骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物與骨密度預(yù)測老年女性骨質(zhì)疏松性骨折的對比研究

屈曉龍 蔣濤 曹宗銳 鄭博 陳天逸

1.成都醫(yī)學(xué)院，四川 成都 610500 2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，四川 成都 610500

骨質(zhì)疏松是一種以骨量降低，骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生脆性骨折為特征的骨骼疾病，多見于絕經(jīng)后老年女性[1]。常導(dǎo)致慢性的四肢及腰背部疼痛、脊柱畸形及脆性骨折，骨質(zhì)疏松性骨折(osteoporotic fracture，OF)可自發(fā)或低能量引起，多見于中軸骨脊柱椎體和髖部、非優(yōu)勢骨肱骨近端和橈骨遠(yuǎn)端。OF的預(yù)測有多種方式，包括骨密度、骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物(bone turnover markers，BTMs)、骨折簡易評估工具FRAX、定量CT等[2]。骨密度與BTMs不僅作為OF的風(fēng)險(xiǎn)評估工具，也是OF發(fā)生的危險(xiǎn)因素[3]。學(xué)者建議將雙能X線吸收儀(DXA)作為診斷骨質(zhì)疏松的精準(zhǔn)工具，骨密度值與同族同性別健康成人參考人群進(jìn)行對比，以T值≤-2.5 SD作為骨質(zhì)疏松診斷的閾值[1]。雖然種族、地區(qū)、骨折史、激素等會(huì)影響OF的發(fā)生，但骨密度對OF的風(fēng)險(xiǎn)評估已得到公眾認(rèn)可，并且推薦合理篩查[4]。國際上推薦I型前膠原N端前肽(PINP)、I型膠原β-異構(gòu)化C末端肽(β-CTX)分別作為骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物的指標(biāo)，并以此可預(yù)判骨質(zhì)疏松的進(jìn)展和預(yù)測OF的發(fā)生[5]。最新指南[3]提出可以采用BTMs對OF進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，且推薦大數(shù)據(jù)、多中心的樣本量做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，期待業(yè)界學(xué)者使用BTMs研究為OF的評估力量做出貢獻(xiàn)。本研究通過檢測老年女性的骨密度和BTMs，分析兩者對OF風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的能力，以此判斷兩種評估工具的適宜性，以期對臨床OF做出早期預(yù)測的目的，適時(shí)采取合理干預(yù)措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年10月至2019年2月于我院住院治療女性患者203例，均使用DXA測定骨密度并診斷為骨質(zhì)疏松，其中包括OF患者96例和單純骨質(zhì)疏松患者107例，分為骨折組和非骨折組。采集所有對象的年齡、絕經(jīng)年齡和時(shí)間、身高、體重及體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，根據(jù)年齡分為A組(60～70歲)71例(32例骨折，39例非骨折)、B組(71～80歲)80例(38例骨折，42例非骨折)、C組(81～90歲)52例(26例骨折，26例非骨折)。收集所有患者的一般資料；腰椎及髖部骨密度值；BTMs：PINP、β-CTX、N-MID；骨代謝相關(guān)指標(biāo)：堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、鈣(Ca)、磷(P)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)后女性；年齡為60～90歲；診斷為骨質(zhì)疏松癥；既往均未抗骨質(zhì)疏松治療；骨折組發(fā)生新鮮脆性髖部、椎體、橈骨遠(yuǎn)端或肱骨近端骨折。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肺及腎功能等疾病而不能耐受相關(guān)檢查的患者；伴有甲亢、庫欣綜合征、多發(fā)性骨髓瘤、Paget骨病等；長期服用激素、化療藥物、芳香化酶抑制劑等；車禍、高墜傷等高暴力所致骨折；既往脆性骨折病史；轉(zhuǎn)移或原發(fā)性骨腫瘤引起的病理性骨折。

1.2 指標(biāo)及檢測方法

使用DXA(GE系列)(enCORE，General Electric Company，version15)測定骨密度，測量前進(jìn)行儀器質(zhì)控，按診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：T值≤-2.5 SD診斷為骨質(zhì)疏松。均入院后當(dāng)日晚10點(diǎn)禁食水，次日晨6點(diǎn)抽取空腹血5 mL，送入我院檢驗(yàn)科進(jìn)行骨代謝相關(guān)指標(biāo)和BTMs的測定。ALP、P、Ca測定均采用普通生化檢測方法；PINP、β-CTX、N-MID測定均使用電化學(xué)發(fā)光法，試劑盒由美國羅氏公司提供，送檢標(biāo)本通過3 000 r/min離心5 min后，取上層血清液使用美國羅氏公司生產(chǎn)的Cobas e411全自動(dòng)分析儀進(jìn)行數(shù)據(jù)測定，并質(zhì)控后采取數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

