單光子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑在前列腺癌中的臨床應(yīng)用進(jìn)展

侯露 弓健 王璐 徐浩

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，廣州 510632

前列腺癌是最常見的威脅男性健康的腫瘤之一，近年來其發(fā)病率逐漸上升[1]。中國國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，在2015 年中國男性惡性腫瘤中，前列腺癌的發(fā)病率已上升至第六位[2]。目前，常規(guī)的診療方法如手術(shù)和藥物去勢治療等已顯著提高了前列腺癌患者的生存質(zhì)量，然而，術(shù)后生化復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）患者的預(yù)后依然不佳。在前列腺癌中，前列腺特異膜抗原（prostatespecific membrane antigen，PSMA）的特異性過表達(dá)水平明顯高于前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）。采用放射性核素標(biāo)記與PSMA 有高親和力的小分子抑制劑，從而實現(xiàn)對前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶顯像和治療的方法已取得了顯著的效果，尤其是應(yīng)用68Ga 標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑進(jìn)行PET/CT 顯像已經(jīng)應(yīng)用于臨床。近年來，PSMA 小分子抑制劑的單光子顯像在前列腺癌的診療中也取得了一定進(jìn)展，但相應(yīng)的報道不多。因此，我們對單光子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑在前列腺癌中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 前列腺癌與PSMA 抑制劑

PSMA 是一種在幾乎所有類型的前列腺癌組織中均高度表達(dá)的Ⅱ型跨膜蛋白，其過表達(dá)水平可達(dá)到正常組織的100～1000 倍。與PSA 相比，其具有更高的靈敏度和特異度，尤其是在轉(zhuǎn)移性前列腺癌和mCRPC 中[3-5]。研究結(jié)果顯示，前列腺癌細(xì)胞中PSMA 的表達(dá)水平與血清中PSA 的濃度以及前列腺癌的Gleason 評分呈正相關(guān)[6]。因此，可將PSMA 作為靶點進(jìn)行前列腺癌的早期診斷和術(shù)后的療效評估。此外，PSMA 還具有水解酶活性，其具有受體功能并能夠內(nèi)化到胞內(nèi)，從而促進(jìn)胞內(nèi)共軛放射性金屬的積聚，為靶向顯像和治療提供了良好的基礎(chǔ)[7-8]。因此，以PSMA 為靶點的納米載體和配體-藥物偶聯(lián)物等靶向制劑以及PSMA 激活的前藥的開發(fā)和運用成為近年來研究的熱點。

最早報道的基于PSMA 靶點的前列腺癌顯像劑是美國食品藥品監(jiān)督管理局于1997 年批準(zhǔn)的111In-卡羅單抗噴地肽（111In-capromab pendetide，商品名ProstaScint）。其作為前列腺癌的SPECT 顯像劑在臨床中的應(yīng)用已有大量研究[9-11]。然而，該顯像劑的靶點是PSMA 胞內(nèi)部分的抗原決定簇，故其無法結(jié)合活細(xì)胞[12]。此外，抗體的分子量大、體內(nèi)循環(huán)半衰期長、不易保存、成本高以及腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)滲透性差而易引起免疫應(yīng)答反應(yīng)等缺點限制了其被進(jìn)一步開發(fā)和應(yīng)用。

PSMA 小分子抑制劑具有分子量小、易于合成、體內(nèi)代謝快速和組織穿透性佳等諸多優(yōu)點。因此，多種放射性核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑在前列腺癌的診療應(yīng)用中取得了很大進(jìn)展，尤其是正電子核素標(biāo)記的PET 探針，如2-(3-{1-羧基-5-[(6-[18F]氟-吡啶-3-羰基)-胺基]-戊基}-脲基)-戊二酸（2-(3-{1-carboxy-5-[(6-[18F]fluoro-pyridine-3-carbonyl)-amino]-pentyl}-ureido)-pentanedioic acid，18F-DCFPyL）、18F-PSMA-1007、68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-I&T（68Ga-PMSA-imaging&therapy） 和68Ga-PSMA-617。臨床數(shù)據(jù)顯示，上述3 種68Ga 標(biāo)記的分子探針在前列腺癌顯像，尤其是檢測前列腺癌的生化復(fù)發(fā)中具有明顯優(yōu)勢[13-14]。最常見的應(yīng)用于前列腺癌治療的放射性藥物是177Lu-PSMA，如177Lu-PSMA-I&T 和177Lu-PSMA-617。68Ga-PSMA-11 和177Lu-PSMA 的聯(lián)合應(yīng)用能夠?qū)崿F(xiàn)前列腺癌臨床診療的一體化[15]。

相較于PET/CT，SPECT 和SPECT/CT 儀器在我國裝機更普遍，檢查費用較低，人員操作培訓(xùn)簡單且其使用的單光子核素相對容易獲得。因此，在大力推進(jìn)18F 和68Ga 正電子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑投入臨床使用的同時，單光子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑也應(yīng)該受到重視，其在前列腺癌的臨床應(yīng)用中同樣具有廣闊的前景。

2 單光子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑

目前，常用于標(biāo)記化合物的單光子核素包括99Tcm、123I、125I、131I 和111In。其中，99Tcm是單光子放射性藥物領(lǐng)域使用最多的核素。作為99Tc 的核同質(zhì)異能素，99Tcm具有半衰期短且無其他粒子輻射等優(yōu)點，其標(biāo)記的化合物對患者的輻射劑量較小，適合于放射性藥物的制備和臨床顯像。99Tcm標(biāo)記的藥物已廣泛應(yīng)用于甲狀腺、心肌、骨相關(guān)疾病以及腫瘤的臨床顯像診斷與臟器功能的評估。123I 和125I 是碘的放射性同位素。123I 的半衰期相對較短（13.2 h），可發(fā)射159 keV 能量，且衰變時不會釋放β 粒子，其標(biāo)記的顯像劑可應(yīng)用于心臟交感神經(jīng)受體的臨床顯像[16-17]。125I 的半衰期長且能量較低，應(yīng)用于SPECT 顯像診斷并無優(yōu)勢，目前主要應(yīng)用于體外放射性免疫分析以及粒子植入治療腫瘤等方面。131I 是一種人工放射性核素，半衰期為8.3 d，發(fā)射β 射線（99%）和γ 射線（1%），因其能在人體甲狀腺中濃聚而廣泛應(yīng)用于甲狀腺疾病的顯像和治療。111In 也是一種人工放射性核素，其半衰期較長（2.83 d），以電子俘獲形式進(jìn)行衰變，同時釋放出能量為172 keV 和245 keV 的γ 射線。研究者已開發(fā)出許多111In 標(biāo)記的SPECT 顯像探針，但目前受到更多關(guān)注的是111In 在指導(dǎo)放射性導(dǎo)向手術(shù)（radiation-guided surgery，RGS）中的巨大潛力[18-19]。

PSMA 小分子抑制劑主要分為三類：磷酸鹽化合物、巰基類化合物和尿素衍生物[20]。其中，尿素衍生物在臨床前研究和臨床應(yīng)用中最為多見，單光子核素標(biāo)記的巰基類化合物尚未見臨床方面的相關(guān)報道。表1 對部分應(yīng)用于動物和人體的單光子核素標(biāo)記的PMSA 小分子抑制劑進(jìn)行了總結(jié)。

2.1 單光子核素標(biāo)記的磷酸鹽類PSMA 小分子抑制劑

磷酸鹽類化合物對PSMA 陽性腫瘤具有很高的親和力和特異性，正電子核素標(biāo)記的小分子抑制劑，如64Cu-CBT2G 和18F-CTT1298等在臨床前研究中顯示出了令人滿意的顯像效果[35-36]。然而，磷酸基團(tuán)極性高、代謝慢等不足限制了此類PSMA 小分子抑制劑的應(yīng)用。

