全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的安全有效性

龔雪，何文禮，尹長(zhǎng)軍，熊建都

1 深圳市翔通光電技術(shù)有限公司 （廣東深圳 518055）；2 東莞市翔通光電技術(shù)有限公司（廣東東莞 523808）

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊為定制式固定義齒常用的原材料。目前，國(guó)內(nèi)約有40家（來(lái)源于國(guó)家藥品監(jiān)督管理局?jǐn)?shù)據(jù)查詢(xún)——國(guó)產(chǎn)醫(yī)療器械產(chǎn)品）企業(yè)生產(chǎn)該產(chǎn)品。根據(jù)《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》[1]，全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的分類(lèi)編碼為17-06-02，管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，預(yù)期用途為供采用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)/計(jì)算機(jī)輔助制造（computer aided design/computer aided manufacturing，CAD/CAM）方法切削制作牙科固定義齒，如冠、橋、嵌體、貼面。為保證全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的安全、有效，在我國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售，生產(chǎn)企業(yè)需取得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)證。本研究主要分析全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的安全、有效性，旨在為進(jìn)一步加快產(chǎn)品注冊(cè)、審評(píng)及生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)提供參考。

1 原材料控制

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊分為白色及彩色兩種，白色氧化鋯瓷塊在義齒加工廠加工時(shí)需染色并燒結(jié)后才可呈現(xiàn)出定制式義齒的顏色，而彩色氧化鋯瓷塊無(wú)需染色，經(jīng)雕銑機(jī)加工后，通過(guò)燒結(jié)即可呈現(xiàn)出定制式義齒的顏色。白色及彩色氧化鋯瓷塊的原材料均為氧化鋯粉，只是存在白色與彩色之分。氧化鋯粉是影響全瓷義齒用氧化鋯瓷塊性能的重要因素，每個(gè)生產(chǎn)企業(yè)都必須嚴(yán)格把控其質(zhì)量及性能指標(biāo)，建議生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行來(lái)料檢驗(yàn)時(shí)，對(duì)氧化鋯粉的化學(xué)成分、粒徑、密度進(jìn)行檢測(cè)，也可于檢測(cè)后按照企業(yè)內(nèi)部的要求進(jìn)行試產(chǎn)以確定氧化鋯粉性能指標(biāo)的符合性。

2 產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)ISO 6872-2015《Dentistry—Ceramic materials》標(biāo)準(zhǔn)，全瓷義齒用氧化鋯瓷塊（Ⅱ型）的主要性能指標(biāo)包括均勻性、無(wú)外來(lái)異物、放射性、彎曲強(qiáng)度、斷裂韌性、線脹系數(shù)、化學(xué)溶解性、收縮率。其中，彎曲強(qiáng)度的大小決定了全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的臨床預(yù)期用途，若彎曲強(qiáng)度≥800 MPa，則可制作四單位及四單位以上的修復(fù)體。收縮率是CAD/CAM 系統(tǒng)的設(shè)計(jì)參數(shù)，可表示全瓷義齒用氧化鋯瓷塊燒結(jié)前后的收縮程度，計(jì)算公式為：

3 生物相容性評(píng)價(jià)

生物安全性是指醫(yī)療器械與人體之間相互作用時(shí)，必須對(duì)人體無(wú)致敏性、無(wú)刺激性、無(wú)遺傳毒性等，是生物相容性評(píng)價(jià)的最基本內(nèi)容。企業(yè)應(yīng)評(píng)價(jià)醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)的生物安全性。