骨折組與非骨折組在年齡、體重、身高、BMI、絕經(jīng)年齡及時(shí)間方面相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，資料具有可比性。見表1。

表1 骨折組與非骨折組一般資料對比Table 1 Comparison of general data between the two

骨折組與非骨折組的骨密度、PINP、β-CTX、N-MID、ALP、Ca、P相比，所有年齡段骨折組的骨密度低于非骨折組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。PINP、β-CTX高于非骨折組，70～90歲的N-MID低于非骨折組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。60～69歲骨折組N-MID低于非骨折組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2、3。ALP、P、Ca在骨折組與非骨折組之間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 骨折組與非骨折組的腰椎及髖部BMD對比Table 2 Comparison of BMD of the lumbar spine and hip between the two

表3 骨折組與非骨折組的PINP、β-CTX、N-MID對比Table 3 Comparison of PINP, β-CTX, and N-MID between the two

表4 骨折組與非骨折組的ALP、Ca、P對比Table 4 Comparison of ALP, Ca, and P between the two

使用二分類Logistic回歸分析腰椎及髖部骨密度、BTMs對OF風(fēng)險(xiǎn)性的預(yù)測，腰椎及髖部骨密度、β-CTX與OF發(fā)生具有顯著相關(guān)性，OR分別為-4.182、-6.929和7.572，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而PINP、N-MID與OF發(fā)生呈正相關(guān)，OR分別為4.213和2.510，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5腰椎及髖部BMD、BTMs與OF發(fā)生的二元Logistic分析

Table5Binary logistic regression analysis between OF and BTMs and BMD in the lumbar spine and hip

變量βS.E.Wald值POR95%CI腰椎BMD-3.874-2.18-3.1590.010-4.1821.672～3.448髖部BMD-5.176-2.156-5.7630.016-6.2922.586～12.106PINP2.1703.1822.8500.0614.2130.978～1.005N-MID3.1012.5613.0470.0802.5101.070～1.134β-CTX3.2952.7034.0020.0017.5721.441～3.059

3 討論

隨著人口老齡化，骨質(zhì)疏松躍居為全身慢性疾病前列，對老年女性產(chǎn)生嚴(yán)重的健康威脅。薈萃分析[6]顯示，我國中老年人骨質(zhì)疏松的患病率平均為23%，女性為27%，男性為16%，且與年齡正相關(guān)。賀麗英等[7]的Mate分析顯示，2010-2016年中國老年人骨質(zhì)疏松癥患病率為36%，男性為23%，女性為49%。高患病率伴隨著低認(rèn)知率，骨質(zhì)疏松容易被社會(huì)群體忽視，多數(shù)患者在診斷時(shí)已發(fā)生OF等嚴(yán)峻的并發(fā)癥。OF以髖部骨折較多，產(chǎn)生的醫(yī)療負(fù)擔(dān)和醫(yī)療占比呈指數(shù)性上升[8-10]。預(yù)計(jì)到2035年我國OF患者約為483萬例，2050年約為599萬例[11]。OF具有患病率高、醫(yī)療占比大的特征，也逐漸成為現(xiàn)代社會(huì)公共衛(wèi)生預(yù)防的一個(gè)重要對象。

當(dāng)前骨密度檢查、骨代謝標(biāo)志物、FRAX工具、Garvan nomogram評估法、定量骨超聲等可以預(yù)測OF[12]。雖然骨密度對OF的預(yù)測已經(jīng)成為目前的共識，但其仍然存在部分局限與困惑：臨床觀察骨密度低患者并不一定發(fā)生脆性骨折，而部分相對稍高骨密度的患者卻發(fā)生脆性骨折；再者，按照骨密度預(yù)測50～90歲患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)，隨著年齡增加的風(fēng)險(xiǎn)比例遠(yuǎn)小于實(shí)際增加比例的23倍。隨著增齡和絕經(jīng)，體內(nèi)BTMs在骨密度改變之前已經(jīng)出現(xiàn)微幅變化，甚至可以反映骨密度的變化趨勢，因此采用BTMs預(yù)測OF可能更具適宜性和敏感性。

