清肺益氣湯聯(lián)合GP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效觀察

陳鑫 駱洪雁 高晶 姜曉文 齊超 張永娟 劉東海

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年上升，癌癥發(fā)病率在中國城市人口中居第一位[1]。根據(jù)肺癌的病理特征，分為小細(xì)胞肺癌(SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。 其中，NSCLC約占所有肺癌的80%，約70%的NSCLC患者處于晚期診斷階段，進(jìn)行根治性手術(shù)的機(jī)會基本喪失，并且5年生存率非常低，主要采用保守化療以緩解疾病并延長生存時(shí)間[1]。然而，長期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)化學(xué)療法過程中存在耐藥性和對生活質(zhì)量的影響。近年來，中醫(yī)藥在肺癌綜合治療方面取得了很大進(jìn)展，特別是對于一些晚期肺癌患者。加強(qiáng)中藥干預(yù)與放、化療相結(jié)合，可明顯改善患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，并顯示出“帶瘤生存”的療效特點(diǎn)[2]。因此，積極探索中藥在改善晚期NSCLC患者臨床癥狀，減輕放、化療毒副反應(yīng)，提高治療耐受性等方面的作用機(jī)制，對穩(wěn)定病情、延長生命周期、提高生活質(zhì)量、提高生存率等方面具有重要的臨床意義[3]。中藥在非小細(xì)胞肺癌的臨床治療中取得了較好的療效，有減少不良反應(yīng)，提高生活質(zhì)量、延長生存時(shí)間的優(yōu)勢[4]。此外，最新研究還證實(shí)清肺益氣方可有效促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤的生長[5]。我們以清肺益氣湯聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC患者，觀察患者臨床癥狀、免疫功能、生活質(zhì)量評分、毒副反應(yīng)等指標(biāo)的變化，研究清肺益氣湯藥聯(lián)合GP方案在提高晚期NSCLC患者生活質(zhì)量、改善機(jī)體免疫功能、減輕化療藥物毒副反應(yīng)、改善預(yù)后等方面的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2013年3月至2019年4月收治的晚期NSCLC患者56例，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組28例。觀察組：男19例，女9例;年齡53～70歲，平均年齡(59.8±5.6)歲；病理情況：腺癌9例，鱗狀細(xì)胞癌14例，腺鱗癌3例，大細(xì)胞癌2例。臨床TNM分期：Ⅲ期15例，Ⅳ期13 例。對照組：男16例，女12例；年齡55～70歲，平均年齡(60.3±5.4)歲；病理情況：腺癌7例，鱗狀細(xì)胞癌12例，腺癌6例，大細(xì)胞癌3例。臨床TNM分期：Ⅲ期17例，Ⅳ期11例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)，并獲得患者或家屬的知情同意，簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]診斷標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為NSCLC，國際分期(TNM)標(biāo)準(zhǔn)屬Ⅲ、Ⅳ期者；④病變組織大小及位置可準(zhǔn)確測量；⑤營養(yǎng)狀況良好，無腹腔積液，胸腔積液等；⑥近期未接受其他抗腫瘤治療；⑦各臟器功能基本正常；⑧預(yù)計(jì)存活時(shí)間超過3個(gè)月。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心臟病和嚴(yán)重肝腎功能不全患者；②近2個(gè)月患心腦血管疾病者；③妊娠，哺乳期女性；④卡諾夫斯基(Karnofsky)評分<60分者。

1.3 治療方法 2組患者均接受水化、止吐藥+地塞米松治療(山東益康藥業(yè)有限公司,規(guī)格：5 ml∶5 mg)+地塞米松磷酸鈉注射液(天津藥業(yè)焦作有限公司,規(guī)格：1 ml∶5 mg)治療。對照組患者第1天給予吉西他濱(商品名澤菲，江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：1 g)1 000 mg/m2,第1～3天給予順鉑注射液(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：6 ml：30 mg)30 mg/m2，3周重復(fù)。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用清肺益氣湯：黃芪30 g,炒白術(shù)15 g，茯苓15 g，炙雞內(nèi)金10 g，天花粉15 g，太子參18 g,女貞子25 g，沙參20 g，麥冬15 g，百部25 g，桑白皮12 g，枇杷葉15 g，雞血藤30 g，杏仁20 g,瓜蔞 30 g,紫金牛10 g,苦參30 g，五味子9 g，陳皮9 g。水煎服約 200 ml，2次/d。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察治療前后2組患者臨床療效，癥狀改善情況，T細(xì)胞免疫功能、凝血狀態(tài)、毒副反應(yīng)、腫瘤標(biāo)志物CEA水平、生活質(zhì)量及生存時(shí)間。治療前后抽取靜脈血，檢測活化部分凝血活酶時(shí)間(APPT))、纖維蛋白原(FBI)、凝血酶原時(shí)間(PT)和D-二聚體(D-D)。觀察治療前后咳嗽、咳痰、痰血、乏力、納差、胸悶氣促癥狀的變化情況。毒副反應(yīng)參照《(WHO)急性和亞急性毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)》。生活質(zhì)量評分標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)歐洲癌癥研究(EQRTC QLQC43)量表制定[7]。 分?jǐn)?shù)越高，生活質(zhì)量越差。

1.5 療效評價(jià) 按照WHO抗腫瘤藥療效標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行評價(jià)。 完全緩解：病變消失，持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；部分緩解：病變減少值超過50%，無新發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變，持續(xù)時(shí)間>1個(gè)月；好轉(zhuǎn):>50%病變減少值≥25%，無新發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變；穩(wěn)定：病變減少值<25%，無新發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變；惡化：病變擴(kuò)大值≥25%，有新發(fā)或轉(zhuǎn)移性病變。 總有效=完全緩解+部分緩解。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為64.3%明顯高于對照組的32.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較 n=28,例(%)

2.2 2組患者臨床癥狀改善情況比較 觀察組咳嗽、乏力、納差癥狀改善情況明顯好于對照組(P<0.05)，2組咳痰、痰血和胸悶氣促情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者臨床癥狀改善情況比較 n=28,例

注：與對照組比較，*P<0.05

組別CD+3(%)CD+4(%)CD+8(%)CD+4/CD+8觀察組 治療前60.36±6.1237.47±4.0430.44±3.451.16±0.23 治療后66.17±6.36?#39.88±4.32?#28.68±3.28?#1.41±0.24?#對照組 治療前60.15±6.3737.67±4.3330.86±3.611.19±0.23 治療后61.78±6.1338.02±4.1729.87±3.381.22±0.35

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.4 2組患者治療前后凝血狀態(tài)比較 2組患者APPT和PT治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組FIB和D-D水平明顯低于治療前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)。見表4。

2.5 2組患者血常規(guī)比較 治療前，2組血常規(guī)結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組白細(xì)胞、血小板及血紅蛋白顯著下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組患者白細(xì)胞、血小板及血紅蛋白與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

組別APPT(s)PT(s)FIB(g/L)D-D(μg/ml)觀察組 治療前30.91±3.35112.13±1.092.94±0.44241.39±94.36 治療后30.71±3.6212.21±0.942.59±0.36?#206.46±89.47?#對照組 治療前31.12±3.7311.96±1.232.93±0.51243.87±96.44 治療后30.79±3.8412.31±1.142.95±0.49241.65±97.69

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

指標(biāo)觀察組治療前治療后對照組治療前治療后白細(xì)胞(×109/L)5.34±0.715.21±0.735.26±0.683.43±0.56?血小板(×109/L)161.24±46.76158.53±46.64164.29±47.31121.13±47.17?血紅蛋白(g/L) 118.83±8.87116.58±6.71118.67±9.2695.47±7.76?

注：與治療前比較，*P<0.05

2.6 2組患者毒副反應(yīng)比較 治療后，觀察組出現(xiàn)消化道反應(yīng)(嘔吐)9例，出現(xiàn)Ⅱ度嘔吐1例，對照組出現(xiàn)消化道反應(yīng)(嘔吐)23例，其中Ⅱ度及以上嘔吐患者10例，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組肝功能損害3例，Ⅰ度損害2例，Ⅱ度損害1例，對照組肝功能損害4例，Ⅰ度損害2例，Ⅱ度損害1例，Ⅲ度損害1例；2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組腎功能損害2例，Ⅰ度損害1例，Ⅱ度損害1例，對照組腎功能損害3例，Ⅰ度損害1例，Ⅱ度損害2例，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表6 治療后2組患者消化系統(tǒng)、肝、腎毒副反應(yīng)比較 n=28,例

