青年女性反復(fù)視力下降，妊娠期意識(shí)障礙
——視神經(jīng)脊髓炎譜系病☆

李晶晶藍(lán)琳芳曾進(jìn)勝范玉華

1 臨床資料

患者女，22歲，職業(yè)為會(huì)計(jì)，因“反復(fù)視力下降1年9個(gè)月，思睡3 d”于2019年4月4日入院?；颊?017年7月無明顯誘因突然出現(xiàn)右眼疼痛，程度尚可忍受，伴有右眼視力下降，具體程度不詳，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“球后視神經(jīng)炎”，予以激素治療（名稱不詳，最大劑量16片），服用3個(gè)月后停藥，視力基本恢復(fù)正常。1年后（2018年7月）患者突然出現(xiàn)左眼視力下降，伴眼球轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)疼痛，于當(dāng)?shù)匮劭漆t(yī)院就診后，予以醋酸潑尼松30 mg治療，視力有所恢復(fù)。2018年11月患者再次出現(xiàn)雙眼視力下降，看不清眼前物品，看手機(jī)時(shí)需要放大字體，拉近距離方可看清。2019年3月11日患者睡醒后感睜眼困難，勉強(qiáng)用力睜開眼睛時(shí)，有視物重影、頭暈，需他人牽扶方能行走；同時(shí)出現(xiàn)右側(cè)肢體麻木無力，行走拖步，右手無法持物，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭顱MRI示“顱內(nèi)多發(fā)異常信號(hào)”。予維生素B1治療5 d效果不明顯，隨后至我院住院治療。入院時(shí)查AQP4抗體陽性，診斷為“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病”，予“丙球 20 g”沖擊治療5 d后癥狀好轉(zhuǎn)，雙眼視力從僅可見眼前指數(shù)恢復(fù)至可看清1 m指數(shù)，可獨(dú)自行走。出院1周后，患者癥狀再次逐漸加重，右側(cè)肢體麻木無力，不能行走，雙眼瞼下垂，難于睜眼，精神疲倦，每日多數(shù)時(shí)間處于臥床睡眠狀態(tài)，可喚醒，并部分配合家人對(duì)答，為進(jìn)一步診治再次收入我科。既往史、個(gè)人史無特殊。月經(jīng)史：平素月經(jīng)周期約30 d，末次月經(jīng)2018年9月25日，懷孕27+周。家族史無特殊。

入院查體：體溫 36.5℃，脈搏 72次/min，呼吸 18次/min，血壓91 mmHg/61 mmHg，心肺查體無特殊，腹部膨隆，嗜睡，可部分配合回答問題和執(zhí)行指令，幫助患者打開眼瞼后可見眼前指數(shù)，雙上瞼下垂，不能睜眼，雙側(cè)眼球各向運(yùn)動(dòng)檢查不能配合，左側(cè)瞳孔8 mm，右側(cè)瞳孔 7 mm，雙眼直接間接對(duì)光反射消失，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌居中，右側(cè)肢體近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端肌力2級(jí)，右側(cè)偏身深淺感覺減退，雙上肢腱反射減弱，雙下肢Babinski’s征及Pussep’s征陽性。腦膜刺激征陰性。

入院后診治：入院查血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、出凝血常規(guī)、肝腎功能、急診生化、心梗組合等基本正常。腰椎穿刺：初壓120 mmH2O，腦脊液生化組合、腦脊液常規(guī)檢查、腦脊液找菌、產(chǎn)前IgM組合基本正常。外送查血清AQP4抗體：陽性1:10。2019年4月4日頭顱及視神經(jīng)MR平掃：雙側(cè)丘腦、中腦斑片狀異常信號(hào)及左側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段異常信號(hào)，符合視神經(jīng)脊髓炎改變（圖1A）。入院后予以免疫球蛋白20 g靜脈注射每天1次(5 d)、甲強(qiáng)龍 500 mg靜脈注射每天1次(3 d)沖擊治療，癥狀不能控制仍加重。2019年4月11日復(fù)查頭顱MR平掃+DWI：雙側(cè)丘腦、中腦斑片狀異常信號(hào)及左側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段異常信號(hào)，前者范圍較前稍擴(kuò)大（圖1B）。住院期間患者意識(shí)狀態(tài)由嗜睡進(jìn)展到淺昏迷，并出現(xiàn)陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮癥狀及中樞性高熱，最高體溫40.4℃。產(chǎn)科會(huì)診后，考慮母嬰安危，2019-年4月19日行全麻下子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)（孕29周+6 d）。新生兒Apgar評(píng)分4分轉(zhuǎn)為9分后于溫箱觀察，一般情況好。剖腹產(chǎn)術(shù)后予患者以溴隱亭、心得安、郝智及迭力控制陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮癥狀，2019年4月20日起予安道生（環(huán)磷酰胺）0.2 g靜脈注射隔天1次治療。2019年4月25日復(fù)查頭顱MR結(jié)果提示：雙側(cè)額葉皮層下、雙側(cè)丘腦及大腦腳多發(fā)異常信號(hào)（圖1C）。與4月11日磁共振(圖1B）比較，病灶稍縮小。2019年4月25日起行血漿置換治療（隔天1次，共5次）?；颊甙Y狀逐步改善，交感神經(jīng)興奮發(fā)作頻率明顯減少，行第5次血漿置換后意識(shí)狀態(tài)由淺昏迷轉(zhuǎn)為昏睡，間斷性清醒，清醒時(shí)可配合回答簡單問題及執(zhí)行部分指令動(dòng)作。完成血漿置換治療后，持續(xù)激素加免疫抑制劑治療并進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，2019年6月患者能獨(dú)自行走，持物正常，言語交談如常人。雙上眼瞼下垂遮蓋一半瞳孔，雙側(cè)瞳孔較前明顯恢復(fù)正常，約 4～5 mm，對(duì)光反射存在。早產(chǎn)兒于溫箱護(hù)理觀察1個(gè)月后出院。