目前，化學(xué)表征及毒理學(xué)分析手段難以為全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的生物安全性提供足夠的證據(jù)，所以，一般采取生物學(xué)試驗(yàn)的手段。因全瓷義齒用氧化鋯瓷塊與人體的接觸性質(zhì)屬表面持久接觸，根據(jù)GB 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》及YY/T 0268-2008 《牙科學(xué) 口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》，建議在進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考慮細(xì)胞毒性試驗(yàn)、遲發(fā)超敏反應(yīng)試驗(yàn)、皮內(nèi)反應(yīng)或口腔黏膜刺激試驗(yàn)、亞慢性全身毒性試驗(yàn)及遺傳毒性試 驗(yàn)。 結(jié) 合ISO 10993-1：2018《Biological evaluation of medical devices—Part 1：Evaluation and testing within a risk management process》，還需增加急性全身毒性試驗(yàn)及植入試驗(yàn)（如全瓷義齒用氧化鋯瓷塊預(yù)期用于植入牙頜骨、牙槽骨部位）。由于全瓷義齒用氧化鋯瓷塊制成定制式義齒后，為患者安裝時(shí)，可能發(fā)生牙齦出血，因此，還需考慮血液相容性試驗(yàn)。

企業(yè)在準(zhǔn)備向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)注冊(cè)的過(guò)程中，選擇生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室時(shí)需注意以下幾點(diǎn)：對(duì)于國(guó)內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室，需核查實(shí)驗(yàn)室是否具有醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)認(rèn)定、中國(guó)計(jì)量認(rèn)證（China Inspection Body and Laboratory Mandatory Approval，CMA）及中國(guó)合格評(píng)定國(guó)家認(rèn)可委員會(huì)（China National Accreditation Service for Conformity Assessment，CNAS）證書(shū)是否覆蓋檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)于國(guó)外實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)要求其提供符合GLP 實(shí)驗(yàn)室要求的質(zhì)量保證文件[2]；若企業(yè)產(chǎn)品還需進(jìn)行510K 注冊(cè)、醫(yī)療器械法規(guī)（Medical Device Regulation，MDR）認(rèn)證，建議直接選擇ISO 10993系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)；此外，選擇的國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)室在具備以上資質(zhì)的情況下，還需符合ISO 17025：2017《General requirements for the competence of testing and calibration laboratories》的要求，并能提供符合GLP 實(shí)驗(yàn)室要求的質(zhì)量保證文件。

4 滅菌消毒工藝

作為定制式義齒的原材料，全瓷義齒用氧化鋯瓷塊無(wú)需進(jìn)行消毒滅菌，但在制成義齒成品戴入患者口腔之前，須進(jìn)行消毒。因?yàn)樵诩庸み^(guò)程中會(huì)產(chǎn)生粉塵，且所接觸的器皿及操作人員均會(huì)造成對(duì)義齒的污染，建議義齒加工廠在對(duì)義齒進(jìn)行消毒時(shí)，選擇合適的消毒方法，如微波消毒法、戊二醛溶液浸泡消毒等。

5 產(chǎn)品有效期和包裝

5.1 有效期

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊包括圓餅形、馬蹄形、方塊形、圓柱形，部分產(chǎn)品包含產(chǎn)品坯體、套環(huán)、尾柄，在進(jìn)行有效期驗(yàn)證時(shí)，需選擇帶套環(huán)、尾柄的產(chǎn)品，見(jiàn)圖1～2。

圖1 圓餅形套環(huán)

圖2 方塊形尾柄

驗(yàn)證有效期的方法包括實(shí)時(shí)老化和加速老化，目前，大多數(shù)企業(yè)采用的是加速老化試驗(yàn)。加速老化試驗(yàn)是通過(guò)改變?cè)囼?yàn)環(huán)境，以縮短獲得信息所需的時(shí)間。

根據(jù)YY/T 0681.1-2018《無(wú)菌醫(yī)療器械包裝試驗(yàn)方法 第1部分：加速老化試驗(yàn)指南》，實(shí)施加速老化試驗(yàn)需確定加速老化的溫度、環(huán)境溫度及產(chǎn)品壽命，因此，還需考慮在運(yùn)輸、儲(chǔ)存和使用環(huán)境條件（溫度、濕度等）下給產(chǎn)品性能及包裝帶來(lái)的老化。由于密度、彎曲強(qiáng)度、斷裂韌性受溫度影響較大，因此，建議老化后檢測(cè)以上3個(gè)指標(biāo)的性能。

