Good綜合征并發(fā)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病1例報(bào)告

陳圓圓 王浩玥 郭文婷邵康梅葛朝明

Good綜合征（Good syndrome，GS）是一種罕見的合并胸腺瘤的成人原發(fā)性免疫缺陷病，典型特征為胸腺瘤、低丙種球蛋白血癥合并免疫缺陷，多見于成年人，無性別差異，占胸腺瘤患者的10%。進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。╬rogressive multifocal leukoencephalopath，PML） 是一種由JC 多瘤病毒（John Cunningham polyomavirus，JCPy V）感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性進(jìn)行性脫髓鞘疾病，好發(fā)于機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受到抑制的人群。本文報(bào)告1例女性GS并發(fā)PML患者，以期提高對PML及GS的認(rèn)識。

1 臨床資料

患者，女，54歲，因“進(jìn)行性四肢無力伴反應(yīng)遲鈍5個(gè)月”入院?；颊呷朐呵?個(gè)月逐漸出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，伴言語欠流利，偶有飲水嗆咳，就診于外院按“急性腦血管病”診療后出院。入院前3個(gè)月，患者上述癥狀進(jìn)行性加重，并出現(xiàn)腹瀉，伴有右側(cè)肢體無力，吞咽困難，雙眼不自主上視，反應(yīng)遲鈍，就診于外院消化科，給予腦血管病及止瀉（蒙脫石散等）等對癥支持治療后腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)出院，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未見明顯改善。入院前1個(gè)月，患者再次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，診療過程中患者逐漸出現(xiàn)言語不能、睡眠增多、小便失禁、口角炎等癥狀，遂轉(zhuǎn)入我院。既往史：患者長期慢性咳嗽、貧血及腹瀉病史，否認(rèn)高血壓、糖尿病、心臟病等病史。2015年外院行胸腺瘤切除術(shù)，病理回報(bào)良性占位，術(shù)后1年左右出現(xiàn)脫發(fā)、低熱、咳嗽及頻發(fā)腹瀉，診斷“腸道菌群失調(diào)”，給予蒙脫石散，腹瀉癥狀可間斷緩解。個(gè)人史、家族史、月經(jīng)生育史未見明顯異常。

查體：體溫36.2℃，脈搏53次/分，血壓 106 mmHg/62 mmHg，呼吸20次/分。重度營養(yǎng)不良，消瘦貧血貌，舟狀腹；嗜睡狀，言語含混，查體欠合作，高級皮層功能檢查不配合，構(gòu)音障礙，雙眼向右上方凝視，偶有水平掃視，眼動檢查不配合，角膜反射陰性，右側(cè)鼻唇溝變淺，口角左歪，伸舌不出唇。左側(cè)肢體肌力1級，右側(cè)肢體肌力4級，左側(cè)肢體肌張力減低，四肢腱反射減弱至消失，雙側(cè)Babinski's征陽性，深淺感覺及共濟(jì)運(yùn)動不能配合，頸軟，腦膜刺激征陰性；雙肺可聞及散在濕啰音，雙下肢不腫。

圖1 患者頭顱MRI A1A2、B1B2、C1C2分別為入院前5個(gè)月、3個(gè)月、1個(gè)月的頭顱核磁T2加權(quán)像：雙側(cè)大腦半球、腦干多發(fā)斑片狀異常信號影，呈高信號，病灶范圍進(jìn)行性增大；D1～4、E1～4、F1～4、G1～4 分別為我院頭顱核磁 T1、T2、Flair及增強(qiáng)的影象學(xué)表現(xiàn)：右側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)小腦半球齒狀核旁、雙側(cè)丘腦內(nèi)多發(fā)長T1、長T2，F(xiàn)lair、DWI高信號影，增強(qiáng)無明顯強(qiáng)化

入院前 5個(gè)月血常規(guī)：紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.34×1012/L（正常值 3.50×1012～5.00×1012/L），血紅蛋白 101 g/L（正常值 110～150 g/L）； 免疫五項(xiàng)：IgG 4.25 g/L(正常值 8～16 g/L)，IgM 0.22 g/L(正常值 0.5～2.2 g/L)，IgA 0.33 g/L(正常值 0.7～3.3 g/L)；心電圖、胸片、頸動脈超聲及TCD均未見明顯異常；頭顱MRI示雙側(cè)大腦半球、腦干多發(fā)斑片狀異常信號影（圖1 A1、A2）。入院前3個(gè)月頭顱MR提示雙側(cè)大腦半球、腦干多發(fā)斑片狀異常信號影（圖 1 B1、B2），較前明顯增大。入院前1個(gè)月腰椎穿刺腦脊液化驗(yàn)結(jié)果未見明顯異常，腦脊液自身免疫性腦炎NMDA型、AMPA1型、AMPA2型、LGI1型、CASPR2型及GABABR型抗體檢查未見異常。頭顱MRI示雙側(cè)大腦半球、腦干多發(fā)斑片狀異常信號影（圖 1 C1、C2），較 2個(gè)月前明顯增大。