Nedrow-Byers 等[21]以DTPA 為 螯 合 劑，基 于磷脂類的不可逆抑制劑(2S)-7-氨基-2-((((((S)-1,3-二羧基丙基)氨基)(羥基)磷酰基)氧基)甲基)-4-氧代辛二酸（CTT-54）合成了SPECT 顯像劑99Tcm-(CO)3-DTPA-CTT-54（目前單光子核素標(biāo)記的磷酸鹽類衍生物僅此一種）并應(yīng)用于小鼠體內(nèi)進(jìn)行了初步的顯像研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，99Tcm-(CO)3-DTPA-CTT-54 能快速內(nèi)化到人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞中，其在PSMA陽性表達(dá)的LNCaP 細(xì)胞中表現(xiàn)出時間依賴性的攝取，并且可在非靶組織中被快速清除。這為研發(fā)下一代磷酸鹽類SPECT 顯像劑提供了理論支持。

2.2 單光子核素標(biāo)記的巰基類PSMA 小分子抑制劑

類別 標(biāo)記化合物 細(xì)胞實驗 人體轉(zhuǎn)化與運用 引用文獻(xiàn)序號靶向細(xì)胞 最大攝取值（%ID/g） 測量時間（h）磷酸鹽類 99Tcm-(CO)3-DTPA-CTT-54 LNCaP細(xì)胞 1.91 4 ? 21巰基類 2-MPPA 該類型小分子尚未被標(biāo)記 ? ?尿素類 99Tcm-MIP-1404 LNCaP細(xì)胞 13.9 ± 8.5 2 已完成Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期臨床轉(zhuǎn)化。應(yīng)用于診斷局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、監(jiān)測治療反應(yīng)、評價前列腺癌患者的原發(fā)和分期22-27 99Tcm-MIP-1405 LNCaP細(xì)胞 12.4 ± 2.3 1 已完成Ⅰ期臨床顯像研究 22 99Tcm-DUPA(5) LNCaP細(xì)胞 12.4 4 靶向定位前列腺癌的顯像劑 28 99Tcm-EDDA/HYNIC-iPSMA LNCaP細(xì)胞 10.22 ± 2.96 1 靶向定位前列腺癌的顯像劑 29 99Tcm-PSMA-I&S LNCaP細(xì)胞 8.28 ± 3.27 1 應(yīng)用于RGS，是111In-PSMA-I&T 的優(yōu)良替代品30 123I-MIP-1072 LNCaP細(xì)胞 17.4 ± 6.3 1 已完成Ⅰ期臨床顯像研究 31 123I-MIP-1095 LNCaP細(xì)胞 34.3 ± 12.7 4 已完成Ⅰ期臨床顯像研究 31 125I-DCIT LNCaP細(xì)胞 8.73 ± 0.73 0.5 ? 32 131I-MIP-1095 ? ? ? 治療mCRPC患者，效果顯著 33 111In-PSMA I&T ? ? ? 應(yīng)用于RGS，可指導(dǎo)術(shù)中對轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的清掃34 111In-PSMA-617 ? ? ? 應(yīng)用于RGS，對鑒別淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有很高的特異度18

巰基類衍生物如經(jīng)典抑制劑2-(3-巰丙基)戊二酸（2-(3-mercaptopropyl) pentanedioic acid，2-MPPA）具有更好的膜通透性和更高的口服生物利用度，因此，其曾被認(rèn)為是磷酸鹽類化合物的一種很好的替代品。但巰基類化合物與PSMA 的結(jié)合無特異性，同時，硫醇基團(tuán)的親核性質(zhì)使其容易氧化，當(dāng)其與內(nèi)源蛋白形成偶聯(lián)時，有損害代謝穩(wěn)定性和誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的風(fēng)險，這極大限制了其在臨床上的應(yīng)用[37]。目前尚未有應(yīng)用正電子核素或者單光子核素對此類化合物進(jìn)行標(biāo)記的文獻(xiàn)報道。