5.2 包裝

市面上全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的包裝盒材質(zhì)基本為銅裱紙板，內(nèi)置EVA 材質(zhì)的珍珠棉，并將其裝于瓦楞紙箱內(nèi)進(jìn)行運(yùn)輸；考慮到運(yùn)輸過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)擠壓、跌落、振動(dòng)等情況，建議企業(yè)根據(jù)包裝箱的重量，選擇GB/T 4857系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行包裝試驗(yàn)。

6 客戶(hù)端燒結(jié)曲線

全瓷義齒用氧化鋯瓷塊經(jīng)雕銑機(jī)加工、制作為定制式義齒后，需對(duì)其進(jìn)行燒結(jié)。燒結(jié)需經(jīng)歷3個(gè)階段，即從室溫至最高燒結(jié)溫度的升溫階段、在最高溫度的保溫階段、從最高溫度降至室溫的降溫階段。定制式義齒常見(jiàn)的質(zhì)量問(wèn)題為易發(fā)生斷裂，燒結(jié)溫度正是其原因之一。在不同的燒結(jié)溫度下，氧化鋯會(huì)發(fā)生相變，即單斜氧化鋯（m-ZrO2）、四方氧化鋯（t-ZrO2）和立方氧化鋯（c-ZrO2）之間的轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變過(guò)程中定制式義齒的體積會(huì)發(fā)生膨脹或收縮；若未控制好最高燒結(jié)溫度，會(huì)導(dǎo)致單斜相含量增加，四方相含量降低，從而引起定制式義齒斷裂。在燒結(jié)修復(fù)體時(shí)，必須控制升溫速率，從而確保定制式義齒受熱均勻并控制其晶粒生長(zhǎng)速度，且可達(dá)到消除氣孔的目的；若升溫速率過(guò)快，定制式義齒內(nèi)部氣孔過(guò)多，則會(huì)導(dǎo)致孔隙度增加。對(duì)于保溫時(shí)間，可根據(jù)定制式義齒的晶粒尺寸和有無(wú)氣孔適當(dāng)?shù)目s短或延長(zhǎng)。降溫過(guò)程中也會(huì)出現(xiàn)相變，若降溫速率太快，可能會(huì)引起微裂紋（注：可使用X 線衍射法分析燒結(jié)各階段的相含量，采用熱重分析方法分析燒結(jié)溫度）。

7 透光率

在定制式義齒的修復(fù)中，一致的透光率可使定制式義齒再現(xiàn)天然牙的特性，因此，掌握天然牙的透光率是全瓷義齒修復(fù)成功的關(guān)鍵[4]。影響定制式義齒透光率的主要因素包括原材料性能指標(biāo)、產(chǎn)品燒結(jié)溫度及制作方法。原材料性能指標(biāo)包括原材料的化學(xué)成分、粒徑、燒結(jié)溫度等，因此，在選擇供應(yīng)商時(shí)，需依據(jù)設(shè)計(jì)輸入考慮前述原材料的性能。產(chǎn)品燒結(jié)溫度需根據(jù)全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的性能控制升溫速率、最高溫度、保溫時(shí)間及降溫速率。在制作定制式義齒時(shí)，需控制好打磨（打磨轉(zhuǎn)速控制為10 000 r/min）和拋光工序，若義齒表面粗糙，將導(dǎo)致透光率降低。另外，全瓷義齒用氧化鋯瓷塊在進(jìn)行染色時(shí)，需控制好浸泡染色液的時(shí)間，若浸泡時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，將會(huì)造成顏色加深，從而導(dǎo)致透光率降低。

綜上所述，本研究簡(jiǎn)要分析了全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的安全、有效性，旨在分享全瓷義齒用氧化鋯瓷塊的相關(guān)知識(shí)，從而推動(dòng)行業(yè)的發(fā)展與進(jìn)步。