2 討論

圖1 患者不同時(shí)期頭顱MR表現(xiàn) A為2019年4月4日結(jié)果，B為 2019年 4月 11日結(jié)果，C為 2019年 4月 25日結(jié)果，D為2020年1月13日結(jié)果

本例患者診斷為神經(jīng)脊髓炎譜系病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD），是臨床上較少的危重病例?；颊甙l(fā)病1年余，診斷不明確，治療不規(guī)范。在妊娠期復(fù)發(fā)，癥狀急劇加重，出現(xiàn)意識(shí)障礙、生命體征不平穩(wěn)及陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮癥狀，威脅患者本人及胎兒生命?；颊咴谌焉锲趯?duì)激素和免疫球蛋白沖擊治療有短暫效果，但隨后病情進(jìn)展，逐漸進(jìn)入昏迷狀態(tài)。急診手術(shù)提前終止妊娠后，予患者進(jìn)行規(guī)范血漿置換、免疫抑制劑及激素治療，癥狀逐漸穩(wěn)定且意識(shí)情況好轉(zhuǎn)，約1個(gè)月后恢復(fù)至生活自理，早產(chǎn)兒體健。整體治療效果好。

2.1 關(guān)于NMOSD的診斷 很多神經(jīng)系統(tǒng)疾病都屬于罕見病，即使如腦卒中、癲癇等常見疾病，也有罕見病因，診斷難度較高。NMOSD是世界罕見病知識(shí)庫網(wǎng)站（www.orpha.net）收錄的罕見病。2018年5月22日國家發(fā)布的第一批121種罕見病目錄中，也將視神經(jīng)脊髓炎列入其中[1]。重癥型NMOSD治療困難，患者需進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房使用呼吸機(jī)等進(jìn)行生命支持。發(fā)生于妊娠期的NMOSD患者的治療因受胎兒等情況限制具有更高難度。根據(jù)2015年的診斷標(biāo)準(zhǔn)，本例臨床癥狀符合核心臨床特征中的兩條：視神經(jīng)炎及急性間腦臨床綜合征。其血清AQP4兩次均為陽性（1：10）并可排除其他疾病。且從最終轉(zhuǎn)歸看對(duì)血漿置換、激素及免疫抑制劑治療效果好，病灶可縮小，符合NMOSD的臨床特點(diǎn)?；颊呷朐簳r(shí)處于妊娠晚期，病情危重，無法耐受長時(shí)間MRI檢查，未行脊髓磁共振檢查，是否有脊髓受累不明確。本例從首次出現(xiàn)視力下降到確診經(jīng)歷了1年9個(gè)月，病程中有多次復(fù)發(fā)-緩解，并逐漸加重的過程。但因早期癥狀僅局限與視力下降，僅被診斷為視神經(jīng)炎，曾行不規(guī)范激素治療?；颊呷焉锲诓∏榧毙约又兀蓄^顱MR檢查，可見雙側(cè)丘腦、中腦斑片狀異常信號(hào)及左側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段異常信號(hào)，AQP4抗體陽性，最嚴(yán)重時(shí)處于中到深昏迷狀態(tài)，并出現(xiàn)了陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征的表現(xiàn)，患者本人生命體征不平穩(wěn)，并有導(dǎo)致胎兒缺血缺氧風(fēng)險(xiǎn)，病情極其危重。患者病情于妊娠期迅速進(jìn)展，病灶集中于中線結(jié)構(gòu)，免疫球蛋白和激素治療效果不佳，尚需與腫瘤性疾?。ㄈ缌馨土觯┫噼b別。病灶累及間腦及中腦，生命體征不平穩(wěn)，治療極具難度。保證患者本人的生命體征平穩(wěn)和胎兒的順利出生是兩大難題，屬于危重類型的NMOSD。