注：與對照組比較,*P<0.05

2.7 2組患者治療前后生存質(zhì)量比較 治療前，2組患者工作與醫(yī)師關(guān)系、家庭生活、情感功能、經(jīng)濟(jì)困難評分和總分間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組工作與醫(yī)師關(guān)系、家庭生活、情感功能評分和總評分較治療前和對照組明顯降低(P<0.05)。見表7。

組別家庭生活工作與醫(yī)師關(guān)系經(jīng)濟(jì)困難情感功能總分觀察組 治療前24.51±3.1826.32±2.832.88±0.9227.87±2.3681.37±9.15 治療后21.18±2.61?#23.28±2.47?#3.59±0.8325.36±2.48?#72.69±8.67?#對照組 治療前24.69±2.4426.29±2.682.86±0.8927.68±2.5281.19±8.87 治療后25.91±2.7226.42±2.833.46±099528.21±1.7984.04±7.99

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

2.8 2組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物CEA水平比較 2組治療前CEA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組CEA水平明顯較治療前顯著降低(P<0.01)；對照組患者CEA水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表8。

2.9 2組患者治療前后生存時(shí)間比較 觀察組中位生存期為10.2個(gè)月明顯長于對照組的7.6個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見圖1。

3 討論

營養(yǎng)不良、生存質(zhì)量下降在晚期NSCLC患者中極常見[9]，目前，化療仍是NSCLC的主要治療手段，由多藥耐藥的存在，單純化療的臨床效果并不十分理想，且其毒副反應(yīng)使患者營養(yǎng)不良、生存質(zhì)量低下的狀況愈發(fā)嚴(yán)重，使許多患者不能長期堅(jiān)持治療，故尋找低毒、高效的藥物或其他治療手段，成為了臨床治療晚期于NSCLC 患者亟待解決的問題。清肺益氣湯方中黃芪為主要藥物，與人參合用，可補(bǔ)虛健脾、益氣清肺，改善免疫系統(tǒng)功能；薏苡仁補(bǔ)益肺脾之氣、化濕祛痰；黃芩、百合、北梗清肺潤燥、化痰止咳；升麻升舉陽氣、解毒宣肺；甘草補(bǔ)益肺氣；貝母清肺化痰、散結(jié)消腫。現(xiàn)代藥理研究證實(shí),清肺益氣湯方劑中的五味子、太子參以及黃芪具有補(bǔ)肺生津、保肺清心、益氣養(yǎng)陰等功效；黃芪還具有防止肺組織細(xì)胞損傷，增強(qiáng)T細(xì)胞、NK細(xì)胞和IL-2抗癌活性，有效清除氧自由基，改善抗氧化狀態(tài)，提高網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞殺傷力的功效[10]。桑白皮能夠固元?dú)狻⒀a(bǔ)虛。麥冬可以加速消化道排空， 刺激骨髓造血， 緩解化療藥物引起的各種不良反應(yīng)[11]。此外，陳皮、瓜蔞具有化痰散結(jié)以及寬胸理氣的效用；枇杷葉、杏仁能夠降逆止嘔、止咳化痰[12]。還有研究顯示，清肺益氣方能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，對腫瘤細(xì)胞周期產(chǎn)生一定的影響[5]。

組別CEA觀察組 治療前8.27±3.52 治療后5.75±2.34?#對照組 治療前8.07±3.29 治療后7.29±2.33?

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

圖1 2組患者生存時(shí)間比較

綜上所述，清肺益氣湯聯(lián)合GP方案治療晚期NSCLC患者的近期療效，納入病例數(shù)較少，為單中心研究，該治療方法的近期療效以及肝、腎保護(hù)是否優(yōu)于單純化療，尚需更多臨床研究予以證實(shí)。 在具體療效上，與對照組比較，觀察組趨于好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，但2組間未見明顯差異，清肺益氣方能否促進(jìn)肺癌細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長有待進(jìn)一步證實(shí)，這可能與較短的治療周期及較少的樣本容量有關(guān)。此外，清肺益氣方在提高臨床療效、提高免疫力、改善臨床癥狀及降低化療毒副反應(yīng)等方面的作用是否與方劑配伍、藥物劑量有關(guān)有待進(jìn)一步研究。