2.3 單光子核素標(biāo)記的尿素類PSMA 小分子抑制劑

尿素類PSMA 小分子抑制劑是含有兩個氨基酸（如半胱氨酸-尿素-谷氨酸、谷氨酸-尿素-賴氨酸）形成脲鍵（-NH-CO-NH-）的N-乙酰天冬氨酰谷氨酸類似物，其可被PSMA 水解成N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸。此類小分子抑制劑對PSMA 具有高親和力和特異性，且一旦結(jié)合于活性位點，其可迅速內(nèi)化到細(xì)胞中[38]。此類化合物占目前單光子乃至正電子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑的絕大多數(shù)。

2.3.199Tcm-MIP-1404

Hillier 等[39]合成了4 種基于尿素的PSMA 小分子抑制劑：MIP-1428、MIP-1404、MIP-1405 和MIP-1427，并使用99Tcm標(biāo)記，隨后進(jìn)行了小鼠體內(nèi)外的藥物評價。其中99Tcm-MIP-1404 表現(xiàn)出了在腫瘤中的高攝取以及在腎臟和非靶組織中被快速清除的能力。2014 年，Vallabhajosula 等[22]分別在6例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者和健康者體內(nèi)進(jìn)行了Ⅰ期臨床研究，進(jìn)一步比較了99Tcm-MIP-1404 和99Tcm-MIP-1405 在人體中的藥代動力學(xué)性質(zhì)、生物學(xué)分布以及腫瘤攝取和轉(zhuǎn)移的影像學(xué)表現(xiàn)。兩者均顯示出骨、前列腺癌和淋巴結(jié)病變的早期可視化轉(zhuǎn)移灶，但在一些外分泌腺（唾液腺、淚腺和腮腺）中觀察到持續(xù)攝取。99Tcm-MIP-1404 顯示出更少的尿排泄和更高的腫瘤放射性攝取。基于此結(jié)論，Goffin 等[23]對99Tcm-MIP-1404 進(jìn)行了Ⅱ期臨床研究，評估其在105 例具有高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險的前列腺癌患者中的顯像表現(xiàn)。結(jié)果顯示，前列腺病變對其的攝取與Gleason 評分呈正相關(guān)（ρ=0.53，P< 0.0001），且其能在一定程度上預(yù)測淋巴結(jié)受累的情況。Reinfelder等[24]首次在60 例生化復(fù)發(fā)的前列腺癌患者中應(yīng)用99Tcm-MIP-1404 進(jìn)行顯像， 檢出率為70%。 Schmidkonz等[25-27]對99Tcm-MIP-1404 應(yīng)用于前列腺癌的診斷和分期評估進(jìn)行了一系列研究，結(jié)果顯示，其在診斷腫瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、監(jiān)測治療反應(yīng)以及評價前列腺癌患者的原發(fā)和分期等方面展現(xiàn)出較大潛力。目前，99Tcm-MIP-1404 已經(jīng)完成Ⅲ期臨床試驗，在對直腸超聲活檢證實的低級別前列腺癌的顯像分析中，其顯示出較高的靈敏度及特異度。99Tcm-MIP-1404極有可能成為首個被批準(zhǔn)投入臨床使用的靶向PSMA的放射性藥物。

2.3.299Tcm-DUPA

Kularatne 等[28]合成了一系列基于2-[3-(1,3-二a 羧基丙基)脲基] 戊二酸（2-[3-(1,3-dicarboxypropyl)ureido] pentanedioic acid，DUPA）的PSMA 小分子抑制劑，標(biāo)記99Tcm并在小鼠體內(nèi)進(jìn)行顯像，其中99Tcm-DUPA 表現(xiàn)出最高的親和力和靶向性。該研究還揭示了間隔物的重要性，結(jié)果顯示，具有7～16 個原子間隔物的DUPA 綴合物與PSMA 有最高的親和力，它們在腫瘤細(xì)胞中顯示出強烈的攝取，除腎以外在其他組織中很少或沒有累積。