入院后白細(xì)胞計(jì)數(shù) 3.92×1012/L （正常值 4.00×1012～10.00×1012/L），中性粒細(xì)胞比率 95%（正常值 50%～70%），紅細(xì)胞計(jì)數(shù) 2.66×1012/L，血紅蛋白 78 g/L；鉀 3.04 mmol/L（正常值 3.50～5.50 mmol/L），白蛋白 25.4 g/L （正常值35.0～55.0 g/L）。反復(fù)痰培養(yǎng)、腫瘤標(biāo)記物、傳染病全套均陰性。心電圖示竇性心動過緩伴心律不齊，心率50次/分。胸部及腹部CT示肺間質(zhì)炎性改變伴感染，雙側(cè)胸腔積液，心臟稍大，貧血征象；腹部未見明顯異常。頭顱MRI提示：右側(cè)半卵圓中心、雙側(cè)側(cè)腦室旁、雙側(cè)小腦半球齒狀核旁、雙側(cè)丘腦多發(fā)大片狀異常信號影，增強(qiáng)未見明顯異常強(qiáng)化（圖 1 D1～4、E1～4、F1～4、G1～4）。骨穿結(jié)果回報(bào)：考慮感染或骨髓異常增生綜合征。給予抗感染、人血白蛋白、靜注丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）、營養(yǎng)支持等對癥處理，患者一般情況較入院前好轉(zhuǎn)，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀未見明顯改善，家屬要求出院。出院后患者就診于上海中國人民解放軍第85醫(yī)院，腦脊液感染病原高通量基因檢測提示JC多瘤病毒檢出病毒序列數(shù)1763，診斷“進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病”?；颊吲P病在床，間斷給予抗感染等對癥支持治療，癥狀進(jìn)行性加重，于出院第47天死亡。

2 討論

PML是一種由JCPy V感染引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性進(jìn)行性脫髓鞘疾病，好發(fā)于機(jī)體免疫功能嚴(yán)重受到抑制的人群，尤其HIV感染者[1]。PML可累及大腦任何區(qū)域，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，可出現(xiàn)行為和認(rèn)知異常、肢體無力、步態(tài)異常、視野缺損以及言語障礙[2]。其典型頭顱MRI表現(xiàn)為多發(fā)非對稱性融合分布病灶，T1呈低信號，T2、Flair和DWI為高信號，無明顯強(qiáng)化或水腫，頂葉最常受累，病變也可累及小腦和腦橋[3]。本例患者具有PML典型的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及腦脊液中JCPy V強(qiáng)陽性，符合2013年美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會指南共識PML診斷標(biāo)準(zhǔn)。該患者傳染病檢查陰性排除HIV感染，既往未服用免疫抑制劑等影響免疫功能的相關(guān)藥物，因此GS高度懷疑。

GS是一種罕見合并胸腺瘤的成人原發(fā)性免疫缺陷病，其診斷多依據(jù)胸腺瘤、低丙種球蛋白血癥和免疫缺陷；此例患者在胸腺瘤切除后開始出現(xiàn)反復(fù)疲勞乏力、咳嗽、脫發(fā)、體質(zhì)量減輕、長期慢性腹瀉、中度貧血等與文獻(xiàn)報(bào)道類似癥狀[4]?；颊呙庖呶屙?xiàng)檢查提示IgA、IgM、IgG均降低，符合低丙種球蛋白血癥的特點(diǎn)。入院時(shí)即表現(xiàn)為惡病質(zhì)狀態(tài)，查體可見消瘦，舟狀腹，免疫功能低下，患者GS診斷明確。GS治療多推薦IVIG替代療法，通常每月使用一次，維持血漿IgG水平6 g/L左右，以減少感染率[5]。該例為PML后期，IVIG、人血白蛋白、抗感染、營養(yǎng)支持等對癥處理對其一般情況有所改善，但其神經(jīng)系統(tǒng)損害已不可逆轉(zhuǎn)。因此，在免疫低下人群中早期篩查JCPy V至關(guān)重要，感染病原高通量基因檢測不失為一種可選方法。

GS發(fā)病隱匿，絕大多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了免疫缺陷癥狀，由于這些癥狀可早于或者晚于胸腺瘤出現(xiàn)，時(shí)間跨度大，癥狀特異性低，或因?qū)Ρ静≌J(rèn)識不足，病程往往遷延多年不能全面診治。據(jù)統(tǒng)計(jì)，GS的5年生存率為70%，10年生存率為33%，死亡原因主要為免疫缺陷所致的嚴(yán)重感染，而非胸腺瘤本身[5]。當(dāng)遇到反復(fù)肺部感染、長期慢性腹瀉伴有免疫受損，需警惕GS可能，及時(shí)早期給予IVIG治療，有助于預(yù)防更加嚴(yán)重的并發(fā)癥，如此例嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥PML。