硬化治療食管靜脈曲張致狹窄危險(xiǎn)因素及預(yù)后分析

洪珊　陳旭　艾正琳　李坪　胡居龍

[摘要]目的分析內(nèi)鏡下硬化治療食管靜脈曲張后食管狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素及預(yù)后。

方法選擇2010年1月1日—2016年1月1日于我醫(yī)院內(nèi)鏡中心因食管胃底靜脈曲張破裂出血接受食管靜脈曲張硬化治療的病人91例，以硬化治療后經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)為食管狹窄的30例病人為狹窄組，食管靜脈曲張消失且無食管狹窄的61例病人為非狹窄組。比較兩組一般資料、Child分級(jí)、硬化劑總用量和再出血率等，應(yīng)用Logistic回歸篩選發(fā)生食管狹窄的危險(xiǎn)因素，采用Stooler分級(jí)評價(jià)狹窄后不同治療方案的療效。

結(jié)果狹窄組與非狹窄組靜脈曲張硬化治療次數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。Logistic回歸分析顯示，次均硬化劑用量是食管狹窄的危險(xiǎn)因素（OR=1.097，95%CI=1.032～1.166，P<0.01）。球囊擴(kuò)張或IT刀切開或兩者結(jié)合對狹窄的改善效果差異無顯著意義（P>0.05）。狹窄組病人中僅1例（3.3%）1年內(nèi)再發(fā)靜脈曲張破裂出血，遠(yuǎn)期再出血率低于非狹窄組（21.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.505，P<0.05）。

結(jié)論次均硬化劑用量是導(dǎo)致內(nèi)鏡治療食管靜脈曲張后食管狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管不同治療方法對狹窄的治療效果有限，但食管狹窄病人靜脈曲張破裂再出血風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，預(yù)后改善。

[關(guān)鍵詞]食管和胃靜脈曲張;硬化療法;食管狹窄;危險(xiǎn)因素;預(yù)后

[中圖分類號(hào)]R571.3

[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A

[文章編號(hào)]2096-5532（2020）01-0088-04

食管靜脈曲張破裂出血是門脈高壓最嚴(yán)重的并發(fā)癥，盡管內(nèi)鏡治療已普及，但其6周病死率仍高達(dá)20%[1]。國內(nèi)外研究均證實(shí)，對于食管靜脈曲張破裂出血，內(nèi)鏡下硬化治療（EIS）是有效的[2]。因此，EIS被廣泛應(yīng)用于食管靜脈曲張破裂出血的二級(jí)預(yù)防治療[3]。然而EIS有多種并發(fā)癥，部分可導(dǎo)致死亡，而食管狹窄、吞咽困難因并非致死性并發(fā)癥常被忽視。有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前無吞咽困難病人，因靜脈曲張破裂出血接受EIS后吞咽困難發(fā)生率為12.0%～25.4%[4-5]。臨床上經(jīng)EIS后吞咽困難癥狀常見，我中心統(tǒng)計(jì)顯示術(shù)后1周內(nèi)吞咽困難癥狀的發(fā)生率為30.6%。吞咽困難可嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量，使失代償期肝硬化病人營養(yǎng)狀態(tài)更加堪憂。目前硬化治療導(dǎo)致食管狹窄的研究僅有少量臨床研究和散在病例報(bào)道，且研究的對照組多選擇內(nèi)鏡治療后無食管狹窄的病人，而沒有交代對照組是否經(jīng)過完整序貫治療[6]。本研究首次以完整內(nèi)鏡治療后食管靜脈曲張消失的病人為對照組，分析硬化劑治療后食管狹窄的危險(xiǎn)因素，從而為內(nèi)鏡操作者提供經(jīng)驗(yàn)支持。

1資料和方法

1.1研究對象

選擇2010年1月1日—2016年1月1日于我醫(yī)院內(nèi)鏡中心因食管胃底靜脈曲張破裂出血接受食管靜脈曲張硬化治療的病人91例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)生化、超聲或CT檢查明確診斷肝硬化，并出現(xiàn)嘔血、黑便等消化道出血表現(xiàn)，且內(nèi)鏡證實(shí)存在食管靜脈曲張、接受聚桂醇硬化劑止血及硬化劑序貫治療的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：首次內(nèi)鏡下硬化劑治療前已有吞咽困難的病人;治療過程中接受過食管靜脈套扎術(shù)者;合并食管癌、腐蝕性食管炎、嚴(yán)重胃食管反流等可能導(dǎo)致食管狹窄的疾病。以硬化治療后經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)食管靜脈曲張消失且無食管狹窄的61例病人為非狹窄組（A組），有食管狹窄的30例病人為狹窄組（B組）。本研究獲我院倫理委員會(huì)審批（批號(hào)2018-021-01），所納入病人均簽署知情同意書。

1.2治療方法

病人術(shù)前均常規(guī)應(yīng)用血管活性藥物（生長抑素及其類似物）、抗生素（頭孢美唑鈉）、質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑鈉，每次40mg，每天2次）等，重癥病人予以輸血并保證血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)穩(wěn)定，硬化治療前暫時(shí)停用長期使用的非選擇性β受體阻滯劑。硬化治療使用OLYMPUSH260內(nèi)鏡設(shè)備、23G波士頓一次性穿刺針和聚桂醇（陜西天宇制藥，每支0.1g、10mL）。內(nèi)鏡下由同一位治療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師將聚桂醇注射于靜脈內(nèi)和靜脈旁黏膜內(nèi)，每次注射4～6點(diǎn)，每點(diǎn)注射4～10mL，總量≤40mL。有活動(dòng)性出血病人應(yīng)用生長抑素泵至出血停止后48h。病人EIS術(shù)后禁食水6h后開始進(jìn)流食，第2天開始進(jìn)半流食;質(zhì)子泵抑制劑靜滴3d后改為口服2周。3個(gè)月后復(fù)查，根據(jù)血流阻斷情況，復(fù)查3～6個(gè)月直至靜脈曲張消失或基本消失。

1.3研究方法

比較兩組基線資料，包括性別構(gòu)成、年齡、肝硬化病因、Child分級(jí)、血小板計(jì)數(shù)和初始食管靜脈曲張程度等。收集兩組病人食管狹窄發(fā)生位置、EIS次數(shù)、硬化劑總用量、食管狹窄發(fā)生前最后一次內(nèi)鏡治療硬化劑單次劑量等資料，從中篩選出可能導(dǎo)致食管狹窄的危險(xiǎn)因素。統(tǒng)計(jì)隨訪1年內(nèi)兩組病人再出血率;隨訪3年，記錄經(jīng)內(nèi)鏡下序貫治療食管靜脈曲張消失后靜脈曲張復(fù)發(fā)（內(nèi)鏡證實(shí)）的時(shí)間。采用Stooler分級(jí)評價(jià)狹窄后不同治療方案的療效。

1.4有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

吞咽困難癥狀分級(jí)采用Stooler分級(jí)[7]：0級(jí)，無癥狀，能進(jìn)食各種食物;Ⅰ級(jí)，偶爾發(fā)生進(jìn)食哽噎，能進(jìn)食;Ⅱ級(jí)，偶能進(jìn)半流食;Ⅲ級(jí)，僅能進(jìn)流食;Ⅳ級(jí)，不能進(jìn)食水。食管靜脈曲張程度根據(jù)相關(guān)指南[8]分為輕、中、重等3度：輕度（G1），食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲、紅色征陰性;中度（G2），食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲、紅色征陽性，或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起、無紅色征;重度（G3），食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起且有紅色征，或曲張呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料正態(tài)分布者以[AKx-D]±s形式表示，兩獨(dú)立樣本間比較采用t檢驗(yàn);無序計(jì)數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗(yàn);Stooler改善級(jí)數(shù)為有序分類變量，多獨(dú)立樣本間比較采用非參數(shù)K-W檢驗(yàn);危險(xiǎn)因素分析采用二元Logistic回歸分析。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較

食管狹窄病人30例，自首次靜脈曲張破裂出血接受EIS開始，出現(xiàn)吞咽困難并內(nèi)鏡證實(shí)食管狹窄的平均時(shí)間為36.7個(gè)月;狹窄部位距門齒（37.3±1.5）cm;其中20例（66.7%）內(nèi)鏡不能通過。Stooler分級(jí)Ⅰ級(jí)1例（3.3%），Ⅱ級(jí)8例（26.7%），Ⅲ級(jí)17例（56.7%），Ⅳ級(jí)4例（13.3%）。追溯該30例病人首次接受靜脈曲張治療時(shí)的內(nèi)鏡下表現(xiàn)，超過一半的病人首次出血時(shí)靜脈曲張程度為重度，所有病人均在食管狹窄行內(nèi)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)靜脈曲張消失，靜脈曲張消失后復(fù)發(fā)6例（20%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間16.5個(gè)月。狹窄組與非狹窄組性別、年齡、病因、Child分級(jí)、血小板計(jì)數(shù)及基礎(chǔ)食管靜脈曲張嚴(yán)重程度比較，差異均無顯著性（P>0.05）。見表1。

2.2兩組內(nèi)鏡治療情況及再出血率比較

狹窄組病人靜脈曲張消失前EIS次數(shù)與非狹窄組接近（P>0.05）;食管狹窄發(fā)生前最后一次內(nèi)鏡治療硬化劑單次劑量兩組間差異無顯著性（P>0.05），但靜脈曲張消失前食管狹窄病人硬化劑總用量顯著多于非狹窄病人（t=3.349，P<0.05）。食管狹窄病人中僅1例1年內(nèi)復(fù)發(fā)靜脈曲張破裂出血，遠(yuǎn)期再出血率低于非狹窄組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.505，P<0.05）。見表2。

2.3食管狹窄的危險(xiǎn)因素

根據(jù)表2結(jié)果，綜合EIS次數(shù)和硬化劑總用量，計(jì)算得出狹窄組和非狹窄組的次均硬化劑用量分別為（22.2±6.8）、（16.2±8.7）mL。單因素Logistic回歸分析顯示，與兩組間基線資料比較結(jié)果相一致，Child分級(jí)和血小板計(jì)數(shù)等基線因素均非內(nèi)鏡治療后發(fā)生食管狹窄的危險(xiǎn)因素，而次均硬化劑用量是食管狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR=1.097，95%CI=1.032～1.166，P<0.01）。

2.4食管狹窄的治療效果

食管狹窄30例病人中，有1例病人放置食管覆膜支架后復(fù)發(fā)狹窄，后改為IT刀切開治療，癥狀未再復(fù)發(fā);余29例病人采用IT刀放射狀切開或（和）CRE球囊擴(kuò)張治療，其Stooler分級(jí)改善情況見表3。由表3可知，硬化劑治療后食管狹窄病人不同治療方法的效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。17例（56%）病人經(jīng)過治療后分級(jí)僅改善1級(jí)。

3討論

食管狹窄是EIS的嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重的食管狹窄雖非致死性并發(fā)癥，但由于影響病人進(jìn)食可明顯降低病人的生活質(zhì)量[9]。一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果顯示，硬化治療后吞咽困難的發(fā)生率為32.7%，而需要擴(kuò)張治療的嚴(yán)重食管狹窄病人占9.6%[10]。目前，食管下段良性狹窄的常見治療方法是球囊擴(kuò)張，有研究結(jié)果顯示，直徑小于12mm的食管狹窄者平均需行6.2次擴(kuò)張以求改善癥狀[4]。但本研究結(jié)果表明，擴(kuò)張治療效果并不令人滿意，因此預(yù)防食管狹窄出現(xiàn)尤為重要。

自20世紀(jì)80年代起已經(jīng)開始了對食管狹窄發(fā)生機(jī)制的研究。有研究者認(rèn)為，反復(fù)硬化治療對食管功能有不良作用，食管狹窄可能是化學(xué)性和酸反流的綜合結(jié)果[11-12]。但多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑（PPIs）或H2阻滯劑對EIS后食管狹窄的預(yù)防并無效果[4，13]。本中心對內(nèi)鏡下治療病人的PPIs應(yīng)用有嚴(yán)格臨床路徑，所有病人術(shù)后均接受了抑酸治療，因此本研究未探討抑酸藥物是否影響硬化治療后狹窄。THOMAS等[14]認(rèn)為，注射本身造成的纖維化是導(dǎo)致食管狹窄的主要因素，EIS后食管病變病理表現(xiàn)為新生血管、橢圓形凹陷、息肉樣改變、狹窄和黏膜橋，硬化劑注射總量是上述異常病理改變的危險(xiǎn)因素。本文研究結(jié)果顯示，血小板計(jì)數(shù)、病因及Child分級(jí)并非食管狹窄的危險(xiǎn)因素，即不同疾病基礎(chǔ)的病人均可能因?yàn)閮?nèi)鏡治療發(fā)生食管狹窄。GUYNN等[15]研究結(jié)果顯示，食管狹窄病人硬化劑累積劑量和胃鏡治療次數(shù)顯著多于非狹窄病人。本研究中，在食管靜脈曲張程度組間無差異的情況下，狹窄組病人的硬化劑累積劑量顯著高于非狹窄組，但兩組的治療次數(shù)接近。根據(jù)EIS次數(shù)和硬化劑總用量，計(jì)算得出次均硬化劑用量，結(jié)果顯示狹窄組次均硬化劑用量顯著多于非狹窄組，與有關(guān)研究結(jié)果一致[9，16]，其原因可能為有的注射誤將硬化劑注射于血管外[16]。需要注意的是，硬化劑在注射剛開始的時(shí)候最不易控制其注射部位，因此如何將聚桂醇精準(zhǔn)注射于血管內(nèi)是操作的難點(diǎn)之一。本研究中所有病人的內(nèi)鏡下治療均來自同一富有經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師，因此不同醫(yī)師操作所致狹窄發(fā)生的差異本文未做探討。單因素Logistic回歸分析也顯示，次均硬化劑用量是食管狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素。理論上靜脈曲張程度重的病人再出血風(fēng)險(xiǎn)高、出血量大、硬化劑注射劑量大，但本文回歸分析顯示靜脈曲張程度不是食管狹窄的危險(xiǎn)因素，這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。

2010年1月1日—2016年1月1日，本中心行內(nèi)鏡下食管硬化治療超過2000例次，發(fā)生食管狹窄僅30例，由此可見其發(fā)生率不高。發(fā)生食管狹窄后，雖然采用了切開、擴(kuò)張等多種方法治療，但治療后Stooler分級(jí)的改善情況并不理想，效果有限。但靜脈曲張二級(jí)預(yù)防治療的終極目的是為了降低再出血率[17]、提高生存率，而本文結(jié)果表明，食管狹窄病人遠(yuǎn)期再出血率低。既往有研究顯示，非食管狹窄病人食管靜脈曲張消失后1～2年常復(fù)發(fā)[5，9]，食管狹窄者觀察2年以上少有復(fù)發(fā)[2]，表明硬化劑治療后食管狹窄病人食管靜脈曲張復(fù)發(fā)率低。對于硬化治療所致食管狹窄的病人來說，雖進(jìn)食困難影響生活質(zhì)量，但再出血的風(fēng)險(xiǎn)下降，病死率可能也因此下降，但這需要更長時(shí)間的隨訪和生存分析來證實(shí)。

既往有較多硬化治療所致食管狹窄危險(xiǎn)因素的研究，但這些研究均未對后續(xù)治療進(jìn)行分析和評價(jià)，本研究不僅對此類病人進(jìn)行了治療效果的評估，還對病人的遠(yuǎn)期再出血率進(jìn)行了評估。尚存在的不足：本研究為單中心、回顧性研究，因狹窄并發(fā)癥的發(fā)生率低、病例數(shù)較少，因此未對這30例食管狹窄病人進(jìn)行分層分析或建立食管狹窄的預(yù)測模型。

總之，食管狹窄雖然是內(nèi)鏡下聚桂醇硬化治療食管靜脈曲張的少見并發(fā)癥，但因針對狹窄的治療手段有限且效果不佳，故應(yīng)盡可能減少單次硬化劑用量以預(yù)防狹窄。盡管食管狹窄影響病人的生活質(zhì)量，但此類病人出血的二級(jí)預(yù)防效果好。

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（本文編輯 馬偉平）