2.3.399Tcm-EDDA/HYNIC-iPSMA

另一種99Tcm標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑99Tcm-EDDA/HYNIC-iPSMA （99Tcm-ethylenediamine-N,Ndiacetic acid (EDDA) / hydrazinonicotinyl (HYNIC)-Lys (Nal)-Urea-Glu）亦具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。Santos-Cuevas 等[29]分別對8 例前列腺癌患者和健康受試者進(jìn)行了99Tcm-EDDA/HYNIC-iPSMA 顯像。99Tcm-EDDA/HYNIC-iPSMA 顯示出較強的腫瘤特異性攝取，3 h 平均T/NT=8.99，且該顯像劑能夠檢測骨、軟組織和淋巴結(jié)中的轉(zhuǎn)移病灶。

在本次研究中300例患者中病理確診的患者280例，良性和惡性分別是240例和40例，采用超聲診斷確診的患者260例，良性和惡性分別是234例和26例，超聲診斷準(zhǔn)確率是92.8%，整體診斷結(jié)果準(zhǔn)確率高。

2.3.499Tcm-PSMA-I&S

99Tcm同樣能指導(dǎo)手術(shù)治療，Robu 等[30]首次應(yīng)用99Tcm-PSMA-I&S（99Tcm-mas3-y-nal-k-sub-KuE）進(jìn)行RGS，取得了較好的效果。由于99Tcm-PSMA-I&S能夠與血漿蛋白高度結(jié)合，導(dǎo)致其在體內(nèi)清除緩慢，使得前列腺癌病變從注射后直至21 h 的T/NT穩(wěn)定增加。術(shù)中發(fā)現(xiàn)了所有在68Ga-PSMA-11 PET/CT中觀察到的可疑病灶。Maurer 等[40]使用99Tcm標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑進(jìn)行RGS 也取得了非常好的效果。相較于111In-PSMA-I&T，99Tcm價格便宜，較易獲得，同時其γ 能量更低，半衰期更短，使得患者和醫(yī)務(wù)人員理論上的輻射暴露更少。

2.3.5123I-MIP-1072 和123I-MIP-1095

Maresca 等[41]合成了一系列基于谷氨酸-尿素-X（X 為衍生的賴氨酸）的新型鹵代異二聚體PSMA抑制劑并進(jìn)行體外評價，其中123I 標(biāo)記的MIP-1072和MIP-1095 在高溫下表現(xiàn)出極好的穩(wěn)定性，在人前列腺癌LNCaP 細(xì)胞中顯示出對PSMA 的高親和力和選擇性，這為臨床開發(fā)新型藥物奠定了良好的基礎(chǔ)。隨后，他們繼續(xù)在小鼠體內(nèi)開展123I-MIP-1072和123I-MIP-1095 的顯像研究。結(jié)果顯示，兩者均能很好的靶向結(jié)合于LNCaP 細(xì)胞，在37℃時有較高的內(nèi)化率，123I-MIP-1072 顯示出更快的血液和非靶組織清除速度；雖然123I-MIP-1095 從血液和非靶組織中的清除速度較慢，但其具有更高的腫瘤攝取值。然而，兩者在腎臟中的放射性濃度是所有器官中最高的，遠(yuǎn)超于它們在腫瘤中的放射性濃度。以123I-MIP-1072 為例，注射2 h 后，腎的最大攝取率為（159 ± 46） %ID/g，而腫瘤的最大攝取率則在注射1 h 后，為（17.4 ± 6.3） %ID/g[31]。2013 年，Barrett等[42]首次評估了123I-MIP-1072 和123I-MIP-1095 在檢測前列腺、軟組織和骨轉(zhuǎn)移病變中的性能。7 例轉(zhuǎn)移性腫瘤患者的SPECT/CT 結(jié)果顯示，注射顯像劑0.5～1 h 后快速檢測到了前列腺、軟組織和骨中的病變。相較于123I-MIP-1095，123I-MIP-1072 在注射后4～24 h 區(qū)間內(nèi)具有更高的T/NT，且其清除速度比123I-MIP-1095 快約5 倍，因此，123I-MIP-1072 可用作診斷性藥物。實際上，123I-MIP-1095 具有更大的絕對腫瘤攝取值，但由于清除速率較慢，且其通過腎臟和胃腸道排泄的方式延長了體內(nèi)清除所需的時間，因此，131I-MIP-1095 可能更具有作為放射性治療劑的潛力。