Gossiel等[13]研究發(fā)現(xiàn)，與絕經(jīng)前女性相比，絕經(jīng)后女性的CTX和PINP水平較高(P<0.01)，且在絕經(jīng)后10年內(nèi)分別高出80%和33%，提示骨丟失與整體骨轉(zhuǎn)換明顯相關(guān)。Diez-Perez等[14]的TRIO研究結(jié)果指出，在口服雙膦酸鹽治療基線和3個(gè)月時(shí)測量PINP和CTX，通過檢查是否超過最小顯著變化值(PINP和CTX分別減少超過38%和56%)來確定后續(xù)治療方案，說明BTMs對骨質(zhì)疏松治療觀察意義頗深。有學(xué)者認(rèn)為FRAX的骨折臨床危險(xiǎn)因素和BTMs相結(jié)合的方法將提高OF風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測[15]。國際指南[3]表示目前需要大數(shù)據(jù)、多中心樣本擴(kuò)大BTMs對OF的研究，證實(shí)其具體關(guān)系。由此可見，BTMs在OF預(yù)測方面具有極大的價(jià)值意義，且可與骨密度預(yù)測效果進(jìn)行對比。

本研究探討年齡60～90歲的老年女性骨質(zhì)疏松群體，使用骨密度和BTMs預(yù)測老年OF的對比分析，通過納入骨折組96例和非骨折組107例患者。結(jié)果顯示，骨折組骨密度低于非骨折組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示OF女性比單純骨質(zhì)疏松女性的骨密度較低，骨量丟失程度更大，既符合理論也與國外相關(guān)研究相適應(yīng)[16-17]。PINP、β-CTX高于非骨折組，70～90歲N-MID低于非骨折組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。此結(jié)果與唐頌軍等[18]研究結(jié)果相仿，由于骨質(zhì)疏松患者處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)，BMTs均升高，PINP、β-CTX反映骨吸收，發(fā)生OF的女性群體在高骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)下，骨吸收更大程度高于骨形成，N-MID相對非骨折患者可能較低。

PINP是骨膠原細(xì)胞代謝中延伸的多肽分解而成，反映I型骨膠原合成速率，代表新骨形成狀態(tài)，PINP增加，骨轉(zhuǎn)換加快[19]。Shigdel等[20]報(bào)道絕經(jīng)后女性PINP較高，并認(rèn)為PINP增高與髖部皮質(zhì)骨間隙增大、厚度減小和骨折概率增加相關(guān)(P<0.05)。Yan等[21]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明髖部骨折組PINP和CTX顯著高于對照組(P<0.05)，且與髖部骨折呈正相關(guān)(OR=6.63和4.92)，兩者聯(lián)合作用顯示風(fēng)險(xiǎn)增加7倍。但該研究年齡限定在45～74歲，并非以骨質(zhì)疏松人群為研究對象，結(jié)果與本文結(jié)果有所偏差。本研究均為骨質(zhì)疏松老年女性，骨折組PINP、β-CTX均較高(P<0.05)，且PINP預(yù)測OF的風(fēng)險(xiǎn)低于β-CTX，但PINP所示OR值差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。另有研究[22]表明通過PINP的動(dòng)力學(xué)評估可判斷椎體骨折愈合過程。

骨折組N-MID低于非骨折組(P<0.05)，與理論不相適應(yīng)。骨折組骨密度較低，骨轉(zhuǎn)換速率應(yīng)高于非骨折組。Obrant等[23]報(bào)道年齡大于75歲女性骨折后N-MID和β-CTX均升高，但在骨折后2年內(nèi)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)比較N-MID升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而β-CTX水平在組內(nèi)顯著升高(P<0.05)?？赡苁荗F后N-MID所代表的骨形成過程緩慢甚至停止，β-CTX可能進(jìn)行性升高，預(yù)示骨量流失程度加速，因此在老年女性發(fā)生OF后的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加。

β-CTX是反映骨吸收的敏感指標(biāo)，在治療監(jiān)測和骨折預(yù)防方面有突出貢獻(xiàn)[5]。本結(jié)果提示骨折組β-CTX顯著高于非骨折組(P<0.05)，具有高危OF風(fēng)險(xiǎn)患者的體內(nèi)具有高骨轉(zhuǎn)換，且骨吸收的能力更強(qiáng)，本結(jié)果與Lou等[24]研究結(jié)果一致。有Mate分析[25]顯示在未調(diào)整骨密度情況下，s-CTX與骨折風(fēng)險(xiǎn)存在顯著相關(guān)性(OR=1.18，95%CI1.05～1.34)，且與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.23，95%CI1.04～1.47)。脆性骨折后12個(gè)月內(nèi)，骨量丟失加速與CTX相關(guān)，早期監(jiān)測β-CTX對再發(fā)脆性骨折具有重要價(jià)值[26]。

