高頻皮膚超聲在光動(dòng)力治療兒童鮮紅斑痣的療效評(píng)估

張建 甘立強(qiáng)（通訊作者） 王華 羅曉燕 譚春花 倪思利

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科<兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室><國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心><兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地><兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室> 重慶 400014）

鮮紅斑痣(Port-wine stains，PWS)又稱葡萄酒色斑，它是先天性、低血流量的真皮內(nèi)血管畸形，其中微靜脈畸形是其特征化的病理改變，發(fā)病率在新生兒中約0.3%～0.5%[1]。本病全身的皮膚均可受累及，多好發(fā)于頭頸部（約83%）從而嚴(yán)重影響外觀[2]，對(duì)患兒的生活質(zhì)量和心理造成嚴(yán)重的影響，故絕大多數(shù)學(xué)者都主張?jiān)缙谶M(jìn)行治療。目前傳統(tǒng)脈沖染料激光治療兒童鮮紅斑痣療效不理想，治愈率僅有10%，且大約20%的患兒進(jìn)行多次治療也無明顯療效[3]，2017 年以來，臨床上采用了光動(dòng)力這一新的治療手段治療兒童鮮紅斑痣。

光動(dòng)力療法（Photodynamic therapy，PDT）是基于光敏劑、照射光和氧這三個(gè)要素的相互作用，由光能激發(fā)光敏劑后吸收的將光能傳遞給分子氧，使其被激發(fā)，產(chǎn)生非?；顫姷难鹾?或)自由基，損傷和破壞組織、細(xì)胞，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞及增殖旺盛的細(xì)胞死亡和(或)凋亡的一種光化學(xué)反應(yīng)。該療法可以進(jìn)行選擇性地破壞生物組織，具有療效確切、選擇性高、全身毒副性低等優(yōu)點(diǎn)[4]。目前在皮膚科臨床上，光動(dòng)力應(yīng)用于痤瘡、疣、鮮紅斑痣、皮膚腫瘤等皮膚疾病的治療[4-8]。1991 年，國內(nèi)就已經(jīng)開展了光動(dòng)力治療鮮紅斑痣[9]，2017 年2 月，新一代的光敏劑血卟啉單甲醚（海姆泊芬，商品名復(fù)美達(dá)，上海復(fù)旦張江公司）（Hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）已在我國上市并在治療鮮紅斑痣中得到臨床應(yīng)用[10]。新一代的光敏劑海姆泊芬治療鮮紅斑痣的原理是靜脈注射光敏劑海姆泊芬，通過血管流動(dòng)富集至真皮淺層中的鮮紅斑痣畸形的微靜脈血管。此時(shí)啟動(dòng)光照，光敏劑在光的作用下發(fā)揮光動(dòng)力作用，選擇性破壞鮮紅斑痣異常血管，而不損傷正常皮膚[10]。目前已有報(bào)道新一代光敏劑治療鮮紅斑痣安全有效[11-13]。但在現(xiàn)階段的臨床工作中，醫(yī)生通常會(huì)根據(jù)PWS 光動(dòng)力治療前、治療后臨床相片的顏色消退情況、面積大小等傳統(tǒng)的方法來評(píng)估療效，這種傳統(tǒng)方法具有很強(qiáng)的主觀性，評(píng)價(jià)不夠精確、客觀。因此，建立一種客觀的可以對(duì)PWS 患兒術(shù)前進(jìn)行療效預(yù)判、術(shù)后臨床療效評(píng)估的方法具有重大現(xiàn)實(shí)意義。

高頻超聲技術(shù)應(yīng)用于皮膚科領(lǐng)域已有20 余年歷史，對(duì)于皮膚病我們最常用的高頻超聲的頻率一般在20MHz 左右，其穿透深度為0.2 ～0.5mm[14]，足以滿足皮膚組織結(jié)構(gòu)的探查。同時(shí)其分辨率高于0.1mm，精準(zhǔn)度更高，鮮紅斑痣的病理改變?yōu)檎嫫と轭^層及網(wǎng)狀層中部的毛細(xì)血管(直徑10 ～150μm)和毛細(xì)血管后微靜脈擴(kuò)張(直徑300 ～600μm)[15]，高頻超聲在此范圍內(nèi)可精確測量，因此高頻超聲是準(zhǔn)確、簡單、無創(chuàng)的測量鮮紅斑痣患兒皮膚的厚度的方法。

