PCOS患者不同于育齡期PCOS患者，她們所處的生長發(fā)育階段與生活環(huán)境決定了她們獨特的病機特點與臨床表現(xiàn)[13,19]。在治療青春期PCOS患者時應(yīng)兼顧患者先后天不足與氣滯、痰濁、血瘀等病理產(chǎn)物蓄積兩方面，單純祛邪恐更傷脾腎，單純補益有恐助濕生痰。因此筆者使用益腎祛痰湯聯(lián)合達(dá)英-35治療青春期痰瘀互結(jié)型PCOS患者，扶正祛邪、補益脾腎的同時兼顧行氣化痰、活血通經(jīng)，具有較好的臨床療效。但是筆者同樣意識到青春期PCOS患者病機錯綜復(fù)雜，以“脾腎兩虛、痰瘀互結(jié)”為主的患者僅是一小部分，如何更加安全有效的治療青春期PCOS仍有待于更多的臨床與實驗研究。