ALP、P、Ca在兩組之間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能是原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者P、Ca等礦物質(zhì)鹽趨于正常，與Balto等[27]研究結(jié)果一致。血清ALP能反映部分骨ALP，不能完全代表骨ALP的指標(biāo)，但Mukaiyama等[28]研究認(rèn)為骨質(zhì)疏松患者血清ALP增高，且血ALP與骨ALP高度相關(guān)(P<0.05)。本研究結(jié)果陰性，可能是由于缺乏非骨質(zhì)疏松組，并未形成統(tǒng)計(jì)學(xué)對照。在排除原發(fā)性甲旁亢等引起的代謝性骨病情況下，ALP對老年OF愈合的判斷有重要意義[22]，也被強(qiáng)烈推薦監(jiān)測椎體壓縮性骨折藥物治療療效的指標(biāo)[29]。

通過相關(guān)性分析顯示腰椎及髖部骨密度、β-CTX與OF發(fā)生顯著相關(guān)(OR=-4.182、-6.929和7.572)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。骨密度越低，骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大；而β-CTX越高，骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越大，且β-CTX的相關(guān)性更強(qiáng)。骨密度是OF發(fā)生的保護(hù)因素，而β-CTX是危險(xiǎn)因素。骨密度作為診斷骨質(zhì)疏松的金標(biāo)準(zhǔn)，并且對具有高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體預(yù)測首次脆性骨折具有獨(dú)到優(yōu)勢[30]，但它可能會(huì)遺漏部分具有臨床和流行病危險(xiǎn)因素的群體[31]，并且在FRAX預(yù)測工具中并不指定需要骨密度。β-CTX在骨密度變化之前，可能已經(jīng)出現(xiàn)血清學(xué)波動(dòng)，高轉(zhuǎn)換率預(yù)示骨量流失加重，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[32]。本研究提示β-CTX的OR絕對值相對更大，因此在預(yù)測OF風(fēng)險(xiǎn)上更具優(yōu)勢，可建議對早期骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行β-CTX的定期監(jiān)測。

PINP和N-MID與OF發(fā)生呈正相關(guān)(OR=4.213和2.510)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。陰性結(jié)果可能是由于本研究處于單中心、低樣本量引起，且血清學(xué)指標(biāo)具有不穩(wěn)定性。然而對于使用PINP預(yù)測OF的定論尚不明確，部分認(rèn)為PINP與OF無相關(guān)性[33]，另認(rèn)為兩者具有正相關(guān)[34]，而指南[35]表示PINP比CTX預(yù)測骨折效果可能更佳。Nguyen等[36]報(bào)道骨質(zhì)疏松患者的PINP、β-CTX水平升高，僅β-CTX與骨密度顯著相關(guān)(P<0.01)。Eastell等[37]認(rèn)為其不能用于判斷個(gè)體骨丟失量和骨折的預(yù)測，但PINP和β-CTX考慮骨質(zhì)疏松治療的藥物假期問題上具有優(yōu)勢[38]。因此，PINP和N-MID目前暫缺乏具體的臨床論證來證實(shí)與OF的相關(guān)性，需要擴(kuò)大研究深入剖析。

本研究的局限性在于樣本量較少，血清學(xué)樣本在大數(shù)據(jù)情況下可能更具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且為單中心臨床研究，在數(shù)據(jù)測量方面由于人員、質(zhì)檢等問題存在部分偏倚，BTMs也受飲食、晝夜節(jié)律等帶來誤差[39]。

綜上所述，老年女性骨質(zhì)疏松人群上升，OF的患病率增加，面臨諸多問題亟待解決。檢測BTMs：PINP、β-CTX和N-MID對老年女性骨質(zhì)疏松患者具有重要臨床意義。骨密度預(yù)測老年女性O(shè)F已形成共識，但仍存在部分不足，β-CTX相比骨密度預(yù)測老年女性O(shè)F更具優(yōu)勢。對老年骨質(zhì)疏松女性檢測骨密度和β-CTX，采取適宜的管理干預(yù)措施，避免嚴(yán)重OF的發(fā)生。PINP和N-MID預(yù)測老年OF發(fā)生有待商榷，后續(xù)加大樣本量、多中心進(jìn)行研究。