2.2 妊娠期NMO特點(diǎn) 流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示NMO患者女性明顯多于男性（比例約為3：1），且多數(shù)首發(fā)于育齡期[2]。妊娠對(duì)于MS及NMO患者的影響截然不同，MS患者的妊娠過程通常復(fù)發(fā)比例低，產(chǎn)后3個(gè)月復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高[3-4]。NMO患者則在孕6到9個(gè)月及產(chǎn)后3個(gè)月均有高復(fù)發(fā)率[5-7]。本患者的復(fù)發(fā)出現(xiàn)在孕27周。妊娠對(duì)MS患者是良性過程，但對(duì)NMO疾病的作用是負(fù)面的，因此，不建議NMOSD患者妊娠[6-8]。NMO患者妊娠期并發(fā)癥更多，且可出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥如子癇及先兆子癇[9]。由于妊娠期患者雌激素及孕酮增高，導(dǎo)致TH2相關(guān)細(xì)胞因子及體液免疫的表達(dá)增高。因此發(fā)病機(jī)制與TH2相關(guān)細(xì)胞因子有關(guān)的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡及NMO患者在孕期均有可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)比例增高[10]，也有研究認(rèn)為妊娠期胎盤有AQP4表達(dá)，NMO患者AQP4-IgG將對(duì)自身胎盤攻擊，產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)[11-12]。

2.3 間腦損害后的陣發(fā)性交感神經(jīng)興奮癥狀 患者入院后予免疫球蛋白加激素沖擊治療，但病情無好轉(zhuǎn) 并出現(xiàn)昏迷，作性心率快、血壓高、高熱、全身大汗及肢體僵硬等表現(xiàn)，胎兒缺血缺氧風(fēng)險(xiǎn)極高。因臨床表現(xiàn)與癲癇強(qiáng)直發(fā)作相似，行視頻腦電監(jiān)測未見癇性放電。結(jié)合患者病灶部位主要累及間腦，考慮此為陣發(fā)性交感神經(jīng)過度興奮綜合征(paroxysmal sympathetic hyperactivity，PSH)。PSH 是由各種腦部疾病引起的一種以交感神經(jīng)過度興奮為主要特征的癥候群[13]。臨床上易誤診為癲癇或中樞性高熱等。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，一般認(rèn)為是腦損傷后使交感神經(jīng)興奮中樞脫離更高級(jí)中樞的控制所致[14]。因其有相應(yīng)的對(duì)癥治療方法，因此早期識(shí)別具有重要的臨床意義?；颊咛幱谌焉锿砥?，識(shí)別PSH對(duì)患者自身的病情判斷及胎兒分娩時(shí)機(jī)的確定極為重要。

2.4 妊娠期NMOSD的治療 激素沖擊及血漿置換是目前已知急性發(fā)作期的標(biāo)準(zhǔn)化治療方式。在伴有嚴(yán)重癥狀的急性發(fā)作期，使用激素沖擊并早期使用血漿置換，效果明顯優(yōu)于推遲進(jìn)行血漿置換的患者[15]。已有研究指出，妊娠期NMOSD患者若無禁忌癥，進(jìn)行血漿置換治療安全有效[9-10]。本例患者癥狀加重時(shí)已處于妊娠晚期，當(dāng)時(shí)生命體征不平穩(wěn)，考慮到對(duì)胎兒及孕婦的潛在影響，未能進(jìn)行血漿置換和使用免疫抑制。在剖宮產(chǎn)后，立即予血漿置換、免疫抑制劑（環(huán)磷酰胺）及激素治療，并予溴隱亭、加巴噴丁、巴氯芬等對(duì)癥治療PSH?；颊卟∏槊黠@緩解，并恢復(fù)到生活基本自理。

2.5 預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā) 鑒于NMOSD的疾病特點(diǎn)為在不斷的復(fù)發(fā)中病情逐漸加重，確診患者應(yīng)盡早使用免疫抑制治療以預(yù)防復(fù)發(fā)[16-17]。對(duì)于AQP4抗體陽性的患者，至少要使用5年以上，甚至終身服用以減少復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)[18]。一線藥物為硫唑嘌呤及利妥昔單抗，已有多項(xiàng)研究證明了它們的安全性和有效性；二線藥物包括甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯和糖皮質(zhì)激素等[19-20]，在緩解期的規(guī)律用藥對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)至關(guān)重要。2019年2月美國食品和藥物管理局剛剛批準(zhǔn)依庫珠單抗 （Eculizumab），一種 C5補(bǔ)體單抗，用于治療AQP4-IgG陽性的NMOSD患者。III期臨床試驗(yàn)PREVENT研究表明可使NMOSD復(fù)發(fā)率降低94.2%[21]。依庫珠單抗已在美國、歐盟和日本獲得治療NMOSD的孤兒藥資格，但在我國尚未被批準(zhǔn)用于NMOSD，值得期待。