本文用頻率為20MHz 的高頻超聲在治療前分別檢測鮮紅斑痣患兒的皮損和對(duì)側(cè)正常皮膚的厚度[16]，光動(dòng)力治療后再次檢測正常皮膚組織和皮損的厚度，探索高頻皮膚超聲在PWS 光動(dòng)力治療前的預(yù)判及術(shù)后療效評(píng)價(jià)中的可行性?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年6 月—2019 年6 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院激光中心進(jìn)行光動(dòng)力治療的鮮紅斑痣患兒共60 例，其中男性28 例，女性32 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)[17]：①生長發(fā)育正常，體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）在同齡人中位數(shù)加減2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)；②患兒年齡在12 ～36 月；③無系統(tǒng)性疾病和（或）其他引起皮膚厚度改變的疾病；③頭面部的皮損，且皮損部位無其他皮膚疾病和（或）皮膚損害；④納入時(shí)為起病后的首次治療。

1.2 儀器

DermaLab Combo 超聲（丹麥高特司科技公司）,超聲頻率為20MHz，穿透深度為10mm。光動(dòng)力治療儀（中國武漢亞格公司），可連續(xù)發(fā)射LED 光波長為532nm。

1.3 方法

1.3.1 分組 在開始光動(dòng)力治療方案前，同一單反數(shù)碼相機(jī)、相同光線和角度對(duì)患兒皮損情況照相。在接受一個(gè)光動(dòng)力治療（每2 月一次，共3 次）療程2 月后再次收集患兒皮損的相片。根據(jù)傳統(tǒng)的評(píng)估療效的方法（治療前后相片中顯示的皮損面積、顏色進(jìn)行比較），分為基愈組（皮損消退＞90%）、顯效組（皮損消退 60%～90%）、有效組（皮損消退30%～59%）、無效組（皮損消退＜30%）。有效率為“有效”、“顯效”和“基愈”三組的病例總數(shù)占所有例數(shù)的百分比。療效的評(píng)判是我院激光中心2名高年資醫(yī)生獨(dú)立對(duì)光動(dòng)力治療前、治療后的皮損相片進(jìn)行比較，當(dāng)遇到評(píng)判意見不一致時(shí)，由兩者進(jìn)行商議后做出最后評(píng)判。

1.3.2 光動(dòng)力治療 所有患兒逐個(gè)進(jìn)行登記編號(hào)，皮損周圍正常皮膚進(jìn)行遮光保護(hù)，靜脈輸入光敏劑后，LED 光頭與治療部位垂直（距離皮損10cm）照射；根據(jù)光動(dòng)力治療時(shí)皮損的即刻反應(yīng)（皮損部位出現(xiàn)發(fā)白、腫脹或紫癜反應(yīng)）來判斷治療終點(diǎn)時(shí)間。

1.3.3 高頻超聲測量評(píng)價(jià) 在患兒接受光動(dòng)力治療前，及治療完1 個(gè)完整療程（每2 月一次，共3 次）后的2 月均使用頻率為20MHz、穿透深度為10mm 的DermaLab Combo 高頻超聲對(duì)皮損處的皮膚厚度進(jìn)行測量。在患兒進(jìn)行光動(dòng)力治療前，同時(shí)采集患兒皮損對(duì)側(cè)正常皮膚的厚度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

數(shù)據(jù)采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析處理，計(jì)數(shù)資料采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t 檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 臨床療效

共納入鮮紅斑痣患兒60 例，年齡12 月～36 月，其中男性28 例，女性32 例。BMI14.2 ～17.8kg/m2。皮損面積10.0～100.0cm2。按治療前后皮損面積、顏色消退情況分為基愈組、顯效組、有效組、無效組?；M18 例，顯效組19 例，有效組17例，無效組6例。各組間年齡、性別進(jìn)行比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 各組患兒的一般資料比較

男性患兒有效例數(shù)為26 例，治療有效率為92.85%；女性患兒有效例數(shù)為28 例，有效率為87.5%；總有效例數(shù)為54 例，總有效率為90%。

對(duì)各組患兒的月齡、BMI 進(jìn)行t 檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各組間月齡和BMI 具有可比性。

2.2 正常皮膚厚度及皮損治療前后皮膚厚度高頻超聲測量結(jié)果

運(yùn)用高頻超聲測量所有患兒皮損部位及對(duì)側(cè)正常皮膚厚度治療前、治療后的皮膚厚度，測得對(duì)側(cè)正常皮膚厚度為（715.28±43.68 ～754.73±42.98）μm，皮損部位治療前厚度（788.62±50.28 ～819.18±48.38）μm，皮損治療后厚度（722.77±41.68 ～788.68±40.58）μm，結(jié)果顯示對(duì)側(cè)正常皮膚的厚度比皮損部位皮膚的厚度較薄，治療后皮損部位的皮膚厚度比治療前較薄。對(duì)各組中患兒皮膚厚度數(shù)據(jù)做單樣本Kolmogorov-Smirnov 檢驗(yàn)分析，顯示四組中各皮膚厚度值均呈正態(tài)分布。遂運(yùn)用T 檢驗(yàn)對(duì)各組皮膚厚度進(jìn)行分析。見表2。