2.3.6125I-DCIT

Foss 等[32]合成的125I 標(biāo)記的N-[N-[N(S)-1,3-二羧酸丙烯酸]氨基甲酰]-S-3-吲哚-L-酪氨酸（N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-S-3-iodo-Ltyrosine，DCIT）是第一種尿素類放射性鹵化PMSA抑制劑。研究者評估了2 種基于脲基的PSMA 小分子抑制劑125I-DCIT 和N-[N-[(S)-1,3-二羧酸丙烯酸酯]氨基甲酰]-S-[11C]甲基-L-半胱氨酸（N-[N-[(S)-1,3-dicarboxypropyl]carbamoyl]-S-[11C]methyl-L-cystein,11C-DCMC）和在小鼠體內(nèi)的顯像效果，結(jié)果顯示，注射顯像劑30 min 后，兩者均在LNCaP細(xì)胞異種移植小鼠中顯示出明確的靶向圖像且在腎臟中觀察到較高濃聚，但11C-DCMC 顯示出更高的T/NT（10.8 vs. 4.7）。

2.3.7131I-MIP-1095

在之前研究的基礎(chǔ)上，Zechmann 等[33]通過124IMIP-1095 PET/CT 顯像評估單周期的131I-MIP-1095（平均活性：4.8 GBq，范圍：2～7.2 GBq）在男性mCRPC 患者中的潛在治療用途以及安全性和有效性?；颊咴诤酸t(yī)學(xué)治療病房中接受5～7 d 的治療，治療前和治療中均以高氯酸鈉、檸檬汁和冰袋等多種方式減少器官灌注。結(jié)果顯示，60.7%的患者PSA水平降低＞50%；84.65%的骨痛患者疼痛完全或中度減輕；25%的患者出現(xiàn)短暫的輕微至中度口干；淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的吸收劑量高達(dá)300 Gy。顯像劑在唾液腺、肝臟和腎臟中的攝取值較高（平均攝取劑量分別為4.6、1.5 和1.5 mSv/MBq），甲狀腺的平均攝取劑量為0.9 mSv/MBq。隨訪期內(nèi)未觀察到對腎功能的不良影響，治療后肝功能和甲狀腺激素的分泌沒有變化。1 例患者在使用甲狀腺阻滯劑后出現(xiàn)惡心、嘔吐并甲狀腺功能減退。雖然口干的癥狀是暫時的，但放射性藥物在腺體內(nèi)的高劑量攝取仍然值得關(guān)注，研究者試圖通過使用冰袋和檸檬汁來減少腺體對放射性藥物的吸收，但目前尚不清楚這些預(yù)防措施對患者的腺體功能有何影響。骨髓抑制是研究中觀察到的最為主要的不良反應(yīng)，對于這個結(jié)果，研究者認(rèn)為這些患者在進(jìn)行131I 治療之前已經(jīng)接受了放化療，所以131I 所造成的具體不良反應(yīng)及其大小不易評估。相較于90Y 和177Lu 標(biāo)記的抗體J591，131I 的治療優(yōu)勢更大[43]。