表2 各組患兒正常皮膚及PWS 皮損治療前后的皮膚厚度（±s，μm）

表2 各組患兒正常皮膚及PWS 皮損治療前后的皮膚厚度（±s，μm）

正常皮膚組間厚度比較：Ⅰa 與Ⅰb，Ⅰa 與Ⅰc，Ⅰa 與Ⅰd，Ⅰb 與Ⅰc，Ⅰb 與Ⅰd，Ⅰc 與Ⅰd。顯示各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 各組間治療前皮膚的皮膚厚度比較：Ⅱa 與Ⅱb，Ⅱa 與Ⅱc，Ⅱa 與Ⅱd，Ⅱb 與Ⅱc，Ⅱb 與Ⅱd，Ⅱc 與Ⅱd 各組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 各組內(nèi)治療前皮膚與治療后皮膚的厚度：Ⅱa 與Ⅲa，Ⅱb 與Ⅲb，Ⅱc 與Ⅲc 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。Ⅱd 與Ⅲd 比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

組別 例數(shù) 正常皮膚 皮損治療前 皮損治療后基愈組 18 715.28±43.68（Ⅰa） 788.62±49.28（Ⅱa） 722.77±41.68（Ⅲa）顯效組 19 722.68±47.17（Ⅰb） 790.95±44.90（Ⅱb） 738.55±39.98（Ⅲb）有效組 17 735.23±47.61（Ⅰc） 793.19±45.27（Ⅱc） 755.68±42.58（Ⅲc）無效組 6 754.73±42.98（Ⅰd ） 819.18±48.38（Ⅱd） 788.68±40.58（Ⅲd）

3.討論

鮮紅斑痣（PWS）是一種常見的先天性真皮內(nèi)血管畸形，其病理表現(xiàn)為真皮乳頭層和網(wǎng)狀層的毛細(xì)血管和微靜脈擴(kuò)張[18]。目前國內(nèi)外治療PWS 的主流方法為脈沖染料激光，但其基愈率均不高。主要是因?yàn)榧す獾挠行Т┩干疃容^淺，而PWS 血管的深度較深，且激光穿透皮膚厚度越深，激光的能量越低[19]。故在術(shù)前對(duì)PWS 皮損的厚度進(jìn)行測量對(duì)預(yù)判光動(dòng)力治療的療效有重要的作用。

從1979 年Alexander 和Miller 第一次探討了高頻超聲應(yīng)用于皮膚疾病研究的作用以來，高頻超聲技術(shù)已取得了很大的進(jìn)展[20]。同其它的皮膚病理組織學(xué)及皮膚CT 等法相對(duì)，高頻超聲技術(shù)具有簡便、價(jià)格便宜、準(zhǔn)確及無創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)。因此，本文運(yùn)用20MHz 高頻超聲對(duì)頭面部PWS 患兒在光動(dòng)力治療前后皮損的厚度值進(jìn)行了測量，同時(shí)對(duì)皮損對(duì)側(cè)正常皮膚的厚度也進(jìn)行了測量。

為了減少在高頻超聲測量時(shí)可能受到的干擾，盡量控制可能影響鮮紅斑痣療效的客觀因素。為排除患兒體重、年齡、皮損部位等變量的干擾，本次均選用皮損位于面部的患兒。

本結(jié)果表明，皮損越薄療效越好，反之則療效相對(duì)較差。同時(shí)，光動(dòng)力治療后皮損厚度較前有降低，說明光動(dòng)力治療前后皮損厚度的變化情況可以用來評(píng)估光動(dòng)力治療的療效。皮損厚度范圍在788.62±49.28μ m ～790.95±44.90μ m內(nèi)的PWS 光動(dòng)力療效較好，這可以指導(dǎo)對(duì)PWS 光動(dòng)力治療前的預(yù)判。

本文不足之處，僅運(yùn)用高頻超聲測量皮損皮膚的厚度來評(píng)判光動(dòng)力治療PWS 的療效的可行性。擬在后續(xù)研究中，進(jìn)一步對(duì)光動(dòng)力治療前后不同部位、不同性別、不同年齡等變量用高頻超聲測量的皮損厚度進(jìn)行分析，構(gòu)建更加準(zhǔn)確、完善的PWS療效預(yù)判及療效評(píng)估方案。

綜上所述，采用高頻超聲技術(shù)可精確測量PWS 患兒的正常皮膚、皮損部位皮膚的厚度。術(shù)前運(yùn)用高頻超聲技術(shù)測量PWS皮損的皮膚厚度可以對(duì)光動(dòng)力治療PWS 的療效進(jìn)行術(shù)前預(yù)判；同時(shí)，對(duì)比術(shù)前、術(shù)后皮損的厚度變化可以對(duì)術(shù)后療效進(jìn)行客觀評(píng)估。