2.3.8131I-MIP-1466 與131I-MIP-1375

Hillier 等[44]對131I-MIP-1095 的類似物131I-MIP-1466 在小鼠前列腺癌移植瘤中的治療效果進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，適當(dāng)劑量的131I-MIP-1466 能夠抑制異種移植瘤的生長。此外，131I-MIP-1072 的類似物131I-MIP-1375 在人前列腺癌腫瘤模型中治療功效的研究也得到了相同的結(jié)論[45]，這為131I-MIP-1466和131I-MIP-1375 應(yīng)用于人前列腺癌的靶向放射治療提供了基礎(chǔ)。以上兩種放射性治療劑目前僅應(yīng)用于動物實驗，尚未進(jìn)行臨床研究。

在我國，131I 應(yīng)用于醫(yī)學(xué)治療的技術(shù)和方案已經(jīng)成熟，很多地方也已經(jīng)建立了標(biāo)準(zhǔn)化病房，對于其效果和不良反應(yīng)也有深刻的認(rèn)識。目前，前列腺癌的放射性核素治療多使用177Lu 標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑，其中177Lu-PSMA-617 顯示出了良好的治療效果和安全性[46-50]。然而，177Lu 較難獲得且國內(nèi)臨床經(jīng)驗不足，相較之下，應(yīng)用131I 進(jìn)行治療似乎更符合中國國情。同時，有研究結(jié)果表明177Lu 標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑對一些患者治療無效[51-53]，這提示研發(fā)其他β 放射性核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑是有必要的。

2.3.9111In 標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑

Maurer 等[34]首次使用111In-PSMA-I&T 進(jìn)行了前列腺癌的RGS治療，術(shù)前24 h 向患者體內(nèi)注射146 MBq 的111In-PSMA-I&T，術(shù)中用γ 探針檢測腫瘤，結(jié)果顯示，術(shù)前PET/CT 檢出的腫瘤在術(shù)中均被找到，且術(shù)后組織學(xué)分析結(jié)果證實切除組織中的PSMA 表達(dá)均呈陽性，這證實以PSMA 為靶點的RGS 可以提高手術(shù)效果。Rauscher 等[54]回顧性分析了31 例局部復(fù)發(fā)性前列腺癌患者接受使用111In-PSMA 小分子抑制劑進(jìn)行的RGS，結(jié)果證明，111In-PSMA RGS 對于行挽救性淋巴結(jié)切除術(shù)的前列腺癌患者以及小轉(zhuǎn)移性病灶的術(shù)中檢測具有重要價值。Mix 等[18]的研究結(jié)果表明，111In-PSMA-617具有較高的區(qū)分受影響和未受影響的淋巴結(jié)的能力，其準(zhǔn)確率為97.7%（215/220）。

3 小結(jié)與展望

單光子核素標(biāo)記的PSMA 小分子抑制劑具有良好的靶向性和較少的不良反應(yīng)。相較于正電子顯像劑，單光子核素的獲取相對容易且價格較低，99Tcm-MIP-1404 已進(jìn)行Ⅲ期臨床研究，具有一定的臨床應(yīng)用潛力。但在臨床應(yīng)用中需要注意的是PSMA 并非僅在前列腺癌細(xì)胞膜上表達(dá)，也可能在其他腫瘤相關(guān)的血管中表達(dá)，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、胃癌、乳腺癌、腎癌和結(jié)腸直腸癌[55-57]；一些正常的器官也會有較低水平的PSMA 表達(dá)，如淚腺、腮腺、頜下腺、肝、脾、小腸和腎等，因此，這些病灶或器官在顯像中會導(dǎo)致假陽性結(jié)果，這需要進(jìn)一步鑒別。此外，約有5%～10%的原發(fā)性前列腺癌細(xì)胞表面因不表達(dá)PSMA，從而造成顯像假陰性結(jié)果[3,58]。因此，單光子核素標(biāo)記的PSMA小分子抑制劑在臨床中的應(yīng)用和推廣還需要進(jìn)行深入的研究，不僅包括前期的基礎(chǔ)研究，還應(yīng)開展規(guī)范化的多中心臨床研究，建立具體、統(tǒng)一的操作規(guī)則并對應(yīng)用流程進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化控制。